Eculizumab으로 성공적으로 치료된 13-세 환자의 임신 관련 TMA: 증례 보고
Jul 04, 2024
소아병원 코스
도착 당시 환자는 고혈압과 BiPAP가 필요한 호흡 부전을 앓고 있었습니다. 수액 과부하로 인해 그녀는 물분반술을 시작했습니다.지속적인 한외여과. 다음 48시간 동안 7리터의 부피가 제거되었으며(보충 그림 1),혈압. 안정되자 그녀는 다음과 같은 치료를 받았습니다.신장 생검산후 10일차에 공개된혈전성 미세혈관병증(TMA), 그림 1 참조. 조직학에서는 사구체에 혈전과 세동맥 출혈이 나타났으며 일부는 완전한 괴사를 보였고 작은 동맥은섬유소 괴사및 내피 부종, 눈에 띄는 손상 없음신장세뇨관또는 간질. 추가 정밀검사에서는 정상적인 ADAMTS13 활성(67%)과 sC5B9(237ng/mL; 정상)을 포함한 정상적인 보체 평가가 입증되었습니다.<244ng/mL), C3 (115mg/dL; normal 71–150mg/ dL), C4 (30.2mg/dL; normal 15.7–47.0mg/dL), and CH50 (272units; normal 101–300units) values, normal factor H and I levels, and absence of Factor H autoanti bodies. Hemolysis labs showed elevated LDH at 1751U/L and low haptoglobin at <8mg/dL (See Fig. 2). Shiga toxin testing was not performed due to설사가 없다.
간 효소는 14 단위/L의 정상 ALT로 안심할 수 있었습니다. 환자는 수막 구균 예방 접종을받은 후 생검 결과 (산후 11 일) 직후 eculizumab으로 보체 차단을 시작했습니다 (보충 그림 2 참조). 페니실린 예방요법이 시작되었고 에쿨리주맙 치료 기간 동안 지속되었습니다.
용적 상태, 호흡 상태 및 혈액학적 매개변수의 개선으로 인해 그녀는 지속적인 신장 대체 요법에서 iHD로 빠르게 전환되었습니다(보충 그림 1 참조). 에쿨리주맙 시작 직후 그녀의 용혈이 개선되었습니다(그림 2 참조). 그녀의 추정 건조 체중은 결국 62.5kg으로 확정되었습니다.
그림 1 A H&E, 400배 확대. 세 개의 사구체가 존재하는데, 한 개의 사구체(화살표)는 완전한 괴사 손상을 나타내고 다른 사구체는 혈전 및 동맥 출혈을 나타냅니다. B H&E, 400x 배율. 작은 동맥은 섬유소성 괴사 및 내피 부종을 나타냅니다. C 삼색소, 400x 배율 – 삼색소는 사구체 모세혈관 루프의 일부 섬유소 혈전을 강조합니다. 전자현미경은 기저막에서 통통한 반응성 내피가 들어 올려지고 내피와 BM 사이의 무정형 물질이 들어올려지면서 사구체 모세혈관 내강이 좁아지는 것을 보여줍니다.
보충 그림 1). 그녀는 72시간마다 에쿨리주맙 900mg을 4회 투여받았습니다. Eculizumab 효능은 CH50에 대한 실험실 평가를 통해 평가되었습니다(목표).<14U), ecuomalizumab drug levels (goal >99 mcg/mL), sC5b9(ng/ml) 및 용혈 마커(헤모글로빈 및 LDH 포함, 그림 2). 퇴원 후 그녀는 매주 1200mg의 유지 에쿨리주맙 투여량으로 전환했습니다. 그녀는 일주일에 3일 투석을 받고 있었고 소변이 나오기 시작했습니다.
환자 후속 조치
신장 기능외래 환자로서 소변량은 계속해서 개선되었습니다. CH50 수준과 eculizumab 수준은 치료 효과를 유지했습니다(eculizumab 277mcg/mL, CH{2}}U, 보충 그림 2). Eculizumab 투여 빈도는 처음에는 2주마다, 이후에는 질병 발현 후 6개월에 4주마다로 간격을 둘 수 있었으며 용혈 실험실에서는 안정성이 유지되었습니다(그림 2 참조). 내원 후 6주가 되었을 때 그녀는 하루에 2ℓ의 소변을 배출했고 혈액투석은 중단되었습니다. 그녀의 혈청 Cr은 53ml/min/1.73m2의 추정 사구체 여과율(GFR)로 1.3–1.5mg/dL(보조 그림 3 참조)로 안정화되었으며 만성 신장 질환에 대한 모든 보충제/치료는 중단되었습니다. 그녀는 지속적인 단백뇨에 대한 ACE 억제제(환자가 지속성 피임약을 시작한 후에 시작됨)를 포함한 항고혈압 요법만 계속 시행했습니다. 그녀의 에쿨리주맙은 12개월에 중단되었으며, 이때 그녀의 용혈 지표(LDH, 합토 글로빈)는 정상이었고 안정적인 혈소판과 헤모글로빈이 있었습니다(그림 2 참조). aHUS(C3, CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, DGKE, MCP, THBD)와 관련된 10개 유전자에 대한 보체 유전자 검사 패널에서는 임상적으로 유의한 변이가 나타나지 않았습니다.
