푸닉산과 신경 장애 예방에서의 역할: 검토 3부
Mar 12, 2024
3.2. 신경퇴행성 질환에 대한 푸닉산의 효과
푸닉산은 (1) 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 및 고밀도 지단백질(HDL) 관련 파라옥소나제 1(PON1)을 통한 산화 손상과 관련된 세포내 메커니즘; (2) 칼페인을 통한 시냅스 기능과 같은 국소 조직 환경, (3) PPAR을 통한 염증 및 지질 대사 및 포도당 운반체 유형 4(GLUT4)를 통한 포도당 대사와 같은 전신 환경(표 1).
엑소좀은 세포의 정상적인 생리적 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 세포 내 물질입니다. 최근 몇 년간의 연구에 따르면 퍼옥시좀은 인간의 기억과 밀접하게 관련되어 있으며 인간의 인지 능력을 향상시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.
첫째, 엑소좀은 세포의 에너지 대사를 촉진하고 신체의 에너지 수준을 높일 수 있습니다. 이는 뇌가 인체에서 가장 복잡한 기관 중 하나이고 사람의 사고, 기억 및 기타 기능을 지원하는 데 많은 양의 에너지가 필요하기 때문에 인간의 뇌에서 특히 분명합니다. 체내 퍼옥시좀 수준이 효과적으로 유지될 수 있다면 사람들의 기억은 더욱 안정적이고 오래 지속될 것입니다.
둘째, 엑소좀은 체내 활성 산소 제거를 촉진하고 활성 산소 공격으로 인해 세포가 손상되는 것을 방지할 수 있습니다. 자유 라디칼은 세포 대사의 산물입니다. 그들은 인체에 엄청난 양으로 존재하며 세포 내 분자의 구조와 기능을 손상시킬 수 있습니다. 체내의 퍼옥시좀이 이러한 활성산소를 효과적으로 제거할 수 있다면 세포의 건강과 안정성이 유지되어 사람의 기억력과 인지능력이 향상될 수 있습니다.
마지막으로, 옥시솜은 사람들의 항산화 능력을 향상시켜 질병으로부터 신체를 보호할 수도 있습니다. 사람들의 건강 상태는 기억력과 밀접한 관련이 있습니다. 몸이 건강한 상태에 있으면 사람의 기억력과 인지능력도 강해집니다. 옥시소좀은 활성 산소로부터 신체를 보호하고 질병으로 인해 신체가 약해지는 것을 방지하는 좋은 항산화제입니다.
간단히 말해서, 엑소좀은 인간의 기억과 인지 능력에 매우 중요한 영향을 미칩니다. 그들은 세포의 정상적인 신진 대사를 유지하고 자유 라디칼로부터 세포를 보호하며 인간의 항산화 능력을 향상시킬 수 있습니다. 그러므로 우리는 기억력과 인지 능력을 더욱 향상시키기 위해 신체의 퍼옥시솜 수준을 적극적으로 유지해야 합니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
푸니시산은 PPAR의 작용제로 작용하여 PPAR-, PPAR-, PPAR- 및 PPAR-의 mRNA 발현을 증가시키고 PPAR- 및 PPAR- 모두에 결합할 수 있습니다[83,84]. 이는 GLUT4 단백질 발현을 증가시키고[85] HDL 및 PON1 활성의 항산화 특성을 증가시킵니다[86,87].
마지막으로, 푸닉산은 ROS 생성에 중요한 역할을 하는 칼페인(calpain)의 억제제로 작용할 수 있으며, 칼페인은 미토콘드리아 ROS 생성 및 HDL 분해에 역할을 할 수 있습니다[88].
3.2.1. 푸닉산은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)의 발현을 증가시킵니다.
PPAR-, PPAR-/δ 및 PPAR-와 같은 PPAR의 역할과 신경퇴행성 질환, 특히 알츠하이머병 사이에는 연관성이 있습니다. 뇌 내부에서 PPAR-에 기인하는 활동에는 산화 스트레스 감소, 신경염증, 타우과인산화, A 형성 및 응집 감소, 포도당 대사, 자가포식, 신경전달, 지방 아실-CoA 산화 및 PUFA 생합성과 같은 지질 대사 측면이 포함됩니다.
