급성 신장 손상이 만성 신장 질환으로 진행되는 원인은 무엇입니까?

급성신장손상(Acute콩팥손상, AKI)은 다양한 병인에 의한 신기능의 급격한 저하로 인해 발생하는 복합 임상 증후군으로, 흔한 원인으로는 신허혈-재관류(IR), 신독소 손상, 신장 및 요관 폐쇄 등이 있다[1]. 최근에는 인구고령화에 따른 심혈관질환, 당뇨병 등 만성질환의 증가와 조영제 및 신독성 약물의 광범위한 사용으로 발생률이 크게 증가하여 매년 전 세계적으로 1,330만 명의 환자에게 영향을 미치고 있으며, 170만 명을 사망에 이르게 할 수 있습니다. 신장 질환에서 죽음은 긴급하고 중대한 질병입니다[2].

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과거에는 AKI 후 신기능 회복 환자의 장기 예후가 좋고 만성 신장 질환(CKD) 및 말기 신장 질환(ERSD)으로 발전할 가능성이 매우 낮은 것으로 여겨졌습니다. 현재 AKI는 CKD 발병의 중요한 위험 요소로 널리 간주되어 왔습니다. CKD는 전 세계적으로 가장 빠르게 성장하는 사망 원인 중 하나이며 2040년까지 5번째 주요 사망 원인이 될 것으로 예상됩니다. CKD는 일반적으로 돌이킬 수 없습니다. CKD가 ERSD로 진행되면 환자는 일반적으로 신장 기능을 대체하기 위해 투석이나 신장 이식이 필요합니다[2]. 따라서 AKI가 CKD 및 심지어 ERSD로 진행되는 것을 방지하기 위해 AKI 후 부적응 복구의 근본적인 병태생리학적 메커니즘 및 변환 메커니즘에 대한 심층적인 이해를 얻는 것이 중요합니다.

신세뇨관 상피 세포 복구 실패

신장의 주성분인 신세뇨관과 세뇨관간질은 신손상 후 가장 민감한 부위이다. 세뇨관 손상의 메커니즘은 산화 스트레스, 세포 주기 정지, 미토콘드리아 기능 장애, 노화 관련 표현형 유도, 염증 매개체 분비, 후생유전학적 변화 등을 포함하는 복잡합니다(그림 1)[3].

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연구에 따르면 생존 관 상피 세포(TEC)에 의한 손상된 세포의 재생 및 교체가 손상 후 복구의 주요 메커니즘인 것으로 나타났습니다. 증식하고 손상된 세포를 교체하는 능력은 신장 손상 복구의 성공 여부를 나타내는 핵심 지표입니다. 또한 손상된 TEC는 진행성 염증 반응과 밀접한 관련이 있으며 다양한 메커니즘을 통해 염증 및 섬유화의 발생 및 발달을 직간접적으로 촉진합니다. 따라서 반복적인 손상으로부터 신세뇨관을 보호하고 건강한 세뇨관 기능을 회복시키는 것이 신질환 치료의 핵심이 될 수 있다[4].

세포 주기 G2/M 정지

이전 연구에 따르면 AKI 후 세뇨관 주위 모세혈관(PTC)의 G2/M 정지로 인해 세포 주기 교란이 AKI에서 CKD로의 진행에 기여할 수 있으며 부적응 복구 및 후속 섬유증으로 이어질 수 있습니다. Yang et al. 상피 세포 재생이 적응 복구의 진행을 촉진하고 심각한 손상에서 G2/M-정지 TEC가 증가한다는 것을 보여주었습니다. 동시에, G2/M-정지된 상피 세포는 c-junNH2 말단 키나아제(JNK)의 활성화를 유도하여 섬유성 사이토카인의 생성을 증가시키고, JNK 억제제 또는 P53 억제제의 사용은 신장 섬유증을 현저하게 완화할 수 있습니다[4 ].

