신장세포암종과 신장이식: 서사적 고찰 Ⅱ
Jul 25, 2024
병인
투명 세포 RCC와 유두 RCC는 모두 근위 세뇨관에서 유래합니다. 투명 세포 RCC의 경우 1993년 von Hippel-Lindau 종양 억제 유전자(VHL)의 발견으로 발병 기전에 대한 이해가 향상되었고 VEGF 수용체 억제제 및 기타 TKI의 개발이 시작되었습니다. 유전자 산물인 VHL 단백질은 저산소증 유발 인자를 억제하는데, 이 인자가 반대되지 않으면 VEGF를 포함한 성장 인자를 구성적으로 자극하여 상피 세포 증식을 촉진합니다. 시간이 지남에 따라 추가적인 유전적 변형이 발생하고 예후가 악화될 수 있습니다. 흥미롭게도 이러한 유전자 중 일부는 VHL 유전자가 있는 3번 염색체의 단완에 위치합니다. 따라서 Clear-celRCC는 분자 생물학, 발현 및 예후와 관련하여 이질적인 질병입니다.54 기타 유전적 이상. 이러한 현상은 각각 MET- 및 NRF{12}}ARE 경로의 빈번한 변경과 함께 유두상 RCC 유형 1 및 2의 발달의 기초가 됩니다. 투명 세포 RCC의 경우 대부분의 유두 RCC는 산발적이지만 뚜렷한 가족성 증후군에서 발생할 수 있습니다. 색소 공포증 RCC는 종양 세포종, 승압 단백질 53(TP53) 및 mTOR 경로 관련으로 인해 자주 돌연변이가 발생하는 종양으로 구별되어야 합니다.16 다른 유형의 RCC에는 공격성 집합관 암종 및 신장 수질 암종이 포함되며, 후자는 겸상 적혈구 특성을 포함한 겸상 적혈구 질환과 관련이 있습니다. 주목할 만한 점은 신장 종양의 약 15%가 혈관근지방종과신장 종양세포종. 현재 EAU 지침을 더 자세히 설명하겠습니다.
진단
일반 집단에서 RCC의 절반 이상이 다른 질환이나 불특정 증상에 대한 방사선 영상을 통해 우연히 조기에 발견됩니다.3 증상이 늦게 나타나는 경향이 있기 때문에 종양이 주변 구조물이나 다른 구조물로 확장되면 약 25%의 환자에서 진행성 질환이 나타납니다. 퍼졌습니다. 증상이 있는 환자의 약 1/3에서 부종양 증상이 관찰될 수 있으며 때로는 분비물과 관련이 있습니다.다양한 혈관활성 펩타이드또는 부갑상선 호르몬 관련 단백질, 에리스로포이에틴, 성선 자극 호르몬, 인간 융모성 somatomammotropin, 부신 피질 자극 호르몬 유사 물질, 레닌, 글루카곤 또는 인슐린과 같은 호르몬. 증상 및 소견에는 체중 감소, 야간 발한, 피로, 부종, 간 기능 장애, 통증, 기침, 빈혈, 적혈구 증가증, 고칼슘혈증 및 기타 대사 장애가 포함될 수 있습니다. 이 다양한 표현은 역사적으로 RCC를 내과 의사의 종양으로 만들었습니다. 그러나 현 시대에는 방사선과 의사의 종양으로 명칭이 변경되었습니다.55
정맥 조영 전후의 방사선학(컴퓨터 단층촬영[CT] 또는 자기공명영상)을 사용하여 악성 종양을 양성 낭종 또는 무지방 혈관근지방종과 구별하지만 고형 종양(양성 낭종과 비교)의 존재를 나타내는 신장 종괴의 강화를 입증합니다. 생검이 필요할 수 있습니다.3 마찬가지로 조영증강 CT는 보스니아 분류에 따른 신장 낭종의 특성을 규명하는 기초가 되었으며56 두꺼운 벽이나 격막이 강화되어 악성 종양을 나타냅니다. 자기공명영상이나 조영증강 초음파가 낭종 분류에 더 우수할 수 있습니다. 악성이 매우 의심되는 경우 수술 전 조직검사가 필요하지 않습니다(근치적 또는부분 신장 절제술), 단, 병기결정을 위해서는 흉부, 복부, 골반 CT가 필요합니다. EAU 및 ESMO 지침에 따르면 골격 전이에는 증상이 있으며 뼈나 뇌의 영상 촬영은 임상적 징후에만 필요하다는 합의가 있습니다.3,16 플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층 촬영의 민감도에 대한 제한된 증거로 인해 이 방법의 사용에 반대하는 지침이 남습니다. 전이성 질환이 있는 예후가 좋지 않은 환자의 경우 신장절제술 없이 전신 치료가 필요할 수 있습니다. 그러한 경우, 전이는 조직병리학적 진단을 제공하기 위해 원발성 신장 종양보다 생검하기가 더 쉬울 수 있습니다. 