유사하게, PPAR-/δ는 중추신경계 수초화 과정을 조절하는 반면, PPAR-는 신경생성, 신경염증 및 신경변성에 관여합니다[89,90]. 신경 질환 환자의 경우 PPAR은 하향 조절됩니다 [91].
PPAR에 대한 푸닉산의 효과는 시간이 지남에 따라 연구되어 왔습니다. 증거는 푸니식산이 3T3-L1 전지방세포에서 전염증성 사이토카인인 종양 괴사 인자 알파(TNF- ) 및 인터루킨 6(IL{3}})에 의해 유발된 염증을 감소시킨다는 것을 보여줍니다.
마찬가지로, 푸닉산 강화된 PPAR- 단백질 발현은 핵인자 카파 B(NFκB) p65 서브유닛의 전사 활성을 약화시키고, SOCS3(사이토카인 신호 전달 3 억제 인자)의 mRNA 발현을 감소시키며, TNF-에 의해 유도된 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)를 약화시킵니다. [83,84].
PSO 나노에멀젼이 보충된 고지방식을 먹인 쥐의 간을 대상으로 한 최근 연구에서는 푸니산이 지질 대사 관련 유전자 PPAR-, PPAR- 및 PPAR-, 지방산 합성 효소(Fasn) 및 스테롤 조절 요소 결합의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 항산화 유전자(알데히드 산화효소 1(Aox1), 글루타티온 S-전이효소 A4(Gst4), NAD(P)H 퀴논 탈수소효소 1(Nqo1), Nrf2 및 퍼옥시레독신 1(Prdx1)과 함께 전사 인자(Srbp1)이 감소했습니다. IL-6 및 TNF-[12] 수준.
PPAR에 대한 Punicic acid 효과는 HDL 대사와도 관련이 있습니다. 마이크로캡슐화된 석류를 보충한 토끼는 HDL 입자의 변형된 지질 조성을 보여주었습니다. PPAR과 PPAR은 HDL 대사와 관련된 유전자의 발현 조절을 통해 HDL 구조를 재구성할 수 있습니다[86].
3.2.2. Calpain 과다활성화 억제에 Punicic Acid 참여
칼페인은 알츠하이머병 및 헌팅턴병과 같은 여러 신경퇴행성 질환과 관련된 칼슘 의존성 시스테인 프로테아제입니다. 칼페인은 염기 발현 시 신경 보호 효과를 발휘하는 반면 과잉 활성화는 신경 독성을 유발하므로 시냅스 기능과 신경 가소성에 중요합니다. 칼페인-1과 칼페인-2은 뇌에 풍부하며 이들의 과잉 활성화는 신경퇴행성 질환의 말기 단계와 관련이 있습니다[92].
Calpain-1은 알츠하이머병의 말기 단계에서 과발현되어 A 응집체 치료에 반응하여 독성 타우 조각을 생성합니다. 반면에 Calpain-2은 마우스 모델에서 알츠하이머 병의 초기 활성이 증가한 것으로 나타났으며 알츠하이머 환자의 신피질 조직 샘플에서 인지 기능 저하 및 A 증가와 상관 관계가 있었습니다[92,93].
MJD(Machado-Joseph Disease) 현상이 유발된 마우스는 과도하게 활성화된 칼페인 시스템 기준선을 제시하고 소뇌에서 세포 사멸을 증가시켰습니다. MJD 현상이 유도된 생쥐에서 칼페인-2을 제거하면 신경독성이 감소하고 생쥐의 생존율이 증가했습니다[94].
칼페인 억제제는 신경보호 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 제약회사는 칼페인 억제제를 다른 ND 중에서 알츠하이머병에 대한 잠재적인 치료제로 개발했습니다[95].
Calpain 억제 효과는 GranaGard® 제품으로 상품화된 PSO-나노제제가 나타내는 신경 보호 효과에 기여했습니다. 이 제제에는 높은 수준의 푸닉산이 함유되어 있어 크로이츠펠트-야콥병(CJD)을 60~80일 동안 유지한 후 질병 진행을 느리게 했습니다[88]. 이 동일한 제제는 형질전환 마우스에서 A 형성, 사이클린 의존성 키나제 5(cdk5) 축적 및 주요 미토콘드리아 효소 시토크롬 C 산화효소를 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[43].
