푸닉산과 신경 장애 예방에서의 역할: 검토 1부
Mar 12, 2024
추상적인:
전 세계적으로 수백만 명의 사람들이 신경퇴행성 질환(ND)의 영향을 받고 있습니다. NDs는 높은 수준의 염증성 바이오마커와 산화 스트레스 상태를 동반한 신경 세포의 점진적인 손상과 사멸을 특징으로 합니다.
알츠하이머병, 치매 등 퇴행성 신경질환은 오늘날 우리가 직면하고 있는 흔한 질병이다. 이러한 질병은 환자 뇌의 뉴런 사멸과 뇌세포 위축을 유발해 인지 저하를 유발한다. 기억은 가장 큰 영향을 받는 영역 중 하나입니다.
그러나 이러한 질병의 위협에도 불구하고 우리는 정신 건강에 대한 투자와 노력을 포기해서는 안 됩니다. 연구에 따르면 활동적인 생활방식, 정신 건강, 지적 운동은 신경퇴행성 질환의 진행을 상당 부분 지연시키고 좋은 기억력을 유지할 수 있는 것으로 나타났습니다.
예를 들어 유산소 운동과 뇌 훈련은 뇌 구조와 기능을 개선하고 인지 기능 저하를 지연시킬 수 있습니다. 영양가 있고 균형 잡힌 식단, 적절한 수면, 사회적 상호작용 역시 건강을 유지하는 데 중요한 요소이며 신경퇴행성 질환을 예방하고 기억력을 보존하는 데 도움이 될 수 있습니다.
다른 과학자들은 자기 효능감과 정서적 균형이 기억력을 유지하는 데 도움이 될 수 있다고 믿습니다. 예를 들어, 자신이 문제를 해결하거나 목표를 달성하는 모습을 보면 자신감이 생기고 행복해지며, 이러한 감정은 정신 건강을 유지하는 데 도움이 되고, 결과적으로 좋은 기억력을 유지하는 데 도움이 됩니다.
일상생활에서도 기억력 향상에 도움이 되는 간단한 훈련을 할 수 있습니다. 예를 들어, 전화번호, 생일, 이름, 기타 정보를 기억하는 것, 기사를 소리내어 읽는 것, 내용을 회상하는 것은 모두 매우 효과적인 방법입니다.
신경퇴행성 질환은 심각한 질병이지만, 정신 건강과 기억력을 보장하고 우리의 삶을 더 건강하고, 만족스럽고, 더 좋게 만들기 위해 좋은 생활 습관과 긍정적인 태도를 유지해야 함을 상기시켜 줍니다! 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 촉진할 수 있습니다.
석류(Punica granatum) 종자유의 주요 생리 활성 성분인 푸닉산(Punicic acid)은 공액 리놀레산의 오메가-5 이성질체로 강력한 항산화 및 항염증 효과를 보여 다양한 질병에 대한 긍정적인 효과를 제공합니다. 질병. 푸닉산은 퍼옥시솜 증식인자 활성화 수용체의 발현을 증가시켜 산화적 손상과 염증을 감소시킵니다.
또한 GLUT4 단백질의 발현을 증가시키고 칼페인 과다활성화를 억제함으로써 베타-아밀로이드 침착 형성과 타우 과인산화를 감소시킬 수 있습니다. 높은 수준의 푸닉산을 함유한 미세 캡슐화된 석류는 HDL에서 항산화 PON1 활성을 증가시킵니다. 마찬가지로 푸닉산 함량이 높은 캡슐화된 석류 제제는 HDL에서 항산화 PON1 활성이 증가하는 것으로 나타났습니다.
푸니식산의 제한된 뇌 투과성으로 인해 뇌에서 푸니식산의 생물학적 활성을 강화하고 신경 장애 증상을 감소시키기 위한 다양한 전달 제제가 개발되었습니다.
푸닉산은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 중요한 기능식품 화합물입니다.
키워드: 항산화제; 공액리놀레산; 혈액뇌장벽; 알츠하이머병; 파킨슨 병; 헌팅턴 병; 신경변성.