미토콘드리아 기능 장애

신장의 다른 세포와 비교하여 근위 세뇨관 세포는 더 많은 에너지를 소비하고 많은 수의 미토콘드리아를 포함하며 AKI에 주로 영향을 받는 세포입니다. 미토콘드리아 질환은 또한 AKI 및 CKD의 일반적인 특징입니다. 다양한 급성 및 만성 손상은 미토콘드리아 호흡 연쇄 유래 산화 스트레스, 초미세 구조 이상, 세포 사멸에 대한 감수성 증가, 미토콘드리아 DNA의 불안정성 및 손상된 미토콘드리아 축적으로 이어질 수 있습니다. 미토콘드리아 항상성의 파괴는 궁극적으로 신장 미세혈관 손상, 염증, 섬유증 및 신부전으로 이어질 수 있습니다.

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AKI 후 미토콘드리아 항상성의 지속적인 중단 및 지속적인 세뇨관 손상이 신장 복구를 손상시키고 CKD의 점진적인 발달로 이어지는 것으로 나타났습니다. 미토콘드리아 생물 발생(MB)은 기존 세포 소기관의 증식을 통해 새로운 미토콘드리아를 생성하고 mtDNA를 복제하는 과정을 말하며 MB는 손상되고 기능 장애가 있는 미토콘드리아를 대체하는 데에도 중요합니다. MB의 활성화는 급성 장기 손상에서 회복하는 동안 신진 대사 및 에너지 요구 사항을 증가시키는 데 필요합니다. 최근 연구는 손상된 MB가 AKI에서 부적응 복구 및 후속 섬유증 진행에 기여할 수 있다는 실질적인 증거를 제공했습니다[2].

염증의 진행

AKI 자체는 만성 염증 및 신장 섬유증을 유발하는 염증성 질환으로 작용합니다. AKI 후 신장에는 여전히 지속적인 만성 염증 반응이 존재하며, 신장 기능이 부분적으로 또는 완전히 회복되더라도 염증 인자는 어느 정도 상승한다. Tonelli 등의 연구. CRP와 같은 일부 염증성 바이오마커도 CKD의 진행을 반영할 수 있음을 보여주었습니다[5]. 이전 연구에서는 AKI 후 염증으로 인해 간질 면역 세포 침윤 및 후속 간질 섬유화가 발생하는 것으로 나타났습니다.

생체 내에서 급성 세뇨관 괴사(ATN)의 급성기에는 호중구가 빠르게 침투할 수 있고 단핵구와 림프구가 연속적으로 이동하여 결국 섬유증이 빠르게 진행됩니다[4]. 그러나 염증의 특정 메커니즘은 복잡하며 추가 연구가 필요합니다.

후생유전학적 변화

후성유전학은 기본 유전 DNA 서열을 변경하지 않고 단백질 복합체의 번역 후 변형을 통해 유전자 발현의 유전 가능한 변화를 말합니다. AKI에서 CKD로 진행되는 동안 DNA methylation, histone acetylation, non-coding RNA 발현과 같은 후생유전학적 변화를 무시할 수 없다[4]. 신장 허혈성 손상 후 발생하는 후생적 변화는 지속되어 산화 스트레스, 저산소증 및 미토콘드리아 손상과 같은 극한 환경에 대한 세포 적응에 참여하고 만성 염증, 섬유증 및 CKD의 발달에 기여할 수 있습니다[6].

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결론적으로

결론적으로 AKI 후 부적응은 CKD의 진행 및 장기 예후와 밀접한 관련이 있다. AKI 자체는 자가 치유 과정이지만 여전히 부적응 복구 가능성이 있습니다. 이전 연구에서는 관련 메커니즘을 표적으로 하는 개입이 AKI 후 섬유증을 약화시키고 CKD 발병을 억제할 수 있음을 보여주었습니다. 그럼에도 불구하고 AKI에서 CKD로의 과정에서 새로운 치료 목표를 찾고 임상 치료를 위한 새로운 전략을 제공하기 위해 더 탐구해야 할 몇 가지 문제와 새로운 효과적인 메커니즘이 여전히 있습니다.