신경퇴행의 대사 장애 재평가: 미토콘드리아 기능과 칼슘 신호 전달에 초점 1부
Aug 28, 2024
추상적인
신경변성을 유발하는 세포 및 분자 메커니즘은 제대로 정의되지 않은 상태로 남아 있습니다. 최근의 임상 시험 실패, 어려운 진단, 불확실한 병인, 치료 치료법의 부족으로 인해 우리는 신경퇴행성 병인에 대한 다른 가설을 재검토하게 되었습니다.
알츠하이머병, 파킨슨병, 알츠하이머병 등 퇴행성 신경질환은 예방이 어렵습니다. 이러한 질병은 환자의 기억력과 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다.
이러한 질병을 예방할 수는 없지만 발병과 영향을 늦추기 위한 조치를 취할 수 있습니다. 일부 연구에 따르면 우리 몸과 뇌를 건강하게 유지하면 이러한 질병과 더 잘 싸우고 기억력을 보호하는 데 도움이 될 수 있습니다.
명상, 요가 등 집중력과 깊은 사고를 강조하는 이완 기법은 기억력을 향상하고 뇌 건강을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한, 사교 활동, 그룹 활동 참여, 독서, 새로운 지식 학습도 우리의 두뇌를 활동적이고 강하게 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다.
균형 잡힌 식단, 적절한 수면, 적절한 운동, 약물과 알코올 피하기 등 건강한 생활 습관을 유지하는 것도 우리 몸을 건강하게 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 건강한 신체는 뇌에 더 잘 침투하여 신경퇴행성 질환과 효과적으로 싸울 수 있습니다.
이러한 조치가 신경퇴행성 질환에 대한 면역력을 보장할 수는 없지만 기억력을 향상하고 뇌 건강을 보호하며 이러한 문제에 직면할 때 더 많은 자신감과 용기를 주는 데 도움이 될 수 있습니다. 어쨌든 우리는 긍정적인 태도를 갖고 건강한 생활 방식을 유지하고 뇌를 보호하기 위해 최선을 다해야 합니다.
기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌의 건강을 보호할 수 있으므로 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계. 또한 시스탄체는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.
최근 보고서에 따르면 미토콘드리아 및 칼슘 조절 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등을 포함한 많은 신경퇴행성 질환(NDD)에서 일찍 발생하는 것으로 나타났습니다. 그러나 발병에 대한 미토콘드리아 및 대사적 기여에 대한 인과적 분자 증거는 여전히 불충분합니다.
여기에서는 미토콘드리아와 대사 장애가 신경병리학의 다양한 병인으로 인해 발생한다는 가설을 뒷받침하는 데이터를 요약합니다.
우리는 문헌에 대한 최신의 포괄적인 검토를 제공하고 결함이 있는 미토콘드리아 대사가 단백질 응집 및 NDD에 대한 기타 독단적인 가설의 상류이자 기본임을 해석합니다.
마지막으로, 우리는 지식의 격차를 확인하고 대사 장애를 완화하고 NDD를 치료하기 위해 mCa{0}} 교환 및 미토콘드리아 기능의 치료 조절을 제안합니다.
키워드: 미토콘드리아, 대사, 칼슘, 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병.
소개
뇌는 신체 질량의 2%만을 차지하지만 휴식 시 신체 ATP의 20%를 소비합니다[1]. 뇌의 높은 에너지 요구 사항은 신경 전달, 활동 전위 발화, 시냅스 발달, 뇌 세포 유지, 신경 가소성 및 학습과 기억에 필요한 세포 활동을 지원합니다[2,3]. 뉴런에서는 대부분의 에너지가 시냅스 전달에 소비됩니다.
활동 전위 신호는 두 번째로 큰 대사 요구를 나타내며, 단일 활동 전위가 생성된 후 전기화학적 구배(원형질막에서 Na+ out, K+ in)를 재설정하는 데 4억~8억 개의 ATP 분자가 사용되는 것으로 추정됩니다[4].