1. 소개
노년층의 독립성 상실을 초래할 수 있는 가장 널리 퍼진 질병 중 일부는 신경퇴행성 질환(ND)으로, 이는 점점 더 빈번해지고 있습니다. 신경퇴행성 과정은 중추신경계 세포의 점진적인 기능 상실 또는 사망으로, 운동 및 인지 능력이 증가합니다. 시간이 지남에 따라 장애가 발생합니다 [1].
가장 널리 퍼진 ND 중에는 알츠하이머병(AD)과 전두측두엽 치매, 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 다발성 척수소뇌 운동실조증이 있습니다. 85세 이상의 인구에서 AD 발병률은 약 30%인 반면, PD는 65세 이상 인구에서 약 2%이며, ALS는 매년 100명당 1~2건000명 보고되고 있으며 발병률은 급증할 것으로 예상됩니다. 인구수만큼 [2].
따라서, 신경퇴행의 초기 단계에 대한 새로운 예방 조치의 시행과 새로운 치료법의 개발이 필요합니다. 세계보건기구(WHO)는 치매로 인한 전 세계 사회적 비용이 8,180억 달러로 전 세계 국내총생산(GDP)의 1.1%에 해당한다고 추산합니다. 라틴 아메리카에서 AD의 유병률은 8.5%만큼 높습니다.
더욱이 2030년에는 약 6,570만 명이 치매를 앓고 있을 것으로 예상되며, 2050년에는 약 1억 1,540만 명이 치매를 앓게 될 것으로 예상됩니다[3]. 이러한 신경 질환으로 인한 사망률과 사람들의 장애가 증가하여 이를 세계적인 공중 보건 문제로 간주하고 있습니다. 인구가 증가할수록 발병률이 급증할 것으로 예상되는 만큼, 퇴행성 신경질환 치료를 위한 새로운 해결책과 전략을 찾는 것이 시급함을 더해가는 목표입니다. 산화적 손상과 염증은 신경변성 발달의 주요 경로이기 때문에, 신경변성을 예방하고 질병 진행을 중단시키는 데 도움이 되는 항산화 및 항염증 특성이 높은 식물화학물질이 연구되고 있습니다.
석류(Punica granatum)는 Punicaceae과에 속하는 서아시아 출신의 고대 적응력 과일입니다. 중동, 아시아, 유럽, 미국 등 전 세계적으로 다양한 기후 조건의 아열대 및 열대 지역을 중심으로 재배되고 있습니다[4,5]. 과일 전체 중량의 약 50%가 껍질에 해당하며, 이는 페놀 화합물, 미네랄 및 복합 다당류의 중요한 공급원입니다. 한편, 석류의 식용 가능한 부분은 가종피(40%), 물, 설탕, 펙틴, 씨앗(10%)이 풍부하게 들어있습니다[6].
석류씨에는 유익한 효과에 기여하는 폴리페놀 및 지방산과 같은 많은 성분이 포함되어 있습니다. 석류씨유(PSO)는 전체 종자 중량의 약 12%와 20%를 차지합니다[7]. PSO에는 14가지 지방산이 포함되어 있으며, 그 중 가장 풍부한 것은 푸닉산50–8{{20}}% [7–9]이고, 리놀레산(13–20%), 팔미트산이 그 뒤를 따릅니다. 산(6~9%), 스테아르산(2~3%), 올레산(8~9%), 리놀렌산(0.06~0.08%), 아라키드산(0.68~0.90%) [9].
PSO의 주요 생리활성 성분인 푸니식산(Punicic acid)은 골다공증과 같은 광범위한 질병에 대한 긍정적인 효과에 기여하는 강력한 항산화 효과를 달성하고, 항비만 특성을 가지며, 항산화 및 지질 대사 관련 유전자의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 고밀도 지질단백질(HDL)의 구성과 기능을 변형합니다[10-13].
