알츠하이머병 관련 포도당 대사 조절 호르몬의 진행과 한약의 방향성 연구 관점
Mar 12, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
Jia-Qi Zhao, Xiao-Qing Li, Yi-Ming Zhang, Mei-tong Guo, Cheng Han, Yang Shen, Qi Zhang, Shi-Feng Chu, Nai-hong Chen, Wen-Bin He
1 Shanxi 중의약 뇌병증의 Shanxi 핵심 연구실, Shanxi University of Chinese Medicine, Taiyuan, China;
2 중국 베이징, 중국 의학 아카데미, 물질 의학 연구소.
가장 밝은 부분
이 기사는 포도당 대사 조절 호르몬을 연결하는 연구를 검토합니다.알츠하이머병그리고 알츠하이머병 환자의 질이 포도당 대사를 조절함으로써 향상됨을 시사합니다. 일반적으로 대사 장애와 신경 퇴행성 장애 사이에 명확한 연관성을 확립한 상당한 역학 연구가 있고 알츠하이머병에서 인슐린 저항성과 포도당 대사 장애의 병리학 적 변화가 당뇨병에서와 유사하다는 것도 밝혀 졌기 때문에 유망합니다. 한약 및 그 공식에 뿌리를 둔 방향성 후보물질 탐색에 대한 연구 전략을 고려하는 새로운 경로를 찾습니다.
Cistanche 허브는 예방 및 치료할 수 있습니다.알츠하이머병
추상적인
알츠하이머병신경퇴행성 질환 중 하나로 그 병리학적 기전은 아직 명확하지 않다. 당뇨병과 관련이 있다는 증거가 있습니다.알츠하이머병. 그러나 당뇨병의 근본적인 원인은 비정상적인 포도당 대사입니다. 포도당 대사 조절 호르몬과 알츠하이머병 사이에는 불가분의 관계가 있을 수 있습니다. 여기에서 우리는 포도당 대사 조절 호르몬을 알츠하이머병과 연관 짓는 연구를 검토하고 포도당 대사를 조절함으로써 알츠하이머 환자의 질이 향상됨을 시사합니다.
키워드: 알츠하이머병; 당뇨병; 포도당 대사; 포도당 대사 조절 호르몬
포도당 대사 조절 호르몬과 알츠하이머병
인슐린
알츠하이머병과 제2형 당뇨병(T2DM)은 고령화 사회에서 가장 흔한 질병의 두 가지입니다. T2DM은 주변 조직의 순환 인슐린에 대한 감수성이 감소하여 내당능 장애를 일으키는 초기 단계의 원인으로 여겨집니다[6]. 전신 당뇨병이 없는 경우를 포함하여 알츠하이머병의 뇌 영역에서 유사한 세포 내 인슐린 저항성 및 기능 부전의 과정이 발생하고 있음이 분명해지고 있습니다[7].
인슐린은 내인성 또는 외인성 물질에 의해 자극되는 섬 세포에서 분비되는 6KD 단백질의 분자량입니다. 인슐린은 혈뇌장벽을 거의 통과하지 못하고 말초혈액에만 존재하는 일종의 호르몬으로 여겨져 왔다. 1970년대 말까지 RIA법에 의해 쥐의 뇌에 인슐린이 존재한다는 직접적인 증거가 제시되었는데, 이 발견은 인슐린이 혈뇌장벽을 통해 중앙에 도달하여 조절될 수 있음을 보여주었다. 포도당 대사 과정의 중심에 의해, 또한 뉴런은 인슐린을 합성할 수 있습니다. 인슐린 수용체(IR)는 중추신경계(CNS), 특히 해마, 피질 및 기타 학습 및 기억과 관련된 영역에 널리 분포되어 있습니다[8]. CNS에 존재하는 인슐린과 인슐린 수용체의 발견이 발표된 이후, 더 많은 연구에서 중앙 영역의 인슐린이 PI3K/Akt와 같은 신호 경로를 활성화한다는 것이 밝혀졌습니다. 또한 신경 세포는 인슐린 매개에 의해 포도당을 흡수하고[9] CNS에서 인슐린 신호 전달 경로에 의해 시냅스 가소성을 조절합니다[10].
