발달 신경 과학의 이름으로 미숙아의 건전한 발달 촉진: 고급 생명 유지 및 신경 보호를 넘어서

자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com

이와타 오스케 a,b,*, 이와타 사치코 a, 영 치에 린 a,c, 카토 신 a, 미즈타니 유코 a, 히사노 타다시 a, 키노시타 마사히로 c, 후카야 사토코 a, 가와세 코야 a, 사이토 신지 a

나고야시립대학교 의과대학원 소아과 및 신생아과학교실, 나고야, 467-8601, 일본

b 일본 830- 0011 후쿠오카 구루메 대학교 의과대학 소아과

c 70403 대만 타이난 국립청궁대학교 의과대학 국립청쿵대학교병원 소아과

2020년 10월 3일에 접수됨; 2020년 10월 30일 수락됨

2020년 12월 5일 온라인 사용 가능

클릭신경 보호를 위한 Cistanche 분말 건강상의 이점

극도로 조산아의 생존 기회가 증가했음에도 불구하고 장기 인지 결과는 여전히 좋지 않은데, 만삭아에 비해 어린 시절의 인지 장애 발생률이 증가하고 젊은 성인기에 고등 교육을 받을 기회가 감소했습니다. 미숙아의 상당 부분이 출생 시 명백한 감시 사건이 ​​없고 만삭 연령에서 평가된 MRI의 뇌 병변 없이도 인지 장애를 발생시킨다는 점을 감안할 때, 결과를 개선하기 위한 미래 전략은 뇌 기능 장애를 해결해야 할 필요가 있을 수 있습니다. 출생 전후의 저산소증-허혈에 의해 유발되는 부상 캐스케이드에 대한 고전적 이해. 발달 치료는 조산과 관련된 신경 발달 장애를 최소화하기 위해 제안되었습니다. 그러나 현재 스타일의 발달 돌봄이 제공하는 상당한 돌봄 방식, 환경적 환경 및 절차는 영아의 건전한 발달에 거의 도움이 되지 않는 것으로 보입니다. 진보된 생명 유지와신경보호치료가 조산의 부담을 보상하기에는 턱없이 부족하기 때문에 연구자들은 태아와 신생아의 대뇌 기능에 대한 지식 격차를 사전에 메우기 위해 더 많은 노력을 기울여야 합니다.

1. 현대의 생명 유지 기술과 신경 보호 요법이 남긴 것

일본 3차 신생아 집중 치료 센터의 국가 등록부의 연구에 따르면 2003년에서 2007년 사이의 기간 동안 재태 연령 22주에서 23주 사이에 태어난 극도로 조산아의 41.6%가 집으로 퇴원하여 2008년에서 2012년 사이의 기간 동안 67.8%.1

이러한 취약한 유아에게 생존 기회가 주어지면 신경 발달 결과는 일반적으로 좋지 않으며 생존자의 36.5%가 중등도에서 중증으로 발전합니다.신경- 2003년에서 2007년 사이의 발달 장애는 2008년에서 2012년 사이의 기간 동안 34.9%로 변함이 없었습니다.1 출생 체중이 매우 낮은 영아에 대한 장기 추적 연구는 이러한 영아가 어린 나이에 고등 교육을 받을 기회가 현저히 낮은 것으로 나타났습니다. 정상 출생 체중을 가진 또래보다 성인이 되어서2, 조산아의 생존과 장기적인 기능적 결과 사이에 큰 격차가 있음을 강조합니다.

2. 미묘한 뇌 손상 및 인지 장애

지난 수십 년 동안의 영상 연구는 초음파 초음파 및 자기공명영상(MRI)을 사용하여 미숙아의 신경발달 장애에 대한 상류 사건 및 임상 상태에 대해 조사했습니다.3 이러한 연구는 뇌실내 출혈과 같은 파괴적인 뇌 병변 사이의 강력한 관계를 발견했습니다. - rhage 및 뇌실주위 백혈연화증, 및신경- 발달 결과. 그러나 가난한 사람들 외에도신경매우 조산아에서 보고된 발달 결과,4e6 최근 연구에 따르면 파괴적 뇌 손상이 거의 발생하지 않는 후기 조산아(임신 34주에서 36주 사이에 출생)도 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 자폐증과 같은 더 높은 인지 기능 장애를 일으킬 위험이 증가합니다. 스펙트럼 장애 및 학습 장애.7 이러한 발견은 조산과 관련된 인지 기능 장애가 극도로 조산아의 심각한 뇌 손상에서 후기 조산아의 더 미세한 손상까지의 연속체임을 시사합니다. 실제로, 머리 MRI의 미묘하지만 비정상적인 신호 강도는 어린 시절과 학령기의 조산아의 부정적인 신경 발달 결과와 관련이 있습니다. 이러한 미묘한 정성적 발견을 통합한 복합 MRI 평가 척도는 이제 미숙아의 인지 결과를 추정하는 표준 도구로 확립되었습니다.8,9 미숙아의 인지 결과를 추가로 개선하려면 임상 조사의 초점이 필요할 수 있습니다 파괴적 뇌손상 예방에서 상대적으로 미묘한 뇌손상 예방으로 방향을 틀었다.