푸닉산은 공액리놀렌산(CLnA)의 오메가-5 이성질체이며 공액리놀레산(CLA)과 구조적 유사성을 나타냅니다[12]. 푸닉산은 그 자체로 항염증, 항당뇨병, 항비만, 항증식, 항암 특성과 같은 광범위한 생물학적 효과를 가지고 있습니다[14,15]. 푸니산에 대해 설명된 주요 생물학적 메커니즘은 세포 분화 및 증식에 관여하는 유전자의 발현을 제어하고 지질 대사 및 포도당 항상성에 관여하는 효소를 조절하는 퍼옥시솜 증식인자 활성화 수용체(PPAR)의 차등적 발현 조절과 관련이 있습니다.
또한, PPAR은 전염증성 바이오마커의 활성화 및 생산과 밀접한 관련이 있습니다[16-19]. 푸닉산의 항산화 및 항염증 특성은 ND 치료에 유익한 효과를 제공할 수 있지만, ND의 진행과 관련된 다양한 경로에서 상호 작용하는 방식은 다른 항산화 기능식품에 비해 이점을 제공할 수 있습니다.
이 리뷰는 신경 장애에 대한 푸닉산의 잠재적 이점과 그 효과와 관련된 분자 메커니즘에 대한 현재 지식의 개요를 제시하는 것을 목표로 합니다.
2. 신경질환과 관련된 주요 경로
모든 ND의 병리 및 증상이 다르지만 경로는 몇 가지 공통된 특징을 공유합니다. 신경변성과 관련된 다양한 경로를 분류하는 개념적 모델은 4가지 주요 작용 모델을 고려하여 개발되었습니다[20](그림 1).
일반적으로 뉴런 생존 및 퇴화에 기여하는 경로에는 다음이 포함됩니다: (1) 세포사멸[21], 자가포식[22], 미토콘드리아 기능, 산화 손상 및 복구[23], 유비퀴틴/프로테아좀[24]과 같은 세포내 메커니즘 ) 세포 부착[25], 세포내이입, 신경전달[26], 프리온/전염인자[27]와 같은 국소 조직 환경, (3) 염증/면역 반응[28], 지질/내분비 대사[29], 뇌와 같은 전신 환경 혈관구조[30],(4) 및 노화와 관련된 메커니즘[31], 예를 들어 후생유전학[32], 신경 영양 인자[33] 및 텔로미어[34]. 이러한 모든 구성 요소는 서로 밀접하게 연관되어 있으며 서로 상호 작용하여 신경 퇴행 과정을 조절합니다(그림 2).
2.1. 세포내 메커니즘
뉴런 생존 및 퇴화와 관련된 세포내 메커니즘 중에서 DNA 손상 및 복구 결함은 진행성 운동 장애의 특징을 가진 많은 ND가 공유하는 가장 일반적인 특징입니다.
고농도의 활성산소종(ROS)은 서열에 산화성 DNA 손상이 축적되고 후성유전학적 변형이 발생할 수 있습니다[24]. 변경된 유전자 발현은 정상적인 신경 기능의 상실을 야기하고 점진적으로 프로그램된 세포 사멸 및 신경 손실을 유발할 수 있습니다[22]. 미토콘드리아는 세포 ROS 생산의 주요 원천이며, 산화 손상이 시누클레인 응집을 촉진하고 아밀로이드(A) 및 노화 및 ND와 관련된 기타 단백질에 영향을 미칠 수 있다는 것이 밝혀졌습니다[22,35]. 뉴런으로서 ROS의 풍부함은 산화 스트레스와 항산화 방어의 손상을 유발하여 미토콘드리아의 기능 장애와 세포 사멸 폭포의 시작을 초래합니다 [36].
다수의 연구에서는 루이스 소체 치매 및 알츠하이머병(AD)에서 루이스 소체의 질산화, 다중계통 위축 환자에서 α-시누클레인의 질화, AD에서 광범위한 질산염 타우 단백질, 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매 등을 포함하여 일산화질소와 ROS가 ND에 미치는 영향을 연관시킵니다. 산화질소 수준의 감소는 뇌혈관 시스템에서 A의 상향 조절에 기여하고 산화질소 억제는 파킨슨병 병리의 진행을 지연시킵니다[37].