생검에 대한 다른 가능한 징후에는 절제 요법으로 치료하거나 적극적인 감시를 수행할 작은 종괴가 포함됩니다. 경피 생검의 경우, 생검 관에 종양이 파종되는 것을 방지하고,3 최소 2개의 생검 코어를 표적으로 삼고, 중앙 괴사 부위를 피하기 위해 동축 캐뉼라가 권장됩니다. 종양 파종은 극히 드문 것으로 간주되어 왔습니다(0.01%)58 218개 부분 신장절제술에서 7건의 종양 파종 사례에 대한 최근 보고에 따르면 높은 인식이 필요할 수 있음이 나타납니다.59 낭포성 병변의 생검에 대해서는 정확도가 더 낮은 것으로 보고되었습니다 고형 조직 부위(보스니악 IV 낭종)가 없는 한 권장되지 않습니다. 음성 예측률은 63%60에 불과하므로 생검에는 주의가 필요합니다. 더욱이 종양세포종(양성)과 발색성 RCC는 핵심 생검에서 유사하게 나타날 수 있습니다.61
그림 2. RCC의 역학신장 이식 수혜자. A, 신장 낭종의 병력에 따른 RCC까지의 시간. Hurst et al36의 허가를 받아 수정되었습니다. B, 이후 지역 또는 지역/원거리 RCC의 위험신장 이식. 세로축은 "per 1000 person-y" 단위로 위험도를 나타냅니다. 허가를 받아 Karami et al31에서 채택되었습니다. C, 종양 크기에 따른 동종 이식편의 RCC 진단 후 생존. 허가를 받아 Tillou et al37의 적응. RCC, 신장 세포 암종.
일반 대중의 RCC 치료
RCC의 치료 옵션에는 수술, 절제, TKI 및 면역요법이 포함되며, 수술 위험이 높은 환자에서 서서히 커지는 작은 병변에 대한 옵션으로 적극적 감시가 포함됩니다.3 수술은 네프론 보존(즉, 부분 신장절제술)과 최소 신장 절제술로 손상이 덜해졌습니다. 침습적(즉, 복강경 검사 또는 로봇 보조) 접근법. 열 절제 요법(냉동 요법, 마이크로파 또는 고주파 절제)은 유망한 결과를 보여주며,62 전이성 RCC의 경우 티로신 키나제를 표적으로 하는 새로운 종양 치료법과 면역 관문 억제제 조합을 사용한 면역 요법을 통해 예후가 개선되었습니다. mTOR 억제는 덜 효과적이지만 여전히 3차 또는 4차 약물 옵션으로 사용될 수 있습니다. 표준 화학요법은 효과가 없습니다. 업데이트되고 상세한 치료 알고리즘은 2020년 EAU 지침3 개정판에 제시되어 있으며 아래에 요약되어 있습니다. 현재 대부분의 임상시험 증거는 투명 세포 RCC 치료에 대한 것입니다.
국소 질환(I~III기)의 경우 수술적 절제가 대다수에서 완치되지만 단계에 따라 재발이 3~30%에서 나타납니다. 1-3 부분 신장절제술은 신장 기능을 보존하고 T1기 종양에 선호되며 다음과 같은 경우도 있습니다. 일부 T2 종양의 경우 고려됩니다. 국소 림프절 절제술이 예후를 향상시키는지는 불확실합니다. 현재 임상적으로 의심되는 전이성 결절의 절제(영상 촬영 또는 수술 중 평가를 통해)와 원발 종양의 직경이 큰 등 불리한 임상적 특징이 있는 환자에 대한 권장 사항은 약합니다. 작은 종양의 경우<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have little전이 가능성.
절제가 가능하고 전이가 적은(3개 이하) 진행성/전이성 RCC의 경우, 근치 신장절제술 및 전이절제술을 고려해야 합니다. 올리고전이성 질환에 대해 근본적인 치료를 계획하는 경우 세포환원성 신장절제술이 권장됩니다.3 올리고전이는 수술, 정위 방사선요법 및 기타 절제 기법으로 치료할 수 있습니다. 기타 절제 불가능한 전이성 RCC는 의학적으로 치료됩니다. 후자의 경우, 전방 점포 유도성 신장절제술(즉, 가능한 한 많은 종양을 제거하기 위한 신장절제술 및 수술)을 수행하는 것은 예후가 좋지 않은 환자에서 TKI 단독에 비해 결과를 개선하지 않았으며 현재 EAU 지침에서 권장되지 않습니다. 그러나 종양학적 치료에 대한 반응이 입증된 후에 세포감소성 신장절제술을 고려하는 것은 약한 권장사항입니다. 면역요법 시대의 세포감소성 신장절제술에 대한 연구가 진행 중입니다(NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK 및 NCT04090710).
