장기 코로나의 가능한 병인 ​​및 예방: SARS-CoV-2-유발 미토콘드리아 장애 파트 1

추상적인:코로나바이러스감염증 2019(COVID{1}}) 감염에서 회복된 환자는 명백한 심장 또는 폐 이상이 없음에도 불구하고 운동 시 만성 피로를 경험할 수 있습니다. 현재 효과적인 치료법이 부족하여 장기적인 코로나19-19 관리가 주요 과제가 되었습니다. 장기 코로나의 기본 메커니즘 중 하나는 미토콘드리아 기능 장애일 수 있습니다. 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염은 세포에서 에너지 생산을 담당하는 미토콘드리아를 변화시킬 수 있습니다. 이러한 변화는 미토콘드리아 기능 장애로 이어지며, 결과적으로 산화 스트레스를 증가시킵니다. 궁극적으로 이는 미토콘드리아 무결성의 상실과 세포 사멸을 초래합니다. 더욱이, 바이러스 단백질은 미토콘드리아 복합체에 결합하여 미토콘드리아 기능을 방해하고 면역 세포가 과잉 반응하게 만들 수 있습니다. 이러한 과잉 반응은 염증을 유발하고 잠재적으로 긴 코로나 증상을 유발합니다. 장기간의 코로나19 발병에서 SARS-CoV-2로 인한 미토콘드리아 손상과 염증 반응의 역할이 아직 밝혀지고 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 미토콘드리아 기능을 표적으로 삼는 것은 장기 코로나바이러스 환자에게 유망한 새로운 임상 접근법을 제공할 수 있습니다. 그러나 그러한 접근법의 안전성과 효능을 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

Cistanche는 항피로 및 체력 강화제 역할을 할 수 있으며 실험 연구에 따르면 Cistanche tubeulosa 달임은 체중을 견디는 수영 쥐에서 손상된 간 간세포 및 내피 세포를 효과적으로 보호하고 NOS3 발현을 상향 조절하며 간 글리코겐을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 합성하여 항피로 효능을 발휘합니다. 페닐에타노이드 글리코시드가 풍부한 Cistanche tubeulosa 추출물은 ICR 생쥐의 혈청 크레아틴 키나제, 젖산 탈수소효소 및 젖산 수치를 크게 감소시키고 헤모글로빈(HB) 및 포도당 수치를 증가시킬 수 있으며, 이는 근육 손상을 감소시켜 항피로 역할을 할 수 있습니다. 생쥐의 에너지 저장을 위한 젖산 농축을 지연시키는 것입니다. 복합 Cistanche Tubulosa 정제는 쥐의 체중 부하 수영 시간을 유의하게 연장하고 간 글리코겐 보유량을 증가시키며 운동 후 혈청 요소 수치를 감소시켜 항피로 효과를 나타냈습니다. 시스탄치스 달임은 운동하는 쥐의 지구력을 향상시키고 피로 해소를 촉진할 수 있으며, 부하 운동 후 혈청 크레아틴 키나아제의 상승을 감소시키고 운동 후 쥐의 골격근 미세구조를 정상으로 유지하는 효과가 있음을 나타냅니다. 체력 강화 및 피로 회복 효과가 있습니다. Cistanchis는 또한 아질산염에 중독된 쥐의 생존 시간을 크게 연장하고 저산소증과 피로에 대한 내성을 강화했습니다.

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키워드:사스-CoV-2; 긴 코로나; 병원체 관련 분자 패턴(PAMP); 미토콘드리아 장애; 염증 반응; 산화적 인산화; 전자 수송 사슬

1. 소개

2019년 코로나바이러스 질환(COVID-19)의 주요 증상은 호흡기 질환입니다[1]. 그러나 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스2(SARS-CoV-2)도 위장 증상과 염증을 유발할 수 있으며, 이는 혈류 내 사이토카인을 통해 폐와 면역 반응에 영향을 미칠 수 있다[2]. 코로나19-19 이후 질병을 앓고 있는 사람들은 감염 후 몇 주, 몇 달, 심지어 몇 년 동안 지속될 수 있는 다양한 증상을 경험할 수 있습니다[3]. 때로는 증상이 사라졌다가 다시 나타나는 경우도 있습니다. 이러한 증상은 설명하고 관리하기 어려울 수 있습니다. 장기 코로나는 "초기 SARS-CoV-2 감염 이후 지속되거나 발생하는 징후, 증상 및 상태"로 정의되었습니다[4]. 임상 평가와 일상적인 혈액 검사, 흉부 엑스레이, 심전도 검사 결과 평가는 정상일 수 있습니다[5]. 코로나19 이후-19 증상 중 가장 일반적으로 경험되는 증상으로는 운동 중 과도한 호흡 곤란 반응, 일상 생활을 방해하는 피로 또는 쇠약, 운동 후 불쾌감, 발열 등이 있습니다[6,7]. 장기간 코로나19 환자의 최대 산소 섭취량(VO2peak)은-19 정상보다 현저히 낮습니다[8]. 감염 후 처음 몇 달 동안 시간 조절 부족과 심박출량 감소로 인해 심혈관계는 정상 심박출량보다 낮아져 VO2peak가 낮아질 수 있습니다[8]. 또는 근육량, 근력 및 관류, 미토콘드리아 기능 또는 동정맥 산소 차이와 같은 주변 요인도 낮은 VO2peak에 기여할 수 있습니다[8]. 이러한 증상은 근육통성 뇌척수염/만성 피로 증후군 환자 및 유전적 미토콘드리아 질환 환자가 보고한 증상과 유사합니다[7,9].