뉴런의 에너지 수요는 산화적 인산화(OxPhos)를 통한 ATP 생산을 위해 미토콘드리아에 상당한 의존성을 초래합니다[4]. 미토콘드리아의 모든 기능 장애는 OxPhos의 에너지 용량을 감소시키고 신경퇴행성 스트레스 상황에서 세포 ATP를 유지하려는 보상 시도로서 OxPhos에서 해당작용으로의 대사 전환을 유도할 수 있습니다(Warburglike 효과).
그러나 장기간의 OxPhos에서 해당작용으로의 전환은 생체 에너지 위기를 초래할 수 있으며 뉴런을 산화 스트레스 및 신경 세포 사멸에 더욱 취약하게 만듭니다[7,8].
신경퇴행성 질환(NDD)은 뉴런 손실, 특정 뇌 영역의 신경 기능 장애, 별개의 단백질 응집, 단백질 제거 장애, 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스, 신경 염증, 축삭 수송 결함 및 세포 사멸을 포함한 수많은 세포 특징을 특징으로 합니다. .
수많은 세포 병리학은 NDD를 유발하는 공통/중심 분자 메커니즘이 있음을 시사합니다[9, 10]. ATP 생산 외에도 미토콘드리아는 세포내 칼슘(iCa{3}}) 신호의 미세 조정, 세포 사멸 조절, 지질 합성, ROS 신호 및 세포 품질을 포함한 많은 대사 경로와 중요한 세포 기능의 진원지입니다. 컨트롤 [11].
미토콘드리아 기능 및 대사의 중단은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD) 및 기타와 같은 기본 NDD에 나타납니다[12, 13].
현재 NDD에 대한 대부분의 치료법은 증상 완화만을 제공하며, 신경변성을 억제하는 노드 약물이 남아 있습니다[14-16]. 미토콘드리아 변화/뇌 에너지 손상은 임상 증상이 시작되기 전 질병의 무증상 단계에 나타나는 것으로 생각됩니다[14, 17, 18]. 이는 미토콘드리아 대사 결함이 신경퇴행 과정의 동인이거나 심지어 개시인일 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.
또한 미토콘드리아 기능을 향상시키는 여러 치료법이 NDD 모델에서 효과적인 것으로 보고되었습니다[19-21].
미토콘드리아 칼슘(mCa2+)은 미토콘드리아 기능의 중요한 조절자입니다. 매트릭스에서 mCa2+는 TCA 주기 활동을 엄격하게 조절하고 대사 결과를 증가시킵니다. 그러나 mCa2+의 과잉은 미토콘드리아 호흡을 손상시키고 활성 산소종(ROS) 생성을 강화하며 세포 사멸을 활성화할 수 있습니다[22].
여기서 우리는 mCa{0}}의 기능 장애가 미토콘드리아 대사를 손상시키고 신경병리를 유발 및 악화시키는 초기의 일반적인 세포 사건이라고 가정합니다.
NDD에서 미토콘드리아 기능과 대사의 분자적 기초를 정의하면 새로운 세포 사건과 경로, 그리고 NDD 진행에서 일시적인 발생을 정의하여 다양한 신경 질환에 대한 새로운 치료 표적을 식별하는 데 도움이 될 것입니다.
여기에서는 미토콘드리아 대사의 필수적인 역할에 대한 이해의 최근 발전을 살펴보고 손상된 mCa{0}} 신호가 어떻게 신경퇴행의 원인이자 중심이 될 수 있는지 논의합니다.
NDD에서 손상된 미토콘드리아 대사에 대한 증거
NDD를 퇴치하기 위한 전략은 일반적으로 성공하지 못했으며 증상을 줄이고 질병을 수정하는 데 중점을 두고 있습니다. 임상 및 실험 연구 모두 손상된 에너지 대사가 다양한 신경학적 결함과 상관관계가 있으며 새로운 치료 기회를 강조한다는 것을 시사합니다[14]. 여기에서 우리는 신경퇴행의 진행과 밀접하게 연관되어 있는 다양한 미토콘드리아 대사 결함을 개괄적으로 설명합니다.
알츠하이머병(AD)AD는 치매의 가장 흔한 형태이며 신경세포 기능 장애, 연결 장애 및 세포 사멸로 인한 비가역적 기억 상실을 특징으로 합니다.