인슐린 신호전달 경로는 주로 다음과 같이 관련됩니다. (1) 세포 성장 및 증식과 관련된 포스포이노시티드{1}키나제(PI3K) 경로[11]; (2) mitogen-activated protein kinase(MAPK) 경로는 세포 분화를 조절한다[12]. PI3K/Akt는 인슐린 신호 전달 경로에서 필수적인 역할을 합니다. 인슐린 저항성(IR)은 체내 인슐린에 둔감합니다. 이 연구는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 비정상적인 인슐린 신호 전달 경로와 인슐린 저항성이 발생한다는 것을 발견했습니다. 인슐린은 또한 AB 생성 및 제거에 영향을 미칩니다[13]. A의 주성분은 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 가수분해입니다. APP의 가수분해는 인슐린 저항성이 나타날 때 PI3K/Akt 신호전달 경로에 의해 유도되어 A의 증가와 A의 수송 방해로 이어진다. 결국 노인성 플라크가 뇌에 형성됩니다[14]. 그럼에도 불구하고 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK)는 중요한 PI3K 다운스트림 키나아제 중 하나입니다. 그리고 그것의 활동은 타우의 비정상적인 인산화를 증가시키고 마침내 NFT로 나타날 수 있습니다[15]. 아밀린
아밀린은 음식 섭취에 대한 반응으로 인슐린과 함께 방출되는 췌장 세포 호르몬입니다. 그것은 오식, 위산 분비를 감소시키고, 위 배출 속도를 제한하고, 췌장 글루카곤 분비를 감소시킨다[16]. 이것은 췌장에서 세 번째로 중요한 활성 호르몬이며 인슐린과 함께 혈당 균형을 조절합니다. 병리학적 상태에서 높은 수준의 혈액 아밀린은 고혈당증이 있을 때 분비되는 인슐린에 대한 억제 효과가 있습니다.
아밀린과 A 의 조성 사이에는 많은 유사점이 있습니다. 예를 들어, 그들은 균일한 아밀로이드 수용체에 결합하는 유사한 2차 구조[17]를 가지고 있습니다[18]. 동일한 인슐린 분해 효소에 의해 분해되고 서로 복잡한 방식으로 상호 작용합니다[19].
Emerging은 아밀린이 알츠하이머병 환자에서 아밀로이드 침착에 의해 뇌혈관을 손상시킨다는 점을 강조합니다[20]. 한편, 알츠하이머병 환자는 혈중 아밀린 발현 농도가 높습니다. 따라서 알츠하이머병의 뇌에서 두 번째 아밀로이드 단백질일 수 있는 아밀린과 알츠하이머병 사이에는 밀접한 관련이 있습니다. 또한, 형광 표지 실험을 통해 아밀린은 주로 생쥐 뇌의 성숙한 뉴런에 분포되어 있으며 피질에 가장 많이 분포되어 있으며 해마 및 기타 부분이 그 뒤를 잇는 것으로 나타났습니다. AD 모델 마우스의 연령이 증가함에 따라 피질 영역에서 아밀린의 발현이 점차 증가하여 플라크를 형성하는데, 이는 A와 공통적으로 발현되는 것이다[21l. 생리적 상태에서 아밀린은 혈당을 떨어뜨릴 수 있지만, 장기간 높은 혈당 수치는 아밀린 수치를 높일 수 있으며, 이는 혈뇌 장벽을 통과하여 응집체를 형성하여 신경 세포를 손상시킬 수 있으며 결국에는 학습 능력과 기억력.
글루카곤 유사 펩타이드
글루카곤 유사 펩티드는 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)와 글루카곤 유사 펩티드-2(GLP-2)의 두 가지 유형입니다. 하나, GLP-2는 장 특이적 성장 인자입니다. 다른 하나인 GLP-1는 위 배출을 늦추고 췌장 인슐린 분비를 강화하며 췌장 글루카곤 분비를 억제하는 능력으로 인해 혈당 항상성의 주요 결정인자 역할을 하는 분비 펩타이드입니다. GLP{10}}는 식사와 혈당 강하 작용에 대한 반응으로 위장 점막의 L 세포에서 분비됩니다[22]. GLP{14}} 분비는 음식의 구성과 밀접한 관련이 있습니다. 유의하게, GLP{15}}는 고당 및 고지방 식이요법 후에 증가했습니다[23]. CNS에서 중요한 생리적 기능을 합니다.
