Pericyte Metabolic Reprogramming의 조절은 AKI에서 CKD로의 진행을 억제합니다.
Jun 20, 2023
급성 신장 손상(Acute Kidney Injury, AKI)은 종종 높은 이환율과 사망률을 동반하며 만성 신장 질환(CKD) 발병의 장기적인 위험 요소입니다. 간질성 섬유증과 근섬유아세포의 증식은 CKD로 진행되는 AKI의 전형적인 병리학적 특징입니다. Pericytes는 신장 섬유증에서 근섬유모세포의 주요 공급원입니다. 그러나 pericyte-to-myofibroblast transition (PMT)의 기본 메커니즘은 명확하지 않습니다. PLA 종합 병원의 학자 Chen Xiangmei 팀은 PMT 동안 지방산 산화가 하향 조절되고 해당 분해가 상향 조절된다는 것을 발견했습니다.
또한 PGCl 활성제 ZLN-005은 FAO 또는 헥소키나아제 2(hexokinase 2, HK2) 억제제 2-DG를 활성화하여 해당작용을 억제할 수 있으며, 둘 다 PMT를 억제하고 AKI에서 CKD로의 진행을 지연시킬 수 있습니다. 기계적으로 AMPK는 해당과정에서 FAO 대사로의 전환을 조절하는 상류 분자입니다. 구체적으로 PGCl-CPT1A의 발현을 활성화하여 FAO를 촉진하고 HIF1 -HK2의 발현을 억제하여 해당작용을 억제하여 PMT를 억제합니다.
1. AKI-CKD에서 pericyte는 주로 platelet-derived growth factor(PDGFR- ), chondroitin sulfate proteoglycan(NG2) 및 Cell surface glycoprotein(CD146)을 발현하는 중간엽 유래 세포인 myofibroblast pericyte로 전환분화됩니다. 면역형광 colocalization 결과 AKI-CKD에서 PDGFR- plus -SMA plus , CD146 plus -SMA plus , NG2 plus -SMA plus 세포가 유의하게 증가하였고 혈관주위세포가 근섬유모세포로 전환분화되었다.
2. AKI-CKD에서는 pericyte의 FAO가 손상되고 해당작용 수준이 증가합니다. 다음으로, AKI-CKD에서 pericyte transdifferentiation의 메커니즘을 명확히 하기 위해 저자는 Sham, uIRI-2d, uIRI-7d 및 uIRI-14d PDGFR- plus pericytes를 분류하고 전사체 시퀀싱에. GSEA 분석 결과, AKI-CKD에서 PDGFR- 플러스 pericytes의 지방산 산화, 미토콘드리아 지방산 베타 산화 및 지방산 대사와 관련된 신호 경로가 유의하게 하향 조절되었습니다. 당분해 관련 유전자는 상당히 상향 조절되었습니다.
또한 저자들은 qPCR과 면역형광 동시염색을 통한 전사체 시퀀싱 결과를 추가로 확인했다. 저자들은 AKI-CKD에서 NG2와 혈관주위세포에서 지방산 산화 전사 인자 PGC1의 발현이 유의하게 감소하고 당분해 핵심 효소 HK2의 발현이 유의하게 증가한다는 것을 발견했습니다.
3. PGC1 활성제 ZLN-00은 FAO를 증가시키고 pericyte 전이분화를 억제합니다. 처리 7일 및 14일 후, PDGFR-+ 혈관주위세포를 전사체 시퀀싱으로 분석하였다. 저자는 PGC1 활성제 ZLN-005 투여 7일 후와 14일 후 PDGFR- 플러스 pericytes의 지방산 산화, 미토콘드리아 지방산 베타 산화 및 지방산 대사와 관련된 신호 경로가 유의미하게 증가함을 발견했습니다. 조절되고, 섬유증 관련 경로는 상당히 상향 조절되었습니다. 아래에.
또한 저자들은 qPCR과 면역형광 동시염색을 통한 전사체 시퀀싱 결과를 추가로 확인했다. 저자는 ZLN-005이 NG2와 혈관주위세포에서 PGC1의 발현을 상당히 증가시키고, 혈관주위세포에서 FAO 수준을 증가시키며, 신장 지질 침착을 감소시킬 수 있음을 발견했습니다.
4. HK2 억제제 2-DG는 당분해 및 pericyte transdifferentiation을 억제합니다 7일 및 14일 동안 투여된 혈관주위세포.
저자들은 2-DG 처리 7일과 14일 후에 해당작용 관련 유전자와 섬유증 관련 유전자가 크게 감소함을 발견했습니다. 또한 저자는 transcriptome sequencing 결과를 추가로 검증했습니다. 저자는 2-DG가 NG2와 pericyte에서 HK2의 발현을 유의하게 억제하고 uIRI에 의해 유도된 pericyte glycolysis의 증가를 억제할 수 있음을 발견했습니다.
5. AMPK는 pericyte glycolysis에서 FAO로의 전환을 조절하는 핵심 상류 분자입니다. AMPK는 세포 에너지 항상성 조절에 중요한 역할을 합니다. 연구에 따르면 AKI-CKD에서 AMPK는 신장 섬유증의 발생을 조절합니다. 저자는 AMPK가 혈관주위세포의 대사 재프로그래밍에 관여하는지 여부를 추가로 조사했습니다. AMPK는 pericytes에서 PGC1/CPT1A의 발현을 조절하고, FAO를 증가시키는 동시에 pericytes에서 HIF1/HK2의 발현을 억제하고 해당작용을 억제하는 것으로 나타났습니다.
Cistanche 치료의 메커니즘 신장 질환
Cistanche는 신장 질환, 특히 신장 결핍 증후군의 치료를 위해 중국에서 일반적으로 사용되는 전통 약초입니다. Cistanche는 페닐에타노이드 배당체, 이리도이드, 리그난 및 다당류를 포함하여 항염증, 항산화 및 면역 조절 효과와 같은 여러 약리 활성을 발휘하는 다양한 생리 활성 화합물을 함유하고 있습니다.
신장 질환 치료에서 Cistanche의 메커니즘은 다음과 같은 여러 측면을 포함합니다.
신장 혈역학 개선: Cistanche는 신장 혈류를 증가시키고 사구체 여과율(GFR)을 개선하여 신장 기능을 개선할 수 있습니다.
산화 스트레스 감소: Cistanche에는 자유 라디칼을 제거하고 신장 질환의 발병 및 진행에 중요한 요소인 산화 스트레스를 줄일 수 있는 강력한 항산화 화합물이 포함되어 있습니다.
염증 억제: Cistanche는 염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 억제하여 신장의 염증을 줄이고 추가 손상을 예방할 수 있습니다.
신장 세포 보호: Cistanche는 독소, 허혈/재관류 손상 및 노화와 같은 다양한 요인으로 인한 손상으로부터 신장 세포를 보호할 수 있습니다.
면역 체계 조절: Cistanche는 면역 체계를 조절하고 감염과 염증에 대한 신체의 방어력을 강화할 수 있습니다.
전반적으로 Cistanche는 신장 혈역학, 산화 스트레스, 염증, 신장 세포 보호 및 면역 조절에 대한 유익한 효과로 인해 신장 기능을 개선하고 신장 질환의 진행을 줄일 수 있습니다.
참조:
Xu, C., et al. pericyte metabolism reprogramming의 조절은 AKI에서 CKD로의 전환을 제한합니다. 대사 145, 155592 (2023).