3. 손상 없는 대뇌 기능 장애: 고전적인 손상 캐스케이드로 설명할 수 없는 것

위에서 설명한 바와 같이, 뇌 손상 및 기능 장애는 센티넬 이벤트가 없는 경우에도 발생할 수 있습니다. 이 가설과 일치하게 영국에서 수행된 대규모 전향적 코호트 연구에서는 어떤 형태로든 소생술이 필요하지만 신생아 집중 치료 센터에 입원하지 않은 신생아는 8세에 인지 장애가 발생할 위험이 증가한다는 것을 보여주었습니다( 승산비, 1.65, 95% 신뢰 구간, 1.13e2.43).10 보다 최근의 연구에서는 뇌 손상 및 기능 장애의 "고전적인" 원인 이외의 다른 독립 변수를 설명하는 것이 중요하다고 추가로 제안했습니다. Kim과 동료들은 출생 시 재태 연령과 8세 때 수학 및 읽기 학업 성취도 간의 관계를 조사한 결과, 재태 연령이 높을수록 36e41주 범위 내에서 지속적으로 더 높은 성과와 관련이 있음을 발견했습니다.10 우리의 189명의 미숙아 및 만삭아를 대상으로 한 임상 연구에 따르면 뇌량과 소뇌를 포함하는 뇌 영역의 상당 부분에서 MRI로 평가한 뇌 영역의 크기는 임신 후 임신 연령보다는 출생 시 재태 연령에 의해 주로 결정되었습니다. MRI 스캔 및 출생 후 영양 상태는 조산 이후의 뇌 성장이 자궁에서의 뇌 성장에 비해 상당히 제한되거나 심지어 무시할 수 있음을 시사합니다. 이러한 경향이 극도로 조산아 및 상대적으로 성숙한 영아에서 일관되게 관찰되는 것을 고려할 때, 성장의 영향 광범위한 미숙아에 대해 국소 뇌의 제한을 고려해야 할 수도 있습니다.

대뇌 성장을 위한 영양 지원 외에도 통증과 스트레스는 수정된 대뇌 구조와 미숙아의 인지 결과에 대한 또 다른 잠재적인 독립 변수로 점점 더 인식되고 있습니다. Miller와 동료들은 확산 텐서 영상을 사용하여 뇌를 평가했을 때 상대적으로 고통스러운 절차를 경험한 조산아가 동료에 비해 덜 복잡한 백질 미세 구조를 가졌다고 보고했습니다.12,13 이러한 연구는 치료 요법이 단순히 저산소증 감소를 목표로 한다는 점을 강조했습니다. -허혈 및 기타 스트레스가 많은 사건은 미숙아의 인지 장애를 개선하기에 충분하지 않을 수 있습니다. 의 새로운 독립변수를 통합하기 위해 더 많은 주의를 기울여야 할 수도 있습니다.신경발달영양실조, 통증 및 스트레스, 환경 및 24시간 주기 리듬과 같은 장애.