GLP{0}} 수용체는 주로 시상하부, 중뇌 및 삼뇌에 분포합니다. 이러한 뇌 영역에서 GLP{1}} 수용체를 활성화하면 식욕을 조절하고 음식 섭취를 줄일 수 있어 식욕을 조절하고 음식 섭취를 줄일 수 있습니다[24].
Adenylate cyclase는 GLP{0}}가 세포막 표면의 GLP{1}} 수용체에 결합할 때 활성화되어 cAMP(Cyclic Adenosine monophosphate) 수치를 개선하고 PKA, cAMP 조절 구아닌 뉴클레오티드를 활성화할 수 있습니다. 교환 인자 II(Epac2), 따라서 포도당 자극 인슐린 분비를 촉진합니다. GLP{6}}는 포도당 의존성 인슐린 분비 효과와 달리 정상 혈당에서 생성될 수 있는 포도당 농도와 무관하게 세포의 증식과 분화를 촉진합니다. GLP-1 수용체 다운스트림 다중 신호 전달 경로는 세포의 증식, 분화 및 보호를 촉진하는 데 관여합니다.
GLP-1는 말초혈액의 혈당 수치를 조절할 뿐만 아니라 CNS에서 신경전달물질로 작용하여 세포 증식, 세포자멸사 및 신경발생에 중요한 역할을 합니다[25]. 한편, GLP{2}}는 상응하는 수용체와 결합하여 PKA의 다운스트림 기질 분자를 활성화하고 신경전달물질 방출을 촉진하며 시냅스 가소성을 개선할 수 있는 PI3K 및 MAPK 신호 경로에 참여합니다[26]. 동시에 인슐린 신호를 보상할 뿐만 아니라 알츠하이머병 환자의 인슐린 저항성 현상을 더욱 개선합니다. 실험은 GLP-1 유사체가 A를 주입한 기억에 개선된 효과를 갖고[27], A의 형성을 감소시킨다는 것을 발견했습니다[28].
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아스프로신
아스프로신은 140개의 아미노산 세그먼트를 포함하는 근원섬유 단백질{0}}의 끝에서 잘립니다. 그것은 G 단백질 in-cAMP-PKA 경로에 의한 간 포도당의 분해를 촉진할 수 있고, 세포로의 포도당 흡수를 촉진하여 혈액 수준을 최적 수준으로 유지할 수 있습니다[29]. 이전 연구에서는 신생아 프로제로이드 증후군(NPS) 환자에서 인슐린 저항성이 존재하는 것으로 나타났습니다[30]. 이전 리뷰에서 우리는 알츠하이머병이 인슐린 저항성과 상당한 관계가 있음을 알 수 있습니다.
연구진은 당뇨병 쥐 모델이 정상 주기의 아스프로신보다 더 높은 수치를 발휘한다는 사실을 발견하고 인슐린 수치를 조절할 수 있는 아스프로신과 결합하기 위해 단일클론항체의 비활성화를 주사했다. 치료를 고집하면 인슐린 저항성이 정상으로 돌아왔다[31]. 인슐린 저항성을 개선하는 것은 알츠하이머병 발병을 줄이는 데 중요한 역할을 합니다.
글루코코르티코이드
당질코르티코이드(GC)는 부신피질 조나파시쿨라타에 의해 분비되었다. 인간의 경우 코티솔이 주요 요인인 반면 설치류의 경우 주로 코티코스테론입니다. 그것은 당지질과 단백질의 대사를 조절하고 면역 반응을 억제하는 기능을 가지고 있습니다. 항염증제 및 항쇼크. 분비는 글루코코르티코이드 시상하부-뇌하수체-부신피질축(HPA)에 의해 조절된다[32]. 스트레스 반응의 핵심은 HPA를 활성화하고 부신피질을 자극하여 글루코코르티코이드를 방출하는 것입니다.
GC는 수용체와 결합하기 위해 혈액 뇌 장벽을 통과하는 스테로이드 호르몬입니다. 글루코코르티코이드는 뇌에 2개의 수용체를 가지고 있는데, 하나는 높은 친화도를 갖는 광물코르티코이드 수용체(MR)이고, 다른 하나는 친화도가 낮은 글루코코르티코이드 수용체(GR)이다. 이들 수용체는 주로 해마 영역에서 발현되며, 여기서 GR은 CA1 영역에서 발현된다 [33]. 일시적으로 높은 수준의 GC는 기억력을 향상시킬 수 있지만, 지속적으로 높은 수준의 GC는 GR을 지속적으로 활성화시켜 신체의 기억 기능을 손상시킬 수 있습니다[34].
