신경 염증 및 신경 퇴행에서 PPAR‑ /δ의 역할과 치료의 잠재적 표적에 대한 최근 통찰

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시스탄체Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) /δ는 장쇄 지방산, 콜레스테롤 및 스핑고리피드의 대사에 관여하는 호르몬 및 지질 활성화 핵 수용체 계열에 속합니다. PPAR- 및 PPAR-과 유사하게, PPAR-/δ는 식이성 지질 및 장쇄 포화 및 다중불포화 지방산과 같은 내인성 리간드 및 에이코사노이드, 류코트리엔, 리폭신과 같은 선택된 지질 대사 산물에 의해 활성화되는 전사 인자로도 작용합니다. 및 하이드록시에이코사테트라엔산미분화 정제 플라보노이드 분수. 다른 PPAR과 함께 PPAR-/δ는 레티노이드 X 수용체(RXR)와의 상호작용을 통해 전사 활성을 표시합니다. 일반적으로 PPAR은 세포 분화, 증식 및 발달을 조절하고 포도당, 지질 대사, 미토콘드리아 기능 및 생합성을 상당히 조절하는 것으로 나타났습니다. PPAR-/δ는 염증 과정에서 특별한 역할을 하는 것으로 보이며, 이 수용체의 혈관신생 및 항/전발암 특성으로 인해 이 수용체는 대사 증후군, 이상지질혈증, 발암 및 당뇨병을 치료하기 위한 치료 표적으로 간주되어 왔습니다.

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지금까지 대부분의 연구는 말초 기관에서 수행되었으며 뇌 세포 및 다양한 뇌 영역에 존재함에도 불구하고 신경 퇴행 및 신경 염증에서의 역할에 대해 잘 이해되지 않고 있습니다. 이 검토는 영향에 대한 최근 통찰력을 설명하기 위한 것입니다.파이토케미컬알츠하이머 및 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중 및 외상성 손상을 포함한 신경염증 및 신경퇴행성 장애에 대한 새로운 작용제. 중요한 목표는 PPAR-/δ의 식이 및 약리학적 규정을 더 잘 이해하고 이러한 신경 장애를 완화할 수 있는 유망한 치료 전략을 찾기 위한 새로운 통찰력을 얻는 것입니다.

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시스탄체 추출물스핑고지질과 지방산을 함유하고 있습니다. PPAR의 전사 활성은 세포 분화, 증식 및 발달을 포함한 다양한 세포 기능에 관여하는 것으로 알려져 있습니다(Hong et al.2019). 이들 수용체는 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체화되고, 이량체는 외인성 작용제 뿐만 아니라 식이 유래 지방산에 반응하여 유전자 발현을 조절합니다. 내인성 또는 외인성 리간드에 의한 이러한 수용체의 활성화는 신호 전달을 유발하고 지단백질, 보조 활성화제 또는 공동 억제인자와 상호작용을 유도할 수 있습니다(Evans 및 Mangelsdorf2014; Vargaet al.2011). PPAR은 지질 대사 및 신호 전달을 조절할 뿐만 아니라 탄수화물 및 포도당 항상성의 유지에도 역할을 합니다. 이 패밀리의 PPAR- 및 PPAR-과 유사하게 PPAR-δ로도 알려진 PPAR-/δ는 마우스 게놈에서 복제되어 90년대에 고아 핵 수용체로 확인되었습니다(Hong et al.2019). 그 후, 이 단백질의 두 가지 기존 isoforms는 유전자의 대체 스플라이싱에 의해 확인되었습니다.