4. 미숙아의 신경 발달 촉진을 위한 현재 전략

고위험 신생아의 결과를 개선하기 위해 1990년대부터 일련의 임상 치료 관행 또는 발달 치료가 제안되었습니다.14 발달 치료의 예비 단계에서 임상의는 신생아 집중 치료실에 입원한 신생아에게 제공하려고 시도했습니다. 자궁 내 조건을 모방한 환경을 갖춘 의료 센터.15,16 자궁 내에서 산소 및 기타 에너지 기질은 태반을 통해 제공됩니다.17 그러나 인간 태아는 부분 산소 때문에 제한된 양의 산소만 사용할 수 있습니다. 태아 동맥혈의 장력은 일반적으로 25mmHg 미만으로 유지됩니다.18 태아의 대뇌 기능은 신생아의 산소 공급 수준에 비해 훨씬 낮은 수준인 극도로 낮은 산소 공급과 일치하도록 약화되는 것과 관련이 있습니다. 19 자궁 내 환경은 따뜻하고 부드러우며 어둡고 고요하며 산모의 심장 박동과 혈액이 큰 혈관을 통해 흐르는 소리가 제한적이며 이상적인 환경으로 여겨졌습니다. 미숙아를 수용하기 위해 15,16 인큐베이터 내의 따뜻하고 습한 분위기에 더하여, 미숙아는 매트리스와 보금자리/포지셔닝 도구를 사용하여 구부린 자세로 배치되었습니다.20 병동 직원과 방문하는 부모의 대화는 다음과 같습니다. 주변 소음 수준이 45db(즉, 조용한 도서관 수준인 40db와 유사하지만 60db에서 일반 대화보다 낮음)21, 미국소아과학회(American Academy of Pediatrics)에서 권장하는 수준22을 초과하지 않도록 제어합니다. 생후 12주 이전에 태아와 신생아의 송과선에서 멜라토닌의 자발적인 주간 분비 부족(및 생리적 변수 및 활동 패턴에서의 주간 주기 부족),23,24 지속적인 희미한 조명이 신생아 집중 치료에 도입되었습니다. 1980년대와 1990년대의 케어 센터; 인큐베이터 내의 주변 밝기는 일반적으로 5 Lux 미만으로 유지되었습니다.25 Als와 동료들은 신중하게 선택한 일련의 발달 관리 관행 또는 신생아 개별 발달 관리 및 평가 프로그램(NID-CAP)을 38명의 초저체중 출생아에게 적용했습니다. , 그 결과 기계적 환기 기간이 더 짧아졌습니다[63.8(72.9)일 대 28.3(23.3)일; 평균(표준 편차)], 더 나은 일일 체중 증가[20(6)g 대 24(7)g], 더 짧은 입원 기간[151(120)일 대 87(26)일] 및 더 나은 정신력 수태 후 9개월에서의 발달 지수[94(23) 대 118(17)].14 예비 연구에서 입증된 NIDCAP의 극적인 효과에도 불구하고, 충분한 연구 모집단과 장기간의 신뢰할 수 있는 종점을 사용한 보다 최근의 연구 -기간신경발달결과는 조산아의 결과 개선에 대한 이점을 확인하지 못했습니다.26 미숙아를 위한 NIDCAP의 최신 체계적인 검토 및 메타 분석에서 Ohlsson과 Jacobs는 단기 개선을 위한 중재의 이점을 뒷받침하는 어떠한 증거도 찾지 못했습니다. 의료 결과 및 장기 신경 발달 결과. 저자들은 NIDCAP를 구현하고 유지하기 위한 자원, 노동 및 비용과 증거 지원의 부족을 고려할 때 표준 치료로서의 현재 형태의 치료 구현은 조산아에게 권장되지 않는다고 결론지었습니다.

5. 미숙아의 임상적 이미지와 실제 모습 사이의 간극

조산아에게 조용하고 자연적이며 스트레스가 없는 환경을 제공하는 고급 전략이 기존 치료와 비교하여 영향을 받은 영아의 개선된 장기적 결과와 관련이 없다는 것은 반직관적으로 보일 수 있습니다. 그러나 최근 발달장애인의신경 과학발달 치료의 기반이 되는 태아의 자궁 내 생명에 대한 이해에 간극이 있음을 강조했습니다.

5.1. 청각 입력

198년{20}} Vince와 동료들은 임신한 양을 사용하여 태아에게 얼마나 많은 청각적 입력이 전달되는지 조사하기 위해 일련의 실험을 수행했습니다. 양막 내부의 수중청음기를 이용하여 평가한 어미의 목소리는 옆에 있는 마이크를 사용하여 평가한 것보다 약간 더 크게 들리는 반면, 양 밖에서는 정상적인 대화와 비슷한 수준으로 소리가 전달되었다. 태아는 작지만 들을 수 있는 수준으로 측정됩니다.27,28 이러한 발견은 어린 양(및 아마도 인간 태아)의 자궁 내 환경이 완전하지도 단조롭지도 않다는 것을 시사하지만, 자궁 외 환경과 동등하거나 적어도 유사할 가능성이 있습니다. 소리와 음성 자극 측면에서. 이러한 추측과 일치하게, 신생아는 출생 직후부터 어머니의 목소리와 다른 사람의 목소리를 구별할 수 있습니다.29 Caskey와 동료들은 NICU에 입원한 미숙아에게 말한 단어 수를 조사한 결과 성인이 신생아에게 말하는 단어의 수를 발견했습니다. 수태 후 32주에 언어 합성 점수의 분산이 12%, 수태 연령이 18개월인 표현 의사 소통 점수의 분산이 20%를 차지했습니다.30 Pineda와 동료들은 언어 합성 점수가 2세에 평가되었음을 발견했습니다. 개방 병동에 입원한 미숙아가 개인실에 입원한 또래에 비해 더 높았으며[91.9(11.4)vs.84.0(10.5), 평균(표준편차)으로 표시]31 다음과 같은 가설을 뒷받침합니다. 음성 및 기타 청각 자극에 지속적으로 노출하는 것은 미숙아의 언어 발달에 필수적일 수 있습니다. Weare는 현재 녹음된 모성 목소리에 조산아를 간헐적으로 노출시키는 것이 언어 및 인지 결과를 향상시키는지 조사하기 위한 전향적 연구를 진행 중입니다.