연구에 따르면 알츠하이머병 환자의 혈장, 타액 또는 뇌척수액의 코티솔 수치가 정상인보다 높습니다. 코티솔 수치의 변화는 알츠하이머병의 기억 저장과 양의 상관관계가 있지만 그 기전은 불분명하다[35]. 해마는 HPA 축 조절의 고급 센터입니다. 알츠하이머병 환자에서 해마 병변이 발생하면 HPA 축의 기능이 교란되고 GC 수준이 상승합니다. 이로 인해 해마 뉴런의 수상돌기가 위축되고, 손실되고, 재생되며, 결국 인지 기능 저하가 발생합니다. 동시에 높은 수준의 GC는 APP를 더 빠르게 가수분해하게 하고 A의 축적을 더 크게 증가시킵니다. 반대로 A의 침착은 GC의 수치를 높이고 A 악순환을 형성하여 AD의 상태를 악화시킬 가능성이 있습니다. 뇌에서 고농도의 GC는 GSK3 kinase의 활성화를 자극하고 tau 단백질의 비정상적인 인산화를 증가시킨다[36].
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한약의 방향성 연구 관점
위에서 언급한 바와 같이 비정상적인 포도당 대사 및 관련 호르몬은 알츠하이머병의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있습니다. 알츠하이머병 발병의 주요 이론인 콜린성 가설과 베타-아밀로이드 연쇄 가설이 제시되고 있지만, 그 기전에 대해서는 아직 해명할 필요가 있다. 임상적으로 알츠하이머병 치료제로는 항콜린에스테라제인 도네페질, 리스아민, 갈란타민, 글루타메이트 수용체 길항제 메만틴 등이 있다. 그러나 AD는 여전히 효과적으로 예방하거나 치료할 수 없습니다. 한편, 이러한 약물은 치료 기간 외에도 많은 부작용이 있습니다. 나타난 증거는 한약의 개입이 부작용이 적고 안전성이 높기 때문에 알츠하이머병 치료에 일정한 이점이 있음을 나타냅니다.
한약 연구 그룹 중 하나는 이전 연구에서 커큐민이 알츠하이머병 쥐의 뇌에서 A 응집을 감소시키고 기억 장애의 증상을 개선한다는 것을 발견했습니다. 또한, 그들은 면역조직화학 및 웨스턴 블롯 기술을 사용하여 APP 형질전환 마우스에서 포도당 대사 및 인슐린 경로를 검출했습니다. 결과는 커큐민이 인슐린 유사 성장 인자 단백질의 발현을 상향 조절함으로써 인슐린 신호 전달 경로의 결핍을 개선하고 공간 학습 및 기억 능력을 향상시키는 것으로 나타났습니다[37]. Durairajanet al. 베르베린은 A 침착을 방지하기 위해 아밀로이드 전구체 단백질 인산화를 억제한다고 제안했습니다[38]. 단홍주사가 당뇨병 환자의 기억력을 향상시킬 수 있다는 연구 결과가 나왔다[39]. 임상 시험에서 DanShenDiWan을 복용하면 A 침착을 감소시키고 당뇨병 환자의 인지 기능을 향상시킬 수 있습니다[40]. ZhengSunetal은 ZiBuPiIYin 레시피가 당뇨병 쥐의 뇌 손상을 예방할 수 있음을 발견했습니다. 기전은 비정상적인 미토콘드리아 기능 개선, 인슐린 저항성 및 A 병변 감소와 관련이 있을 수 있습니다[41]. 한의학은 복잡한 상호작용의 집합체에 기반을 두고 있습니다. 즉, 질병의 기전을 더 잘 이해하기 위해서는 한약 조합의 시너지 효과에 대한 더 많은 연구가 필요합니다[42].
실질적인 역학 연구는 일반적으로 대사 장애와 신경 퇴행성 장애 사이의 연관성을 명확하게 확립했습니다[43]. 또한 알츠하이머병에서 인슐린 저항성과 포도당 대사 장애의 병리학적 변화가 당뇨병과 유사한 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 한약 및 그 공식에 뿌리를 둔 방향성 후보물질 탐색에 대한 연구 전략을 고려할 수 있는 새로운 경로를 찾을 수 있을 것으로 기대된다.
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