가족성 AD(FAD)는 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 프레세닐린(PS1 및 PS2)의 병원성 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 과잉 생산, 부적절한 절단 및 아밀로이드 베타(A)의 축적을 초래합니다.
예후 질환 표현형은 A 플라크의 형성, 신경섬유매듭(미세소관 단백질 타우로 구성된 NFT), 시냅스 부전, 신경전달물질 아세틸콜린의 합성 감소 및 만성 염증과 관련이 있습니다[9].
대부분의 치료 전략은 AD 진행의 원인 역할을 뒷받침하는 광범위한 전임상 및 임상 데이터로 인해 A 대사 및 제거에 초점을 맞춰 왔습니다[23, 24].
"아밀로이드 캐스케이드 가설"에 따르면, A 응집은 타우 병리, 산화 스트레스, 염증, 신경 칼슘(Ca{0}}) 조절 장애 및 대사 변화를 비롯한 일련의 사건을 촉발할 수 있으며, 이는 신경 세포 손실과 AD 병인을 초래합니다. [25]. 그러나 이 가설은 AD 관련 치매의 90~95%를 차지하는 산발성 AD(SAD)의 원인을 완전히 설명하지 못합니다.
또 다른 가설은 미세소관 관련 단백질 타우가 과인산화되어 세포 소기관(미토콘드리아 포함)의 축삭 수송 결함, 시냅스 기능 장애 및 세포 사멸을 초래한다는 것입니다[26]. AD 환자 및 마우스 모델의 피질 뇌 조직에서 타우가 상호 작용하는 것으로 보고되었습니다 미토콘드리아 수송체 및 복합체와 결합하여 미토콘드리아 기능 장애 및 AD 병리를 초래합니다 [27, 28].
그러나 인지 저하의 심각성과 아밀로이드 또는 타우 플라크 형성 사이에는 제한된 상관관계가 있는 것으로 보이며[29, 30], 이는 A/tau 대사 및 처리가 질병의 원인이 아니거나 적어도 단일 원인이 아닐 수 있음을 시사합니다. 이전 연구와 일관되게, AD 환자의 RNA 서열 분석 데이터는 A와 타우축적(tauaccumulation)이 질병의 중재자가 아닐 수도 있음을 시사합니다[31,32].
또한 A/tau생산, 대사 및 제거를 표적으로 하는 치료법에 대한 임상 시험에서는 보편적으로 효능이 거의 나타나지 않아 AD 병인의 다른 근위 메커니즘이 존재할 가능성이 있습니다[33, 34]. 미토콘드리아 기능 장애는 A 침착, 시냅스 이전에 AD에서 일차적으로 발생하는 것으로 보입니다. 퇴화 및 NFT 형성.
이러한 개념을 뒷받침하기 위해 SAD 환자의 혈소판 미토콘드리아에서 생성된 세포질 하이브리드 세포(사이브리드)는 전자 전달 사슬(ETC)의 복합체 I 및 복합체 IV의 결핍, 감소된 미토콘드리아 막 전위(Δψm), 변경된 미토콘드리아 형태, 증가된 것으로 보고되었습니다. 세대 및 타우 올리고머화([35]에서 검토됨).
투과 전자 현미경(TEM)은 AD 마우스와 환자 모두에서 수정체 구조가 변경되고 미토콘드리아 함량이 감소한 더 작은 미토콘드리아를 보여주었습니다[36-38].
더욱이, SAD 환자로부터 유래된 섬유아세포는 또한 손상된 미토콘드리아 역학, 생체에너지 및 Ca{0}} 조절 장애를 나타냈습니다[17, 39]. AD에서 미토콘드리아 형태의 이러한 변화는 미토콘드리아 핵분열/융합 균형의 변화와 생물 생성의 감소로 인한 것일 수 있습니다[40]. 중요한 것은 실험적 증거에 따르면 AD의 생체 에너지 변화가 A 플라크 형성에 앞서는 것으로 나타났습니다[41].
AD의 대사 결핍을 뒷받침하는 데이터는 1980년대 초반 2-[18F]푸오로2-데옥시-D-포도당(FDG) 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에서 처음 발표되었습니다. AD 환자의 정수리, 측두엽 및 전두엽 피질 [42-44].