NR1C2. PPAR- /δ는감귤류 바이오플라보노이드아미노 말단 AF{1}} 트랜스 활성화 도메인, DNA 결합 도메인, 리간드 의존성 트랜스 활성화 기능을 갖는 이량체화 및 리간드 결합 도메인을 포함한 다른 핵 수용체 패밀리 구성원에 공통적인 도메인 AF{{ 7}} 카르복시 말단 영역(Azhar2010). 아미노 말단 AF{1}} 트랜스 활성화 도메인은 전사 활성화를 담당합니다.시스탄체리간드 결합과 무관한 구성적 활성화 기능을 제공합니다. 2개의 징크-핑거 모티브로 구성된 DNA 결합 도메인(DBD, 도메인 C)은 DNA 인식 및 단백질-단백질 상호작용에 관여한다. 힌지 도메인(도메인 D)은 리간드 결합 포켓뿐만 아니라 이량체화 및 AF에 중요한 영역을 포함하는 C-말단 리간드 결합 도메인(LBD, 도메인 E/F)이 이어집니다.{5} } 도메인. 리간드 결합은 AF-2 도메인의 구조적 변화를 유도하여 전사 활성화에 중요한 보조 활성화제 단백질의 모집을 허용하여 PPAR을 활성화하는 스위치 역할을 하는 것으로 생각됩니다(Brunmeir 및 Xu2018). 지금까지 PPAR-/δ에 대한 번역 후 변형은 하나만 알려져 있습니다. Koo와 동료들은 K104에서 PPAR-/δ SUMOylation이 SUMO-specific Protease 2(SENP2)에 의해 제거되고 이것이 근육에서 FAO 유전자의 발현을 촉진한다는 것을 보여주었습니다(Koo et al.2015). PPAR-/δ는 49.9kDa의 분자량을 갖는 441개의 아미노산으로 구성됩니다. Gene Cards에 따르면 이 단백질은 뇌, 췌장, 간 및 심장을 포함한 인간 조직에서 널리 발현되고 검출됩니다(Hong et al.2019). PPAR-/δ는 모든 뇌 영역의 세포에서 발현되지만, 뉴런이 가장 높은 발현을 나타내는 것으로 보인다.

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Warden et al. (2016)의 현지화를 시연했습니다.cistanche tubulosa 복용량성인 쥐와 인간의 뇌를 위한 섭취량. 정량적 PCR과 이중 면역형광 현미경을 사용하여 뇌 부분을 조사한 결과 전전두엽 피질에서 가장 높은 수준의 mRNA와 단백질이 나타났습니다(Warden et al.2016). 뇌에서, 비록 모든 PPAR 동형이 뉴런 및 성상세포에서 검출되었지만, PPAR-/δ는 다른 PPAR 구성원과 비교하여 미세아교세포에서 낮은 면역반응성을 갖는 것으로 나타났다. 세포내 국소화의 분석은 뉴런의 PPAR-/δ가 세포질과 핵 모두에 존재함을 나타내었다. 그럼에도 불구하고, 세포내 국소화는 병태생리학적 조건 및 적용 요법에 따라 달라질 수 있다(Gamdzyk et al.2018). 최근까지 PPAR-/δ의 역할에 대한 연구는 주로 말초 기관/조직에서 수행되었습니다(Phua et al.2020). 그 발현은 배아 발생의 초기 단계에서 감지되며 이 유전자의 파괴는 심각한 태반 결함으로 인해 치명적입니다. 녹아웃 동물은 피부와 지방량의 변화, 뇌 발달 장애를 특징으로 합니다. PPAR-/δ는 배아 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 그것의 결실은 배아 10.5일(E10.5) 즈음에 높은 사망률을 유발할 수 있습니다(Hall et al.2008; Nadra et al.2006).

이 발달 시점에서 PPAR-/δ의 발현은 대뇌 피질, 시상, 소뇌 및 뇌간을 포함한 모든 뇌 영역에서 검출될 수 있었고, E 13.5와 E 15.5 사이에서 피크 수준에 도달했습니다(Gofot et al.2007; 브라상과 왈리1998) 그리고플라보노이드 혜택. PPAR-/δ의 발현은 뉴런, 성상교세포, 희돌기교세포, 그리고 최근에는 미세아교세포에서도 발견되었다(Schnegg and Robbins2011; Carniglia et al.2013). 또한, 이 수용체는 뇌 모세혈관 내피 세포에서도 발현되어 혈액/뇌 장벽 조절에 관여함을 시사합니다(Akanuma et al.2008). 유전적으로 변형된 PPAR-/δ 널 마우스를 사용한 연구는 뇌 무게의 변화를 나타내었고, 동시에 체중도 와이드형 대조군에 비해 작았습니다(Peters et al.2000). 조직학적 연구는 뇌량의 수초 형성 장애를 보여주었으며, 남성에 비해 여성에서 더 자주 발생했습니다(Markham et al.2009).