SARS-CoV-2-감염 조직에서 SARS-CoV-2 게놈과 미토콘드리아의 공동 위치화가 보고되었습니다[10]. 미토콘드리아는 바이러스 감염과 같은 생리학적, 병리학적 자극에 매우 취약할 수 있습니다. SARS-CoV-2 감염 중에 미토콘드리아의 완전성과 정상적인 기능이 변경되어 세포 반응이 조절될 수 있습니다. SARS-CoV-2의 복제는 소포체에서 유래한 바이러스 유발 이중 막 소포(DMV)로 시작하여 결국 통합되어 복잡한 막 네트워크를 형성합니다[11]. SARS-CoV-2 단백질은 소포체 및 미토콘드리아와 같은 소기관 구획을 선택적으로 표적으로 삼는 것으로 알려져 있으며, 숙주 미토콘드리아 기질에 존재할 수 있습니다[12]. 이로 인해 미토콘드리아 기능 장애와 산화 스트레스 증가가 발생하여 궁극적으로 미토콘드리아 완전성 손실과 세포 사멸로 이어집니다. 이 단백질은 또한 미토콘드리아의 비특이적 및 선택 채널 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP) 복합체와 결합하여 미토콘드리아 형태와 기능을 변경하고 Ca{18}} 주기를 방해하며 전압 개폐 칼슘 채널(VDCC)을 억제할 수 있습니다. 이온 항상성 장애 및 미토콘드리아 기능 장애를 유발하여 세포의 Ca{20}} 순환과 세포 생존 능력을 방해합니다[14].

또한, NLR 계열 피린 도메인 함유 3(NLRP3) 염증복합체의 과다활성화는 미토콘드리아 기능이 손상될 때 고전적으로 활성화된 대식세포의 과민반응을 초래하여 미토콘드리아 활성산소종(mtROS) 및 자유 순환 미토콘드리아 DNA(mtDNA)를 증가시킵니다. 손상된 미토콘드리아에서 산화된 mtDNA, 카디오리핀 및 시토크롬이 세포질로 방출되면 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 활성화하여 지속적인 국소 및 전신 염증 반응을 일으킵니다[15-17]. 이 기사에서는 미토콘드리아 산화환원 항상성, 염증 조절, 항바이러스 신호 전달 등 SARS-CoV-2 감염 시 미토콘드리아 상태 변화에 관한 가설을 검토하고 미토콘드리아 손상이 코로나19 장기화에 기여할 수 있는 이유를 논의합니다.

2. SARS-CoV-2 및 장기간의 코로나19

2.1. SARS-CoV-2 비구조 단백질

코로나바이러스는 외피를 포함하는 단일 가닥의 양성 감각 RNA 바이러스입니다. 그 게놈은 50 -leader-UTR-replicate(open reading frame 1ab)-spike-envelopemembrane-nucleocapsid-30UTR-polyA tail[18,19]로 구성됩니다. SARS-CoV-2 바이러스 입자는 스파이크 단백질, 외피 단백질, 막 단백질, 뉴클레오캡시드 단백질과 같은 주요 구조 단백질로 구성됩니다. 레플리카제 다중단백질은 SARS-CoV-2의 ORF1a 및 ORF1ab 다중단백질을 자가 절단하여 16개의 비구조 단백질(NSP1~NSP16)을 형성합니다[20]. 이러한 복합체는 복제 및 전사에 관여하며 코로나바이러스 수명 주기 전반에 걸쳐 다양한 역할을 수행합니다(표 1). 예를 들어, NSP16은 숙주 면역 반응을 회피하고 초기 바이러스 mRNA가 분해되지 않도록 보호하는 데 중요한 역할을 합니다[21].

SARS의 복제 및 전사에 관여하는 이러한 비구조적 단백질 복합체 외에도 오픈 리딩 프레임 3a(ORF3a), ORF3b, ORF3c, ORF3d, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF9c 및 ORF10도 관여합니다. SARS-CoV의 감염 메커니즘-2 (표 2) [22]. 특히 SARS-CoV-2는 SARS-CoV[23,24]에 비해 ORF8a가 부족합니다.