5.2. 시각적 입력 및 주간 리듬

태아에 대한 주변광의 침투는 태아 일주기 시계를 동반할 가능성이 낮을 것으로 추정됩니다.32 결과적으로, 태아 송과선은 멜라토닌 분비에서 자발적인 일주 리듬을 획득하지 못합니다.33 그러나, 모체의 멜라토닌 태반을 자유롭게 가로지르는 태반은 주간에 우세한 활동과 산모의 대화와 함께 심박수와 활동에서 태아의 주간 리듬 발달에 기여할 수 있습니다.34,35 Seron-Ferre와 동료들은 놀라운 태반의 존재를 확인했습니다. 혈청 코르티코스테론 수치의 주간 리듬은 산모 리듬과 역상으로 동반되었다.36 태아의 주간 생리적 리듬의 존재를 뒷받침하는 이러한 일관된 관찰을 고려할 때, 이전 연구에서 왜 이전 연구에서 에서 의미 있는 주간 변화를 찾지 못했는지에 대한 중요한 질문이 제기됩니다. 시계 시간과 관련된 신생아의 혈액 및 타액 코르티솔 수치.

질문에 답하기 위해 우리 그룹은 신생아에서 코티솔 수치의 통제 변수를 다루는 일련의 연구를 수행했습니다. 이 연구들은 혈청 코르티솔 수치가 혈액 샘플링 시 절차 통증이 코르티솔 수치에 미치는 영향 때문에 부신 일주기 시계의 대리 마커 역할을 할 가능성이 낮음을 강조했습니다.37 또한, 비침습적으로 수집된 타액 시료의 경우에도, 코티솔 수치에 대한 섭식의 강력한 영향 때문에 섭식 주기를 고려하여 샘플링 타이밍을 신중하게 계획해야 합니다.38 코르티솔 수치의 이러한 중요한 독립 변수를 통합하지 않은 이전 연구는 편향될 수 있습니다(따라서 underpowered) 출생 직후 신생아의 주간 리듬을 감지합니다. 그런 다음 신생아 집중 치료 센터에 입원한 신생아의 타액 코르티솔 수치의 일시적인 변화를 주의 깊게 모니터링했습니다. 그 후, 우리는 태아형 코르티솔 수준의 주간 리듬의 존재를 관찰했는데, 이는 성인형 리듬과 역위상으로 동반됩니다.39 흥미롭게도, 생후 첫 주 이내에 신생아의 경우 두 번째이지만 상대적으로 더 높은 피크입니다. 코티솔 수치는 출생 후 몇 시간 후에 관찰되었습니다.39 우리는 타액 코티솔의 일시적인 피크가 출생 시 동반의 결과일 수 있으며 이것이 이전 연구의 결과에 영향을 미쳤을 수 있다고 추측했습니다. 신생아에서 주간 리듬을 찾지 못했습니다.

신생아 집중치료실에 입원한 영아에서 주기적인 희미한 조명(낮에는 100e200 Lux, 밤에는 10e30 Lux)이 제공되는 영아의 경우 4주 후에도 태아형 코르티솔 수치의 주간 리듬이 관찰되었습니다. 40 반면에 1302명의 건강한 신생아의 수면시간표를 조사한 결과 수면시간은 1개월령에 이미 밤시간이 지배적이었고 그 수준은 영유아의 소등시간에 의존적이었다. 침실과 출생 시즌.41 이러한 발견은 신생아가 100e200 Lux의 주간 조명이 나타나지만 생후 첫 달 내에 성숙한 주간 리듬을 획득하기 위해 일일 및 계절 조명 주기의 정보를 모두 사용할 수 있음을 시사합니다. 과정을 촉진하기에는 충분하지 않습니다. 미래의 연구는 밤 시간이 지배적인 수면 패턴의 조기 확립을 촉진하기 위해 신생아에게 상대적으로 더 명확한 조명 주기의 잠재적인 이점을 다룰 필요가 있습니다. 영아의 야간 수면 시간이 어머니 수면의 주요 독립 변수 중 하나이고41 어머니의 불충분한 수면 시간이 산후 우울증의 확립된 독립 변수라는 점을 감안할 때,42 빛 주기의 개선은 숙면의 획득을 가속화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 성숙한 수면 주기를 유지하고 산후 우울증과 이에 따른 자살 및 아동 방치를 예방하는 데 도움이 됩니다.