마찬가지로, 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)는 전신 염증을 통한 ND의 발병과 관련된 염증성 사이토카인입니다[38]. 항-TNF-요법은 AD병리를 감소시키고, 아밀로이드 침착을 감소시키며, 신경 손상을 감소시키기 위한 여러 연구에 의해 제안되었습니다[39]. 또한, 뇌 인슐린 저항성은 인지 손상 및 신경 퇴행을 유발하는 요인으로 설명되었습니다.
인슐린 뇌 수준은 노화 및 알츠하이머 동안 감소하여 Tau 탈인산화에 관여하는 여러 포스파타제를 억제하여 세포외 아밀로이드-(A) 플라크의 침착 및 축적을 초래합니다[40,41].
그림 2. 신경퇴행성 질환(ND)에서 공유되는 생리병리학적 특징의 도식적 표현: (1) 산화 스트레스, 노화 또는 유전적 환경 요인 손상으로 인한 미토콘드리아 기능 장애로 인해 ROS가 과도하게 생성되어 p53과 Bax를 활성화할 수 있습니다( 사이토크롬 C(Cyt C)의 방출을 허용하는 세포사멸 조절기 전좌그림 2.
신경퇴행성 질환(ND)에서 공유되는 생리병리학적 특징의 도식적 표현: (1) 산화 스트레스, 노화 또는 유전적 환경 요인 손상으로 인한 미토콘드리아 기능 장애로 인해 ROS가 과도하게 생성되어 p53 및 Bax(세포사멸 조절제)를 활성화할 수 있습니다. (Cas 9) 및 카스파제 3(Cas3) 활성화를 유도하는 시토크롬 C(Cyt C)의 방출을 허용하는 전위로 인해 DNA 손상 및 세포 사멸 또는(2) 세포사멸이 발생합니다.
마찬가지로, 과도한 ROS 생산은 또한 산화 스트레스와 (3) 지질과산화를 초래하며, 이는 α-시누클레인 및 잘못 접힌 아밀로이드 펩타이드와 같은 단백질 응집체로 이어질 수 있으며, 후자는 다음에 의해 유발된 신경 신호 전달에 영향을 미치는 아밀로이드(A) 플라크가 됩니다(4) 콜린성 부전. 결과적으로, A 플라크의 축적은 (5) 소교세포 활성화와 동시에 (6) 염증성 사이토카인의 방출을 유도하고 신경염증을 생성합니다.
반면에 (7) 신경막 탈분극으로 인한 Ca2+의 조절 장애는 시냅스 결손을 유발하고 A 플라크의 축적을 촉진할 수 있으며, (8) 칼페인 활성화를 통한 신경섬유엉킴을 촉진할 수 있습니다. 또한 지속적인 칼슘 유입으로 인해 nNOS(뉴런 산화질소 합성효소)가 과도하게 활성화되어 산화질소 합성이 증가하여 산화 스트레스/질산화 스트레스 및 일반 뇌 염증이 발생합니다. 더욱이, ROS 축적은(9) 키나제 활성화(글리코겐 신타제 키나제-3 , GSK-3 )를 유도하고 타우 과인산화를 유도하여 A 플라크의 축적을 촉진합니다.
A 올리고머의 축적은 세포 표면에서 인슐린 수용체(IRS)를 제거하여 (10) 신경 인슐린 저항성을 유도하고 포도당 운반체 유형 4(GLUT 4)의 활성화를 억제합니다. 기능 장애가 있는 인슐린 신호 전달은 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR) 경로를 저하시키고 (11) A 플라크 축적에 대한 자가포식 실패를 초래합니다.