2.2. 바이러스성 PAMP

면역 체계가 조직 손상을 감지하면 특정 분자가 방출되어 DAMP를 통해 면역 반응을 촉발합니다[53]. DAMP 및 관련 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)은 인플라마솜 조립을 유발하고 카스파제{2}}[54]를 활성화하며 미토콘드리아 손상을 유발합니다[55](그림 1). Toll 유사 수용체(TLR)는 선천성 세포와 비면역 세포 모두에서 발현됩니다. TLR의 활성화는 박테리아, 바이러스 및 기타 병원체에서 PAMP를 인식하고 제거하는 것과 죽어가거나 용해된 세포에서 방출된 자가 DAMP를 인식하고 제거하는 데 병원체가 관여하는 등 이중 역할을 합니다[56]. . 일반적인 PAMP는 바이러스 RNA 및 DNA를 포함한 핵산이지만 표면에 노출된 당단백질, 지질단백질 및 다양한 막 구성 요소도 포함합니다[57]. PAMP 및/또는 DAMP의 참여는 TLR 또는 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 함유 단백질 2(NOD2)와 같은 패턴 인식 수용체(PRR)를 활성화하여 NFκB 활성화 및 유전자 전사 활성화를 초래할 수 있습니다. 이중 가닥 RNA(dsRNA) 바이러스 PAMP는 TLR3을 활성화하는 것으로 알려져 있는 반면[58], 단일 가닥 RNA(ssRNA) 바이러스 PAMP는 주로 TLR7/8을 활성화시키는 것으로 이전에 보고되었습니다[59]. Omicron 변이체의 스파이크 단백질에서 하전된 아미노산 분포의 변화는 PRR에 의한 TLR 인식을 방해하여 NF-κB 경로 및 관련 신호 전달 경로의 활성화를 감소시켜 결과적으로 바이러스 복제 및 전신 면역 과잉 활성화를 억제합니다[60].

2.3. 장기 코로나

"포스트 코로나-19 증후군", "장기 코로나-19", "장기 코로나-19 영향", "장거리 운송업체", "코로나-19 롱테일" , "지속적인 코로나-19 증상"[61-64]은 모두 염증, 장기 손상 후유증, 입원, 사회적 고립 등 SARS 이후 오랫동안 지속되는 다양한 상태를 설명하는 데 사용되는 용어입니다. CoV{10}} 감염 [65]. 장기 코로나는 장기간의 이질성과 복잡한 증상을 나타냅니다[66]. 가장 흔한 증상은 만성 피로[67]; 호흡기 증상(예: 기침 및 호흡곤란)[67]; 부정맥, 심계항진, 저혈압, 심박수 증가, 정맥 혈전색전증 질환, 심근염 및 급성 심부전[68]; 및 신경 및 정신과 관련 장애의 증상(예: 말초 신경병증, 뇌 안개, 불안 및 우울증)[67,69,70]. 진단 클러스터는 긴 코로나바이러스가 단일 표현형을 갖지 않고 대신에 다른 진단 및 치료가 적용되는 하위 표현형 모음을 가지고 있음을 보여주었습니다[71].

장기간 코로나19가 지속되는 기전은 아직 밝혀지지 않았으나[72] 비정상적인 면역반응, 바이러스 특이적 병태생리, 급성 감염에 따른 염증성 손상[73], 특정 조직의 바이러스[74,75] 또는 엑소좀 및 비대 세포[76,77], 숙주 미생물군집/바이러스 공동체와의 SARS-CoV-2 상호작용, 응고/응고 문제, 뇌간/미주신경 신호 기능 장애 [ 78]. 또한, 미토콘드리아 손상 및 그에 따른 면역 반응에서 SARS-CoV-2의 역할이 최근에 고려되었습니다[79-81]. 예를 들어, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질은 장기적으로 미토콘드리아 대사 유전자의 전사를 억제하여 심근 섬유증과 심근 수축 기능 장애를 일으킬 수 있습니다[79]. 장기간의 코로나-19 신경학적 증상은 SARS-CoV-2 단백질 및 신경 세포의 미토콘드리아 단백질 이상과 관련이 있습니다[81].

3. SARS-CoV-2 감염에서 미토콘드리아 기능 변경

SARS-CoV-2- 유발 및 비활성 유발 변화 모두 미토콘드리아 기능 장애 및 근섬유 파괴를 증가시키고 미토콘드리아 생물 발생 및 근육 합성을 감소시킬 수 있습니다[82]. SARS-CoV-2에 감염된 세포는 비정상적으로 부풀어 오른 미토콘드리아 크리스타를 나타냅니다[83]. SARS-CoV-2- 감염 세포의 미토콘드리아는 현저히 얇아지고, 미토콘드리아는 DMV를 함유한 바이러스 dsRNA 주위로 전위되어 밀집해 있습니다[84]. NSP4와 ORF9b는 미토콘드리아의 구조적 변화뿐만 아니라 외막 대공극의 형성과 mtDNA가 함유된 내막 소포의 방출을 유발합니다[85]. 또한, 미토콘드리아와 관련된 유전자는 SARS-CoV-2-감염 세포[86]에서 주로 하향조절됩니다. 예를 들어 mtDNA, 항산화제(예: 카탈라제, 글루타티온 합성효소) 및 미토콘드리아 호흡 사슬 단백질(NDUFA9, NADH: 유비퀴논 산화환원효소 하위 단위 A9; SDHA, 숙시네이트 탈수소효소 복합 플라보단백질 하위 단위 A; COX4I1, 시토크롬 c 산화효소 하위 단위 4I1)의 발현 SARS-CoV-2-감염 태반에서는 유의하게 감소했습니다[87].