AD 환자로부터 분리된 사후 뇌 조직은 피루브산 탈수소효소(PDH)[45,46], 알파-케토글루타레이트 탈수소효소(-KGDH)[46], 이소시트레이트 탈수소효소(ICDH)[47] 및 복합 IV 또는 시토크롬-c에 대한 감소된 미토콘드리아 대사효소 활성을 나타냅니다. -산화효소(COX) [48-50]. 또한, AD 환자의 뇌에서는 SDH(succinate dehydrogenase)와 MDH(malate dehydrogenase) 활성이 증가합니다.
마이크로어레이 데이터[52]와 전사체 데이터세트의 생물정보학 분석[53]은 AD 환자의 해마에서 핵으로 코딩된 OxPhos 유전자의 상당한 하향 조절을 시사합니다.
보다 최근의 데이터에서는 FAD 및 SAD 환자의 뇌에서 올리고마이신에 민감한 부여 단백질 하위 단위의 손실로 인해 ATP 합성 효소 활성이 손상된 것으로 확인되었습니다[54]. AD에서 언급한 바와 같이 PDH 기능이 저하되면 피루브산이 TCA 회로로 이동하는 것이 제한되어 피루브산 축적이 발생합니다. 혐기성 대사를 선호합니다.
혐기성 대사는 젖산의 생산으로 이어지고 아세틸-CoA 가용성을 더욱 감소시켜 결과적으로 OxPhos를 감소시킵니다. 이러한 관찰은 AD 진행과 함께 OxPhos에서 해당작용으로의 대사 전환이 발생할 수 있음을 시사합니다.
이러한 변화는 아마도 미토콘드리아 기능 장애의 맥락에서 주목할 만한 해당과정을 통해 에너지 생산을 향상시키기 위한 보상 반응일 것입니다[5, 6]. 흥미롭게도 PDH, -KGDH 및 ICDH 활동은 모두 칼슘에 의해 조절되는 것으로 보고되었으며, 이는 mCa{4}} 수준과 AD 병인 사이의 명확한 연관성을 시사하며 이에 대해서는 다음 섹션에서 논의됩니다.
최근 연구에 따르면 FAD-PS2-발현 세포에서 미토콘드리아 피루브산 흡수가 감소하면 생물 에너지학 및 미토콘드리아 ATP 합성에 장애가 발생할 수 있음이 나타났습니다[13].
결함이 있는 미토콘드리아 피루브산 fux의 메커니즘은 글리코겐-신타제-키나제-3(GSK3)의 과다 활성화와 연관되어 있으며, 이는 미토콘드리아와의 헥소키나제 1 결합을 감소시키고 미토콘드리아피루베이트 운반체 복합체를 불안정화시킵니다[13].
마찬가지로, -KGDH는 산화 스트레스에 민감하며 PS1 돌연변이(M146L) 섬유아세포에서의 활성 감소는 ROS 의존성 대사 결핍에 대한 가능한 메커니즘을 시사합니다[18, 55]. AD 뇌에서 볼 수 있는 산화 스트레스는 SDHA(복합체 II, SDH의 4가지 핵 암호화 하위 단위 중 하나)[57,58] 및 MDH의 활성을 증가시키는 것으로 보고되었습니다[59].
요약하자면, 주요 대사 효소의 변화는 OxPhos를 통해 ATP를 생성하는 뉴런의 능력을 손상시키고 AD에서 세포 스트레스의 거의 동인이 될 수 있습니다.
에너지적 타협을 넘어서, 포도당 대사 감소 또는 PDH 활성 감소로 인해 감소된 아세틸-CoA 공급은 신경전달물질인 아세틸콜린(ACh)의 합성을 손상시킵니다.
AHis는 콜린아세틸트랜스퍼라제에 의해 콜린과 아세틸-CoA로부터 생성됩니다. 합성 후 ACh는 ATP 소비 과정을 통해 운반되어 시냅스 소포에 저장됩니다.
AD에서 ACh 합성의 상실은 결함이 있는 콜린성 신경전달을 초래합니다[61, 62]. 이는 AD의 에너지 손상과 신경 기능 장애 사이의 또 다른 실질적인 연관성을 제공합니다.
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