토론 및 결론
The diagnosis of pregnancy-associated TMA can be difficult, as preeclampsia, HELLP syndrome and pregnancy-associated HUS have overlapping features. However, these diagnoses are a spectrum of TMA. Pregnancy-related acute kidney injury (PR-AKI) has seen a rising incidence in the United States in the past decade, from 2.3 to 4.5 per 10,000 deliveries, with hypertensive disorders of pregnancy, such as preeclampsia, being a common cause of PR-AKI [1–3]. The incidence of pregnancy-associated TMA is rare, estimated at 1 in 25,000 pregnancies. Pregnancy-associated TMA is defined by the occurrence of fibrin and/ or platelet thrombi in the microvasculature, leading to mechanical hemolysis and thrombocytopenia during pregnancy or postpartum, not resolved by delivery. The only treatment for pre-eclampsia and HELLP syndrome is delivery, with resolution of the associated pre-eclampsia and HELLP syndrome symptoms typically seen within 72 hours of delivery [4–6]. Pregnancy-associated HUS in pregnancy is associated with dysregulation of the alternative complement pathway and is often a diagnosis of exclusion [4, 5]. Pregnancy-associated HUS primarily occurs postpartum in three-fourths of cases, and the combination of LDH>Cr > 1.9mg/dL인 600U/L는 산후 기간에 임신 관련 HUS와 HELLP를 구별하는 것과 관련이 있습니다[4-7]. 우리 환자는 산후 발병, LDH 및 Cr 상승, 미세 혈관계의 섬유소 및 혈소판 혈전의 병리학 적 표현으로 이러한 설명에 적합합니다. 진행성 신부전과 고혈압(산후 72시간 이후에도 지속됨)을 동반한 지속적인 용혈과 TTP 배제도 진단을 뒷받침합니다.
TMA는 임신 관련 HUS 이외의 질병으로 인한 악성 고혈압을 나타내는 환자에서는 흔하지 않으므로 악성 고혈압이 환자 질병의 원인일 가능성은 낮습니다[8].
P-HUS의 위험 요인으로는 보체 조절 장애, 자간전증, 산후 출혈, 태반 조기 박리, 무능력, 비정형 HUS의 개인 또는 가족력 등이 있습니다[1]. 임신 관련 HUS 환자의 상당수는 투석이 필요한 심각한 AKI를 가질 수 있습니다. 장기적인 합병증에는 만성 투석 요법 및/또는 최종 신장 이식으로 치료해야 하는 만성 신장 질환과 신부전이 포함될 수 있습니다[1, 2, 5, 6]. 역사적으로 임신 관련 HUS 치료에는 혈장 교환이 포함되었으며 반응률은 약 50%였습니다[5]. Eculizumab과 같은 약물을 사용한 보체 차단 시대에는 결과가 크게 향상되었습니다 [9]. 통제된 임상 시험은 수행되지 않았습니다. 그러나 거의 90%의 환자가 혈액학적 및 신장 관해를 달성하는 것으로 추정됩니다. 장기적인 결과와 치료 기간은 불분명하며, 반복 임신은 산모와 아기 모두에게 위험이 높기 때문에 다학제적 평가가 필요합니다[5]. Rondeau 등의 최근 연구에서는 이전에 aHUS 진단을 받은 41명의 환자의 44건의 임신을 평가했으며, 그 중 24명의 임신이 eculizumab에 노출되었습니다. 임신 중에 각각 1건의 TMA 사건을 보고한 환자는 4명이었고, TMA 사건 전에 에쿨리주맙을 투여받은 환자는 1명뿐이었습니다. 후속 환자들은 계속해서 에쿨리주맙을 투여받았고, 그 중 2명은 건강한 아기를 출산했습니다.
약어 TMA: 혈전성 미세혈관병증;CKD: 만성 신장 질환; AKI: 급성 신장 손상; PR-AKI: 임신 관련 급성 신장 손상; CR: 크레아티닌; HELLP: 용혈, 간 효소 증가, 혈소판 감소; iHD: 간헐적인 혈액투석; GFR: 사구체 여과율; HUS: 용혈성 요독 증후군; MICU: 의료 집중 치료실.
보충 정보
온라인 버전에는 https://doi에서 제공되는 보충 자료가 포함되어 있습니다. org/10.1186/s12882-022-02766-y. 추가 파일 1: 보충 그림 1. 입학에 대한 무게. 녹색 화살표는 HD 개시를 나타내며, 각 점은 치료 후 체중을 나타냅니다. 빨간색 선은 아쿠아페레시스의 시간을 나타냅니다. 보라색 선은 CRRT의 시간을 나타냅니다. CRRT가 HD로 다시 전환된 후 환자의 마지막 HD 치료는 주황색 화살표로 표시됩니다. 추가 파일 2: 보충 그림 2. 파란색 점은 질병 과정 전반에 걸쳐 환자의 에쿨리주맙 수준을 나타냅니다. 파란색 점선은 목표 에쿨리주맙 수준(99mcg/mL)입니다. 녹색 점은 질병 과정 전반에 걸쳐 환자의 CH50 수준을 나타내며, 녹색 점선은 CH50 억제 목표(12U)를 나타냅니다. 빨간색/파란색 점은 과정 전반에 걸쳐 환자의 sC5b9 수준을 나타내며, 빨간색 점선은 목표 수준(244ng/mL)을 나타냅니다. 검은색 화살표는 첫 번째와 마지막 에쿨리주맙 용량을 나타냅니다. 추가 파일 3: 보충 그림 3. 임상 과정에 따른 혈청 크레아티닌. 녹색 화살표는 HD 개시 및 최종 치료를 나타냅니다. 감사의 글 저자들은 신장 생검 이미지에 도움을 준 Katherine VandenHeuval 박사에게 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 저자의 기여 EC, DC, VT 및 EE는 연구 개념 및 설계에 기여했습니다. 자료 준비, 데이터 수집 및 분석은 EC에서 수행했습니다. 원고의 첫 번째 초안은 EC와 DC, VT 및 EE에서 작성되었으며 이전 버전의 원고에 대해 논평했습니다. EC, DC, VT, EE는 최종 원고를 읽고 승인했습니다. 자금 지원은 해당되지 않습니다. 데이터 및 자료의 가용성 해당 없음.