SARS-CoV ORF7a, ORF8a, ORF9b는 미토콘드리아에 위치하는 것으로 알려져 있으며, 이는 레티노산 유도 유전자 I-미토콘드리아 항바이러스 신호 단백질(RIG1-MAVS) 의존적 인터페론 신호 전달을 억제하고 바이러스 복제를 강화하며, 미토콘드리아 기능을 파괴합니다 [88]. 미토콘드리아 기능 장애는 SARS-CoV-2-유발 신경병리학의 가장 초기이자 가장 두드러진 신경퇴행성 특징 중 하나입니다[89]. 또한 미토콘드리아와 관련된 당뇨병, 비만, 심혈관 및 간 질환과 같은 대사 증후군도 SARS-CoV-2 감염의 감수성과 부작용을 초래하여[90-93] 사망률을 크게 증가시킵니다. SARS-CoV-2 감염률[94,95]. 많은 환경 화학물질, 영양실조, 악화된 사회경제적 스트레스도 미토콘드리아 손상을 일으킬 수 있으며, 이는 코로나19의 예후에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다-19 [96]. 더욱이, 감염 후 심장 미토콘드리아 파괴, ROS 생성 및 에너지 스트레스는 코로나-19 환자에서 미토콘드리아 변화 및 심혈관 기능 장애를 일으키고, 회복된 코로나-19 환자에서 심혈관 부작용 발생률이 증가합니다[97] .

3.1. 미토콘드리아 Ca2+ 신호의 변경

호스트 Ca{0}} 채널은 바이러스에 의한 모든 감염 과정에 영향을 미치며, 바이러스는 호스트 Ca2+ 채널을 침범하여 항상성을 방해하고 호스트 생존을 희생하여 수명 주기에 이익을 줍니다. 상점에서 운영되는 Ca{3}} 채널의 활성을 억제하면 바이러스 배출이 감소하여 많은 외피 RNA 바이러스의 감염성이 감소합니다[98,99]. 바이러스 감염 중에 감염원은 세포 칼슘 역학에 영향을 미치는 숙주 세포 신호 전달 계통의 조절 장애를 유발하는 것으로 알려져 있습니다 [100,101]. 이는 칼슘 농도의 불균형을 초래하여 미토콘드리아 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 6개 특정 산성 잔기(E819, D820, D830, D839, D843 및 D848)는 칼슘과 결합하여 바이러스가 지질막에 삽입되는 능력을 조절할 수 있습니다. , 차례로 산화적 인산화(OXPHOS)와 미토콘드리아 칼슘 격리에 영향을 미칩니다[14,102,103].

소포체, 미토콘드리아 및 원형질막은 모두 칼슘 역학의 조정에 관여하며 바이러스 자체가 미토콘드리아 칼슘 신호 전달에 변화를 일으킬 수 있다는 증거가 있습니다. ORF3a는 이량체 접힘으로 조립되어 비선택적 Ca{2}} 투과성 양이온 채널을 형성하는 것으로 알려져 있습니다[104]. ORF3가 발현되면 미토콘드리아 관련 막(MAM) 형성이 증가하고 ORF3a가 칼슘 이온 전달체이기 때문에 세포질 칼슘이 소포체를 통해 미토콘드리아로 운반됩니다[104]. NSP2 및 NSP4는 소포체 지질 뗏목 관련 단백질 1/2(ERLIN1/2) 복합체와 상호작용하여 소포체에서 미토콘드리아로의 Ca{15}} 신호 전달을 조절합니다[105]. 더욱이, ORF3a로 인한 칼슘 유입은 칼슘 의존성 카스파제 및 세포사멸에 대한 스위치를 활성화하고, 이는 차례로 프로그램된 세포 사멸을 유발합니다. SARS-CoV-2 단백질은 세포 칼슘의 기본 진동을 크게 방해하고 L형 칼슘 채널 활동을 차단하며 세포 손상을 유발합니다[14]. SARS-CoV-2 단백질은 mPTP를 변경하여 mPTP가 열리고 세포 사멸을 유발합니다[14]. mPTP 복합체 구성 요소인 SPG7 매트릭스 AAA 펩티다제 하위 단위(SPG7)와 시클로필린 D는 SARS-CoV-2 [107]에 감염된 세포에서 상향 조절됩니다. SPG7, PPIF(펩티딜프롤릴 이소머라제 F) 및 MIX23(미토콘드리아 매트릭스 가져오기 인자 23)은 상호작용하는 것으로 알려져 있습니다. 미토콘드리아에서 MIX23의 녹다운은 칼슘을 격리하는 미토콘드리아의 능력을 크게 향상시켰습니다. 대조적으로, mPTP 차단제인 사이클로스포린 A는 바이러스 감염 후 미토콘드리아 Ca{36}} 보유 및 세포 생존력을 회복시키는 것으로 알려져 있습니다[14]. SARS-CoV-2의 ORF3a, ORF9b 9c, ORF10 및 NSP6은 미토콘드리아 기능 장애 및 세포 사멸에 관여하는 mPTP 복합 단백질과 연관되어 있습니다[14].