마지막으로 합성된 콜레스테롤은 아포지단백질 E(APOE)와 결합하여 APOE-콜레스테롤(APOE-CH) 입자를 형성합니다. APOE-CH 입자는 뉴런에 내부화되고, 유리 콜레스테롤은 24-히드록시콜레스테롤(24-OHC)로 대사되어 이후 혈액뇌관문(BBB)을 통과하여 혈장으로 들어가고, 혈장(12 ) 27 하이드록실 콜레스테롤(27-OHC)이 뇌로 유입되어 α-시누클레인의 수준이 증가하고 결국 루이소체(LB)를 형성합니다. 뒤쪽 선은 자극을 나타내고 빨간색 선은 억제를 나타냅니다.
2.2. 국소 조직 환경
국소 조직 환경에 심각한 영향을 주어 손상을 일으키는 잘못 접힌 단백질의 점진적인 응집은 신경변성 질환을 특징으로 하는 병리학적 특징입니다[42]. 이러한 잘못 접힌 단백질은 프로테아좀 매개와 같은 단백질 분해를 겪게 됩니다. 단백질 분해 경로의 억제는 단백질분해효소 저항성을 형성하여 세포 단백질의 잘못된 접힘을 촉진하는 응집된 단백질의 증식을 감소시킵니다[43].
마찬가지로, 자가포식은 세포 항상성을 유지하기 위해 단백질 응집체, 기능 장애가 있는 세포 소기관 및 병원균을 제거하는 주요 메커니즘입니다. 자가포식 과정의 중단으로 인한 미성숙 자가포식 액포(AV)의 축적은 알츠하이머 환자의 뇌에서 관찰되는 일반적인 특징입니다.
포유동물의 라파마이신 표적(mTOR) 신호전달이 성인 AD 모델 마우스의 피질 및 해마에서 억제되는 것으로 나타났습니다. 브레인인슐린 저항성은 인슐린/인슐린 유사 성장 인자(IGF-1)-PI3K(포스포이노시티드 3-키나제 클래스 I)-Akt 경로의 변화를 유도하여 자가포식을 부정적으로 조절하는 mTOR 신호의 비정상적인 활성화를 초래합니다. 유도 [44-46].
2.3. 체계적 환경
염증과 같은 전신 환경의 변화는 AD 및 파킨슨병(PD)과 같은 신경퇴행성 질환에서 흔히 발생하며, 산화 스트레스와 함께 고밀도 지질단백질(HDL)의 단백질체 구성에 교란을 일으킬 수 있습니다[47]. 순환하는 HDL은 AD의 뇌혈관 기능 장애에 대한 회복력을 제공합니다. 이는 뇌 대사 및 항상성에 중요한 역할을 하며 A와 타우의 제거를 약화시켜 신경염반과 신경원섬유엉킴을 형성합니다.
2.4. 노화 메커니즘
지방산의 구성과 뇌막의 유동성은 나이에 따라 변합니다. 도코사헥사엔산(DHA, 22:6 n-3) 및 아라키돈산(AA, 20:4 n{{5})과 같은 다중불포화지방산(PUFA) }) 뇌에서 가장 풍부하고 중요한 PUFA이며 노화와 신경변성에 중요한 역할을 합니다. 노인에서는 DHA와 AA가 안와전두엽 피질 막에서 감소합니다. 특정 DHA 결핍은 DHA 합성, 흡수 및 뇌 인지질로의 조립 조절과 관련된 효소 활성의 연령 관련 감소로 인해 발생할 수 있습니다(Zhang et al., 2018).
한편 오메가{0}} 및 오메가{1}} PUFA의 높은 식이 섭취는 건강한 노인의 기억력에 유리합니다. 이 과정은 뇌에 있는 fornix의 백질 미세 구조의 완전성과 보존에 의해 매개됩니다(Zamroziewicz et al., 2017). DHA 및 AA와 같은 여러 PUFA는 ND 및 신경변성에 대한 새로운 치료법 개발을 위해 연구되고 있습니다[49, 50].
푸닉산(18:3, Δ9cis, 11trans,13cis, n-5)은 작용 메커니즘이 아직 완전히 이해되지 않은 유망한 후보입니다. 다음 섹션에서는 푸니산의 관심 있는 특성과 메커니즘, 그리고 ND 예방과의 잠재적인 관계를 언급할 것입니다.
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