최근까지 전이성 RCC에 대한 1차 치료법은 TKI를 이용한 단독 치료법으로 구성되었습니다. 면역 체크포인트 억제제 조합의 발전으로 예후가 개선되고 권장 사항이 변경되었습니다. 비이식 집단을 대상으로 한 최근 시험은 표 2에 제시되어 있습니다. 비록 종양학적 결과와 전체 생존율이 향상되었음에도 불구하고 완전 반응은 여전히 드물고(이중 체크포인트 차단 시 ~10%) 대부분의 환자의 경우 약물 요법은 계속 완화적입니다. 따라서 무증상 환자는유동량 전이성 질환위협적이지 않은 종료 위치에서는 적극적인 치료를 시작하기 전에 진행성 질병에 대해 초기에 추적할 수 있습니다. 전이성 질환의 위험 분류는 1차 TKI 모체 치료 시대에 개발된 모델을 기반으로 하지만 면역 체크포인트 억제제와 관련된 최근 시험에서도 검증되었습니다. 국제 전이성 신장 세포 암종 데이터베이스 컨소시엄 위험 모델은 다음 6가지 위험을 사용하여 환자를 우호/낮은 위험(위험 요인 없음), 중간 위험(1~2 위험 요인) 또는 불량/고위험(3~6 위험 요인)으로 분류합니다. 요인: Karnofsky 성과 상태<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2.4mmol/L(10.0mg/dL), 절대 호중구 수가 기준 상한보다 크고, 혈소판이 기준 상한보다 큽니다. 1차 TKI 월 요법 시대에 이들 위험군의 평균 생존 기간은 43개월, 23개월, 8개월입니다.
현재 전이성 신세포암에 대해 권장되는 1차 치료법에는 중등도 또는 저위험군 환자의 경우 2가지 면역관문억제제(니볼루맙 + 이필리무맙)를 병용하거나, 환자의 경우 관문억제제와 TKI(악시티닙 + pm 펨브롤리주맙)를 병용하는 것이 포함된다. 모든 위험 그룹. 수니티닙과 비교하여 두 요법 모두 무진행 생존율, 객관적 반응률 및 전체 생존율을 향상시켰지만 전자(니볼루맙 + 이필리무맙)의 경우 이는 국제 전이성 신장 세포 암종 데이터베이스 컨소시엄 저위험 환자에게까지 확장되지 않았습니다. PD-L1 상태와 관계없이 유익한 치료 효과가 나타났으며, 현재 PD-L1 상태는 환자 선택에 사용되지 않습니다. 2가지 요법을 일대일로 직접 비교한 것은 아닙니다. 면역관문억제제를 투여받을 수 없거나 내약성이 없는 환자의 경우 TKI가 권장됩니다.
2차 요법의 증거는 적고 1차 치료에 사용되지 않은 TKI가 포함될 수 있습니다. mTOR 억제제는 세 번째 또는 네 번째 라인 이전에는 권장되지 않습니다. 주목할 만한 점은 면역요법이 뇌 전이가 있는 진행성 암에서도 최근 역학적 증거에 의해 뒷받침된다는 것입니다.65 대부분의 임상시험은 투명 세포 RCC에 초점을 맞췄습니다. 비투명세포 RCC는 투명세포 RCC보다 TKI 및 mTOR 억제제에 덜 반응하는 것으로 보이며 가능한 경우 환자를 임상 연구에 의뢰해야 합니다. 최근의 면역요법 병용 요법은 RCC 조직학에 관계없이 승인을 받았습니다. 연구에 포함되지 않은 환자의 경우, 무투명 세포 RCC는 투명 세포 RCC와 유사하게 치료할 수 있습니다.66
신장 이식과 관련된 문제
기증 신장의 RCC
기증자로부터 전염된 RCC의 발생률은 알려져 있지 않습니다. 작은 종양의 체외 절제 후 신장 이식은 1982년부터 보고되었습니다.67 6월 2일까지 발표된 사례에 대한 체계적 검토017에서 그러한 이식이 109건 확인되었습니다.68 대부분의 절제된 종양은 RCC였습니다(81%). ), 평균 종양 크기는 2 cm(범위 0.5-6.0 cm; 주로<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60세 또는 투석 접근에 문제가 있어 수혜자의 동의가 필요한 사람.68