3.2. 해당과정의 변화 –OXPHOS 평형

장기 코로나19는 미토콘드리아 기능 장애, ROS가 지속적으로 염증을 유발하고 해당과정으로의 전환을 특징으로 하는 바이러스에 의해 유발된 만성적이고 자가 지속되는 대사 불균형의 미해결 상태입니다[108]. OXPHOS와 mPTP의 기능은 바이러스에 의해 변경될 수 있으며, 이로 인해 에너지 및 생합성 자원의 불균형이 발생하거나 면역 감시가 회피될 수 있습니다[109,110]. SARS-CoV-2의 NSP4는 미토콘드리아 샤페론 이온 펩티다제 1(LONP1)과 상호작용하여 미토콘드리아 70 kDa 열충격 단백질(mtHSP70) 샤프론 시스템과 함께 미토콘드리아 단백질 접힘을 촉진하는 LONP1의 기능에 영향을 미칩니다. 111]. 부족한 양의 단백질로 조립된 OXPHOS는 결함이 있어 OXPHOS의 복잡한 기능에 영향을 미칩니다. 예를 들어, SARS-CoV-2에 감염된 환자의 기관지폐포 세척액에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH): 유비퀴논 산화환원효소 핵심 하위 단위 V(NDUFV, 복합체 1), SDHA(복합체 2), COR1 (시토크롬 c 환원효소), 유비퀴놀-시토크롬 c 환원효소 핵심 단백질 2(UQCRC2, 복합체 3), 아데노신 삼인산(ATP) 합성효소 말초 줄기 하위 단위 F6(ATP5PF), ATP 합성 효소 F1 하위 단위 알파(ATP5F1A), ATP 합성 효소 말초 줄기 하위 단위 d(ATP5PD), F형 ATPase A 및 무기 피로포스파타제 2(PPA2, ATP 합성 효소)는 하향 조절되었습니다[112]. 감염된 환자의 OXPHOS는 제대로 기능하지 않아 미토콘드리아 호기성 호흡이 감소하고 산화 스트레스가 높아질 수 있습니다. SARS-CoV-2 감염 후 미토콘드리아 막의 무결성이 손상될 수 있습니다. OXPHOS 구성 단백질의 복합체 II 및 IV는 바이러스에 감염된 세포질과 미토콘드리아 기질 외부에서 발견되었으며, 이는 OXPHOS의 기능과 전자 전달 사슬이 중단되었음을 나타냅니다[113]. 미토콘드리아 OXPHOS와 항산화 유전자의 발현 장애가 관찰되었으며, 전자 전달 사슬과 막 전위의 손실로 인해 미토콘드리아 호기성 호흡이 감소하고 mtROS가 강화되었습니다. 미토콘드리아 손상은 손상된 미토콘드리아 전자 전달 사슬 활동, ATP 고갈 및 증가된 산화 스트레스 하에서 세포사멸을 시작합니다.

모든 코로나{0}} 사망에서 과수유가 관찰됩니다[116]. SARSCoV-2에 감염된 환자는 대사 경로가 변경되어 미토콘드리아 호흡이 감소하고 해당작용이 증가하여 환자의 상태가 악화될 수 있습니다. 질병 악화를 담당하는 SARS-CoV-2 단백질은 세포가 산화 표현형에서 해당과정 표현형으로 전환하도록 유도합니다[14]. 예를 들어, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질은 기초 미토콘드리아 호흡과 ATP 생산을 감소시키고, 포도당 유발 해당작용을 증가시키며, 포트의 해당작용 수송 능력을 최대화합니다[117]. 이는 SARSCoV-2가 숙주 미토콘드리아를 장악하여 대사 경로를 촉진할 수 있으며[48,118-120] SARS-CoV-2-감염 환자의 젖산 및 혈장 포도당 값이 더 높아질 수 있음을 의미합니다. 세포가 SARS-CoV-2 막 단백질 또는 ORF3a에 감염되면 기초 미토콘드리아 산소 소비율(OCR)이 낮아지고 최소의 트리플루오로메톡시 카르보닐시아나이드 페닐히드라존(FCCP)에 의해 유도된 최대 OCR이 나타났습니다. NSP6과 NSP7은 감염된 세포에서 최대 OCR을 부분적으로 억제했습니다[14]. 특정 SARS-CoV-2 단백질은 세포가 산화 표현형에서 해당과정 표현형으로 전환되도록 합니다[14]. 저산소증은 폐 침범에 의해 유발되며, 미토콘드리아 기능 장애 및 OXPHOS가 감소할 때 해당과정 및 젖산염 축적을 선호합니다. 젖산의 축적은 MAVS의 기능에 해롭고 인터페론 반응을 더욱 감소시킬 수 있습니다[121]. SARS-CoV-2에 감염된 환자는 대사 경로가 변경되어 미토콘드리아 호흡이 감소하고 해당작용이 증가하여 환자의 상태가 악화될 수 있습니다. 이는 SARS-CoV-2가 숙주 미토콘드리아를 장악하여 대사 경로를 방해할 수 있음을 의미합니다. 또한 SARS-CoV-2 감염 환자의 경우 젖산 및 혈장 포도당 값이 더 높습니다.