또한, 더킹(ducking) 연구에서는 푸닉산의 대사산물인 CLA가 µ-calpain의 활성 부위를 억제하여 H2O2에 대한 신경 보호 효과를 발휘하고 인간 신경모세포종 세포주에서 A 분해를 유도한다는 사실이 확인되었습니다[96].
3.2.3. 푸닉산은 GLUT4의 더 높은 발현을 유도했습니다
여러 신경퇴행성 질환의 또 다른 흔한 발생은 포도당 대사 장애와 포도당 수송체의 기능 및 발현입니다. 예를 들어, 알츠하이머병에서는 뇌의 포도당 운반체 발현 감소로 인한 포도당 대사저하가 발생한다[97].
마찬가지로, 에너지 및 포도당 대사 장애가 헌팅턴병 병리학의 발달에 역할을 하는 것으로 제안되었습니다[98]. 인간의 뇌는 나트륨 의존성 포도당 공동수송체(SGLT) 및 유니포터 SWEET 단백질과 함께 포도당 흡수를 담당하는 10가지 나트륨 비의존성 포도당 수송체(GLUT)를 발현합니다.
GLUT4는 시상하부, 감각운동 피질, 소뇌, 해마 및 뇌하수체에서 발현되는 인슐린에 민감한 포도당 수송체입니다. 생리학적 역할은 알려져 있지 않지만 제안된 기능 중 일부는 포도당 감지, 특정 뇌 영역에서 포도당 수송의 인슐린 조절, 포도당 수요가 높은 경우 운동 뉴런으로의 포도당 수송에 관여하는 것입니다[97,98].
알츠하이머병에서는 피질, 해마 및 대뇌 미세혈관과 같이 뇌의 활동성이 높은 영역에서 포도당 섭취가 감소함과 함께 포도당 수송체(GLUT)가 감소합니다[98,99]. 해마 뉴런의 GLUT-4 발현 장애는 알츠하이머 환자의 단기 기억 상실 및 방향 감각 상실과 관련될 수 있습니다[100].
제2형 당뇨병을 앓고 있는 비만 환자 52명에게 PSO를 매일 3캡슐씩 보충한 결과 GLUT{2}} 유전자 발현이 증가하고 공복 혈당이 감소한 것으로 나타났습니다[85]. 마찬가지로 푸닉산을 처리한 3T{6}}L1 지방세포에서도 GLUT4의 mRNA와 단백질 발현의 증가가 관찰되었다[83].
3.2.4. HDL 및 PON1에 대한 Punicic Acid의 효과
산화 스트레스 관련 질병과 관련된 또 다른 메커니즘은 순환 혈장에서 파라옥소나제 1(PON1)의 변형입니다. 파라옥소나제(PON) 효소 계열은 강력한 항산화, 항염증 및 항세포사멸 특성을 갖는 광범위한 기질 특이성을 갖는 다형성 락토나제 그룹입니다.
이는 HDL에서 많이 발견되며 HDL과 관련된 PON1은 LDL 산화를 방지하는 데 도움이 됩니다. 낮은 수준의 PON1 및 HDL 콜레스테롤은 지질, 단백질 및 DNA의 산화적 손상에 대한 높은 취약성과 높은 면역 염증 반응과 관련이 있습니다.
감소된 PON1 함량은 주요 우울증 장애, 양극성 장애 및 정신분열증과 같은 신경 진행성 장애를 앓고 있는 사람들의 면역 염증 및 니트로 산화 경로의 신경 독성 효과와도 관련이 있습니다. ND에서는 순환 혈장 PON1에 대한 변경이 보고되었습니다[101]. 또한 건강한 사람에 비해 PD 환자에서는 PON1 수준의 감소가 일반적입니다[104].
석류는 고밀도 지질단백질(HDL) 지질 구성과 기능의 변형을 유도합니다. 토끼에게 30일 동안 미세캡슐화된 석류를 보충했는데, 이는 HDL 콜레스테롤과 HDL 인지질의 증가를 유도하고 비-HDL 스핑고미엘린 수준을 감소시키며 트리글리세리드-인지질 비율의 함량을 낮추었습니다. HDL 기능성이 증가하고 내산화성이 개선되었는데, 이는 HDL의 트리글리세리드 수준이 감소하고 PON1 활성이 증가한 결과일 가능성이 높습니다[86].