복원된 신장에 대한 일련의 사례는 생존 또는 사망 기증자에서 우연히 발견된 종양을 가장 자주 설명하지만 일부 이식 프로그램은 알려진 RCC에 대해 신장 절제술을 받는 환자의 신장을 활용하기도 합니다. 후자는 호주 이식 센터에서 개척되었으며, 최근 보고서에 따르면 107개 이식 수술 중 평균 7년의 추적 관찰 후에 재발은 2건(1.87%)뿐이었습니다. 위험.69 그러나 작은 RCC를 가진 대부분의 환자는 기증을 제외하고 부분 신장절제술만 필요합니다.70 수술 기술 및 모니터링에 대한 세부 사항은 다른 곳에서 검토됩니다.71
여러 리뷰에서 언급했지만 이식을 위해 기증 신장을 복원하기 전에 허용 가능한 종양 크기에 대한 합의가 없습니다.<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72
의도하지 않은 신장 이식발견되지 않은 RCC가 있는 경우는 드문 사건이며 체계적인 검토에 따르면 2012년 12월까지 20명의 환자에서만 보고되었습니다.74 예후는 다른 유형의 암이 전염된 후보다 더 양호할 수 있지만, 즉 수혜자의 70% 이상이 최소한 이식 후 24개월이 지나면 유해한 전파에 대한 보고도 존재합니다.72 출판 편향 가능성이 있습니다. 세계보건기구(WHO)와 이탈리아 국립 이식 센터는 감시 데이터베이스인 NOTIFY 라이브러리(www.notifylibrary.org).
신장 이식 후보자의 RCC
이식 전 수혜자 평가는 두 가지 주요 이유 때문에 암을 배제하는 것을 목표로 합니다: (1) 면역억제로 인해 암의 예후가 악화되는 것을 방지하기 위함, (2) 기증 장기가 희소한 자원이기 때문에 기대 수명이 짧은 환자의 이식을 피하기 위함입니다.29 조기 재발 위험을 악화시키지 않으려면 일반적으로 근치적 암 치료 완료부터 이식(또는 입대)까지 관찰 기간이 필요합니다. 이전에는 관찰 기간을 2~5년으로 권고하는 일반적인 지침이 있었지만, 규모가 작거나 우연히 발견된 신세포암의 경우 관찰 기간이 필요하지 않았습니다.75 신장 이식 대상자의 평가 및 관리에 관한 2020 KDIGO 임상 진료 지침은 다음을 제공합니다. "신장암 위험이 높은 후보자(예: 3년 이상 투석, 신장암 가족력, 후천성 낭성 질환 또는 진통성 네프론 무증)를 초음파 검사로 선별"하라는 등급이 없는 권장 사항입니다.76 장기 흡연도 위험요인으로 언급됩니다. 또한, 가이드라인에는 1cm 이하의 신장 종양은 이식에서 제외되지 않으며, 완치적으로 치료된 3cm 미만의 신장암은 관찰 기간이 필요하지 않으며, "초기" 또는 "대형 및 침습성" 신장암의 경우 관찰 기간이 2~5회라고 명시되어 있습니다. y가 각각 제안됩니다. 암이 완화된 환자의 이식을 결정하는 데 종양학자, 이식 신장 전문의, 환자 및 보호자가 참여해야 한다고 권고됩니다.76
위에서 언급한 긴 관찰 기간은 최근 도전을 받았습니다. 우리 그룹은 이식(또는 입대) 전 1-y 암이 없는 관찰 기간만 요구되는 노르웨이의 국가 이식 프로그램에서 암 재발 사망을 분석했습니다. 관찰 기간과 전체 원인 또는 암 특정 사망률 사이에는 연관성이 없음을 발견했습니다.77 이식 전 RCC가 있는 100명의 KTR 중 13명이 이식 후 재발성 RCC로 사망했습니다. 그러나 이들 13명의 환자 중 단 한 명도 짧은(<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5년 미국에서 말기 신장의 원인인 신장 악성 종양 환자 5{5}}1명을 분석한 결과에서도 비슷한 결과가 나타났습니다.78 관찰 기간은 암 관련 사망률과 관련이 없었고 전체 생존 기간도 더 좋았습니다. 긴 관찰 기간보다 짧은(0–2y) 또한, 이전 RCC가 있는 143개 KTR에 대한 프랑스 연구에서는 이식 후 평균 3년에 13개에서 재발이 발견되었으며, 이는 관찰 기간과 아무런 관련이 없었습니다.79 종합적으로, 이들 간행물은 긴 관찰 기간을 처방하는 것의 이점이 부족하다는 것을 발견했습니다. 투석 시간이 길어지면 전반적인 예후가 악화될 수 있습니다.