3.3. 미토콘드리아 역학의 변화

미토콘드리아의 융합 및 핵분열 역학은 막의 미세구조를 리모델링하여[122] 손상된 미토콘드리아를 제거할 수 있게 합니다[123]. 미토콘드리아 형태는 세포의 정상적인 생리학적 분열-융합 역학에서 변경되거나 불안정해지며, 이는 많은 병리학적 조건에서 역할을 합니다[124]. 예를 들어, 미토콘드리아 융합 필수 단백질인 미토푸신-2(Mfn2)을 억제하면 활성화된 B 세포 신호 전달에서 ROS 생성이 증가하고 c-Jun N-말단 키나제(JNK)와 핵 인자 카파-경쇄 인핸서(NFκB)가 증가합니다. , 결과적으로 인슐린 신호 전달 및 포도당 흡수가 감소합니다 [125]. 또한, 다이네인 관련 단백질 1(DRP1, 미토콘드리아 분열 단백질)의 비정상적인 발현은 H2O2 생산을 증가시키고 미토콘드리아를 손상시켰습니다.

ORF9b 단백질은 DRP1의 분해를 매개하여 미토콘드리아가 비정상적으로 길어지게 합니다[46]. 더욱이, 감염된 세포는 미토콘드리아 리보솜 합성, 미토콘드리아 복합체 I 합성, 트랜스로카제, 미토콘드리아 분열 과정 1(MTFP1, 미토콘드리아 분열 촉진 단백질) 및 사이토카인 신호 전달 6 억제인자(SOCS6)와 관련된 유전자의 하향 조절을 나타냅니다. 9}}]. 라파마이신 복합체 1(mTORC1)의 기계적 표적의 하향 조절로 인해 MTFP1 및 복합체 I의 발현이 감소했습니다[127,128]. MTFP1의 발현 감소는 활성화된 B 세포(NFκB) 및 SOCS6의 핵 인자 카파-경쇄 강화제를 활성화하여 미토콘드리아 과다융합을 유발합니다[129].

3.4. Autophagy와 Apoptosis의 변화

자가포식은 세포에서 사용되지 않는 단백질과 손상된 미토콘드리아를 제거하는 것을 의미하지만, 자가포식의 장애는 산소 소비 감소와 미토콘드리아 활동 감소로 이어집니다. 자가포식은 또한 세포를 염증 유발 물질로 변형시킬 수 있으며, 다양한 과정을 방해하는 단백질 덩어리로 이어질 수 있습니다. 미토콘드리아 외막 투과성(MOMP)은 미토콘드리아에 의해 제어되며[130], 이는 세포내 DNA 손상, 산화 스트레스, 세포질 Ca{2}} 과부하, 소포체 스트레스 및 기타 교란 중에 세포사멸을 유발합니다[131]. 바이러스는 세포사멸 촉진 및 항세포사멸 반응을 통해 미토콘드리아 기능을 편향시킵니다. 세포사멸 촉진 신호가 우세할 때, 외막은 그 완전성을 상실하고 잠재적으로 독성이 있는 여러 가지 막간 공간(IMS) 단백질을 세포질로 다시 방출합니다. IMS는 DNA 손상에 반응하여 세포사멸 유도 인자를 방출하도록 유도되며, 이는 결국 DNA 손상 관련 효소 중합(ADP-리보스 폴리머라제, PARP)으로 이어집니다[133-135]. 숙주 세포가 PAMP 신호를 보내면 염증복합체는 올리고머화되어 수용체를 형성하고 카스파제를 활성화하여 사이토카인을 생성하고 세포사멸을 유도합니다. 인플라마솜이 활성화되어 전염증성 사이토카인(IL{16}} 및 12)과 세포사멸이 생성됩니다[136]. 미토콘드리아의 투과성화는 세포사멸과 조절된 괴사에 중요합니다[130,131,137].

ORF6은 자가포식소체와 리소좀막에 위치합니다[33]. 더욱이, ORF9b는 자가포식 관련 5(ATG5) 매개 숙주 세포에서 자가포식을 유도합니다[46]. ORF3a와 ORF8은 세포사멸에 관여합니다[42]. NSP4는 BCL2(B세포 림프종 2) 길항제/살해제(BAK)와 상호작용하여 거대공극 형성 능력을 중재합니다. ORF9b는 BCL2 계열 단백질 골수성 백혈병-1(MCL1)의 세포사멸 방지 구성원을 억제하고 mtDNA를 포함하는 내막 소포의 형성을 유도합니다. BAK 제거 및/또는 MCL1 과발현은 SARS-CoV{22}}매개 미토콘드리아 손상을 상당히 역전시킵니다. 한편, ORF9b와 ORF9c는 소기관과 상호작용하여 감염된 세포에서 항바이러스 반응을 억제합니다[138].

3.5. 세포 사멸과 mtDNA 방출

MOMP의 활성화는 시토크롬 C 방출, 세포사멸 프로테아제 활성화 인자-1(APAF-1) 의존성 및 데옥시아데노신 삼인산(dATP) 의존성 조립을 통해 세포 사멸을 유도하고 이어서 카스파제 활성화 및 관여를 유도합니다. 전염증성 신호 전달 기능. ORF3a는 괴사성 세포 사멸 및 리소좀 손상에 관여하며[28] 바이러스 복제 및 병독성에 영향을 미칩니다[26]. ORF6 및 ORF7a는 세포독성에 대해 가장 높은 효능을 나타내는 것으로 나타났습니다[33].