유사한 연구에서 급성 관상동맥 증후군이 있는 여성에게 30일 동안 미세캡슐화된 석류를 보충했는데, 이로 인해 분포가 큰 HDL에서 중간 및 작은 크기 입자로 이동했으며, 인트리글리세리드 값이 감소하고 PON1 활성이 증가한 것이 관찰되었습니다. HDL 리모델링은 PON1 활성이 보충 전후에 일정하게 유지되었기 때문에 PON1에 대한 지단백질의 친화성을 변화시키지 않았습니다.
이는 석류 보충 후 더 높은 PON1 활성이 더 높은 합성으로 인한 것임을 의미합니다 [87]. 또한 CLA 이성질체, 특히 c9 및 t11은 PON1 분자의 특정 결합 부위에 결합하여 농도 의존 방식으로 PON1을 산화 산화 및 안정화로부터 보호하는 데 도움이 됩니다[102].
미세캡슐화된 석류는 푸닉산을 포함한 많은 유익한 기능식품 성분으로 구성되어 있으므로, 푸닉산이 PON1 및 HDL에 미치는 직접적인 영향을 조사하기 위한 새로운 연구가 수행되어야 합니다. 요약하면, 푸닉산(PuA)은 (1) PPAR의 작용제 역할을 할 수 있습니다 이는 신경염증과 타우 과인산화를 감소시키고 A 형성과 응집을 덜 수행합니다.
푸닉산은 (2) 칼페인과 사이클린 의존성 키나제 5(cdk5)의 활성화를 억제하여 타우 단백질의 과인산화를 제한함으로써 A 형성을 감소시킵니다. 마찬가지로 (3) PuA는 포도당 뇌 대사를 조절하는 GLUT4 단백질 발현을 증가시키고, 인슐린 저항성을 감소시키며, 타우 단백질의 과인산화를 감소시킵니다. 강력한 항산화 효과의 일부로서 (4) PuA는 HDL 및 PON1 활성의 항산화 특성을 증가시켜 ROS 생성 및 지질 과산화를 감소시켰습니다(그림 6).
4. 결론 및 향후 전망
푸닉산은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 중요한 기능성 식품 화합물입니다.
푸닉산은 퍼옥시솜 증식인자 활성화 수용체의 발현을 증가시켜 산화적 손상과 염증을 감소시킬 수 있습니다. 또한 GLUT4 단백질의 발현을 증가시키고 칼페인 과다활성화를 억제함으로써 베타-아밀로이드 침착 형성과 타우 과인산화를 감소시킬 수 있습니다. 푸닉산 함량이 높은 미세 캡슐화된 석류는 HDL에서 PON1 항산화 활성을 증가시킵니다.
마찬가지로, 푸닉산 함량이 높은 캡슐화된 석류 제제는 HDL에서 PON1 항산화 활성이 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 푸닉산은 혈액뇌장벽 투과성이 매우 낮아 신경질환에 미치는 영향이 매우 제한적입니다.
이러한 문제를 극복하기 위해 BBB를 우회하는 뇌 표적 제제는 아밀로이드 전구체 단백질 유전자 발현 감소, 산화 스트레스 및 신경염증과 같은 ND 증상을 감소시키는 데 더 나은 결과를 제공합니다. 신경퇴행에 대한 푸닉산의 효과에 초점을 맞춘 향후 연구에서는 생체 활성 분자의 뇌 생체 이용률에 대한 BBB의 영향을 염두에 두고 국소 효과를 발휘할 수 있는 특정 전달 메커니즘을 개발하려고 시도해야 합니다.
저자 기여: 개념화, MA-R. 및 DG-F.; 조사, CMG-V.; 집필-원본 초안 준비, CMG-V.; 쓰기-검토 및 편집, MA-R., MM-Á., DG-F. 및C.MG-V.; 시각화, MA-R., DG-F. 그리고 MM-Á. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금: 이 작업은 Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología(CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez 장학금과 Tecnológico de Monterrey의 공학 및 과학 대학의 지원을 받았습니다.
기관 검토 위원회 성명: 해당 사항 없음.
사전 동의서: 해당 사항 없음.
감사의 말: 저자들은 Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología(CONACYT), Claudia Melissa Guerra Vázquez 장학금[CVU 1078786], Nutriomics 및 EmergingTechnologies 및 Tecnológico de Monterrey의 생물공정 연구 위원장에게 감사드립니다. 그림은 BioRender.com으로 생성되었습니다.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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