SARS-CoV-2는 미토콘드리아를 감염시키고 이중막 소포를 형성하여 mtDNA가 순환계로 방출되고 면역 반응이 활성화되어 심각한 전염증 상태를 초래합니다[139]. 코로나-19 환자의 mtDNA 변이를 통해 질병의 정도와 중증질환 발병 위험을 예측할 수 있다[140,141]. 세포사멸 후 mtDNA가 방출되어 국소 및 전신 염증 반응이 더욱 악화됩니다. mtDNA 수준과 전염증성 마커 사이의 양의 상관관계는 코로나{10}} 환자의 혈장에서 확인되었습니다[143,144]. 이는 이제 코로나-19 심각도의 지표 또는 사망률 예측 지표로 사용됩니다. 더욱이, mtDNA가 세포질로 방출되면 DAMP로 작용하여 "사이토카인 폭풍"을 일으키고 과도한 염증 반응의 세포 조절을 억제합니다[143].

4. 미토콘드리아 산화환원 상태 및 염증 반응

제대로 기능하지 않는 미토콘드리아를 가진 개인의 경우, 바이러스는 숙주를 만성 염증의 순환으로 "유도"할 수 있습니다. 미토콘드리아는 세포 에너지 생산에 중요한 역할을 하며 선천성 면역 반응의 핵심 구성 요소입니다. 미토콘드리아 막과 전자 수송 사슬 복합체가 파괴되면 막 전위 손실로 인해 더 많은 ROS가 생성되어 산화 스트레스[114] 및 전염증성 경로의 활성화[145]로 이어질 수 있습니다. ROS 생산은 면역 반응에 중요하지만, 과도한 ROS는 숙주 조직을 손상시키고 염증을 악화시킬 수 있습니다. 마지막으로 조직이나 장기에 손상을 주어 근육 장애 등의 결과를 초래할 수 있다[147]. SARS-CoV-2-감염 세포와 단핵구에서 더 높은 MtROS는 IL1- [112,148]의 상향 조절을 통해 염증 반응을 향상시킬 수 있습니다. 또한, 산화된 mtDNA와 같은 DAMP가 세포질로 방출될 수 있으며, 이는 염증복합체를 활성화시켜 염증을 악화시킵니다[149]. 숙주 세포가 PAMP 신호를 보내면 염증복합체는 올리고머화되어 수용체를 형성하고 카스파제를 활성화하여 사이토카인을 생성하고 세포사멸을 유도합니다.

SARS-CoV-2의 ORF는 감염 과정의 염증 메커니즘에도 관여합니다. ORF3d N-말단 및 ORF8 단백질은 강력한 항체 반응을 유도합니다[32]. ORF9b는 또한 염증복합체를 활성화하여 면역 반응을 회피하고 바이러스 복제를 촉진합니다[48]. SARS-CoV의 ORF3b [29], ORF6 [34,35], ORF7a [38], ORF8 [43,44] 및 ORF9c [31,49-51]는 손상된 숙주 면역 반응을 유도하는 중요한 인터페론-I 길항제입니다. [138]. ORF7a는 인터페론-I 반응에 길항하는 능력을 강화하기 위해 숙주 유비퀴틴 시스템을 탈취합니다[39]. ORF8은 주요 조직적합성 복합체(MHC-I)와 상호작용하고[24], IL{31}} 신호 전달 경로를 활성화하고, 전염증성 사이토카인을 촉진합니다[45]. ORF9c 단백질은 NFκB 관련 분자의 관련 단백질과 상호작용하여[31] 항원 처리 및 제시와 보체 신호 전달을 손상시키고 IL{37}} 신호 전달을 유도합니다[49]. ORF7a는 CD{40}} 단핵구에 결합하여 항원 제시를 감소시키고 전염증성 사이토카인의 현저한 발현을 유도합니다[40].

4.1. 미토콘드리아는 NLRP-3-기반 염증 반응을 유도합니다

전염증성 NLRP-3 신호는 사이토카인을 활성화하여 미토콘드리아 관련 염증 연쇄반응을 생성합니다[150-152]. 이는 특히 나이가 들수록 NLRP{5}} 염증복합체의 증가를 경험하는 노인 환자에서 우려됩니다[153]. 이는 SARS-CoV-2 감염을 악화시킵니다[154]. 미토콘드리아 인지질 카디오리핀은 염증복합체 NLRP3에 직접 결합하여 활성화할 수 있습니다. 미토콘드리아에서 생성된 ROS는 NLRP3 염증복합체의 활성화에 관여합니다. NLRP3 인플라마솜의 자극은 카스파제-1의 활성화로 이어지며, 이는 차례로 인터루킨(IL)-1 및 IL-18과 같은 사이토카인의 단백질 분해로 이어집니다[54]. ORF3a는 pro-IL{22}} 유전자 발현과 IL{23}} 분비를 활성화하여 궁극적으로 NFκB 신호 전달 및 NLRP3 인플라마솜을 활성화하여 사이토카인 폭풍을 촉진합니다[27].

바이러스 단백질은 뉴클레오캡시드 단백질을 통한 NLRP3 수용체와의 상호작용, ORF3a와 Caspase 1 및 TNF 수용체 관련 인자 3(TRAF3)의 상호작용을 포함하여 NLRP3의 구성 요소 또는 조절 단백질과 직접 상호작용합니다[27,28,155]. PAMP 및 DAMP의 표준 NLRP3 활성화 경로 외에도 SARS-CoV의 외피 단백질 ORF3a 및 ORF8b는 NLRP3 작용제[27,156,157]로 작용하고 염증 발병에서 역할을 합니다[158,159]. 또한, IL-18 및 IL-1b와 같은 전염증성 사이토카인의 NFκB 의존성 표적 유전자의 전사는 뉴클레오캡시드, 스파이크, ORF7a 및 OFR3a 단백질을 통해 증가됩니다[28,155,160,161]. ORF3a 단백질은 골수 대식세포에서 NLRP3 캐스케이드를 자극하고 IL{32}}매개 염증 반응을 유도합니다[151,162].

4.2. TLR7 및 TLR9 신호 활성화

SARS-CoV-2 감염 동안 TLR은 먼저 리간드에 결합한 다음 골수 분화 1차 반응 88(MyD88) 및 어댑터 유도성 인터페론(TRIF) 함유 TIR 도메인과 같은 어댑터 단백질을 모집하여 하류 면역을 활성화합니다. 분자 경로[163]를 통해 침입하는 항원으로부터 신체를 보호합니다. 그러나 TLR의 과도한 활성화는 심각한 염증 반응을 일으켜 부상을 입거나 심지어 사망까지 초래할 수 있습니다 [56,164]. 또한 mtROS가 증가하면 미토콘드리아 기능 장애와 mtDNA 누출이 발생하여 TLR9 및 NFκB 활성화와 염증성 사이토카인 방출이 유도됩니다.

TLR7은 구아노신(G)과 우리딘(U)이 풍부한 ssRNA에 의해 활성화될 수 있습니다. SARS-CoV-2의 2개 GUrich ssRNA 서열은 인간 수지상 세포에서 TLR7 및 이의 다운스트림 MyD{5}} 관련 경로를 활성화할 수 있습니다[167]. TLR7은 면역 세포에서 SARS-CoV-2를 인식하여 I형 인터페론 및 전염증성 사이토카인의 생성을 촉발합니다[168,169]. TLR9는 바이러스 및 mtDNA에서 시토신-구아닌(CpG)이 풍부한 서열을 인식할 수 있으며[170], SARS-CoV{18}} 외피 단백질 및 ORF10 코딩 영역의 CpG는 TLR9에 의해 리간드로 인식될 수 있습니다[171]. TLR9는 NFκB 신호전달 및 IL{23}} 생성을 통해 염증을 촉진하고, 내피 산화질소 합성효소(eNOS) 발현을 감소시켜 내피세포 기능을 손상시킵니다[165].

4.3. MAVS 신호 전달은 염증 반응을 조절합니다

바이러스 감염 후 MAVS는 미토콘드리아를 통해 선천성 면역 반응을 시작합니다. MAVS는 트랜스로카제와 미토콘드리아 외막 단백질(TOM)의 상호작용에 의해 매개됩니다. 예를 들어, 소포체, 미토콘드리아 및 미토콘드리아 관련 막에 존재하는 막횡단 단백질인 STING(MITA)은 MAVS의 활성화에 기여합니다. RNF5(Ring Finger Protein 5)는 MITA를 유비퀴틴화하여 MAVS 신호 전달을 조절합니다.

TOM70은 미토콘드리아에서 전자 수송 사슬 복합체 조립을 위한 단백질 수송에 관여합니다[174]. TOM70은 열 충격 단백질 90(HSP90)을 통해 TANK 결합 키나제(TBK1)와 상호작용하여 신호를 미토콘드리아 외부로 가져와[175] 인터페론 반응을 활성화합니다. TOM70은 HSP90을 통해 TBK1을 활성화하여 미토콘드리아 외부의 신호를 받아 인터페론을 활성화합니다[50]. 인터페론 조절 인자(IRF)-3가 HSP90에 결합하면 MAVS 복합체를 유발하고 E3는 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자 3 및 6(TRAF3 및 TRAF6)을 연결하여 NFκB를 활성화하고 IRF는 항바이러스 보호를 제공합니다. 176]. 한편, SARS-CoV-2의 막 단백질은 TRAF3, TBK1 및 IRF3가 MAVS 복합체로 응집되는 것을 억제합니다[177]. ORF9b는 TOM70과 HSP90 사이의 상호작용을 억제하고 TOM70과 복합체를 형성하여 미토콘드리아 전자 전달 사슬에 영향을 미치고[51] 인터페론에 의해 조절되는 숙주 면역 반응을 감소시키며[47] 세포사멸을 유도합니다[50].

또한 SARS-CoV-2는 MAVS 경로를 방해하여 인터페론 1과 인터페론 3을 차단합니다[178]. 막 단백질은 MAVS를 하향 조절하여 인터페론의 활성화를 억제합니다[177,178]. NSP13은 TBK1 인산화를 억제하고 MAVS 경로의 하류를 차단합니다[38]. ORF6은 MDA-5, MAVS 및 TBK1에 의한 인터페론 유도를 차단합니다[179]. ORF3은 인터페론 수용체 서브유닛 1(IFNAR1)의 유비퀴틴화를 유도하여 인터페론 1 활성을 하향 조절합니다[180].

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