면역관문 차단에 대한 재고: 'T 세포 너머'
Nov 09, 2023
추상적인
면역관문억제제의 임상적 성공은 암 통제에서 면역체계의 중심 역할을 강조해왔습니다. 면역관문억제제는 항암 면역력을 다시 활성화할 수 있으며 현재 여러 악성종양 치료의 표준이 되었습니다. 그러나 면역 체크포인트 차단에 대한 연구는 체크포인트 치료법이 본질적으로 T 세포를 표적으로 삼아 적응 면역 체계의 종양 살해 가능성을 촉발한다는 중심 교리로 구성되어 있습니다. T 세포가 의심할 여지 없이 이야기의 중요한 부분으로 남아 있지만, 여기에서 검토된 늘어나는 증거는 체크포인트 치료법의 효능 중 상당 부분이 선천적 면역 체계에 기인할 수 있음을 나타냅니다. 새로운 연구에서는 항프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 또는 프로그램된 사멸 리간드-1(PD-L1)와 같은 T 세포 지향 체크포인트 항체가 두 가지 모두에 의해 선천성 면역에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 궁극적으로 임상 효능을 형성할 수 있는 직접 및 간접 경로. 그러나 이러한 활동의 메커니즘과 영향은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며 체크포인트 치료법은 선천적 항종양 면역에 잠재적으로 유익하거나 해로운 영향을 미칩니다. 체크포인트 차단 동안 선천적 하위 집합의 역할에 대한 추가 연구는 체크포인트 저항을 극복하는 데 도움이 되는 조합 치료법을 개발하는 데 중요할 수 있습니다. 선천적 항종양 면역을 증폭시키는 체크포인트 치료법의 잠재력은 난치성 악성 종양과 싸우는 환자를 위한 혁신적인 면역 치료법으로 전환될 수 있는 유망한 새로운 분야를 나타냅니다.
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소개
암 연구는 종양 특이적 T 세포 기능 장애가 면역 관문 차단을 통해 가역적이라는 발견으로 변화되었습니다.1 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질을 표적으로 하는 길항 항체{{7 }}(PD-1) 또는 프로그래밍된 사멸리간드-1(PD-L1)는 항종양 면역을 자극하며 현재 전이성 흑색종 및 비소세포폐암을 포함한 많은 암 유형에서 승인된 치료법입니다. 2 이러한 임상적 성공은 암에 대한 T 세포 지향 면역요법의 엄청난 잠재력을 강조합니다. 그러나 우리는 그러한 물질의 전체 분자 활동을 이제 막 이해하기 시작했습니다. 임상에서 이러한 치료법의 놀라운 성과는 항종양 면역 영역에서 다른 모든 면역 계통보다 T 세포를 향상시켰습니다. 따라서 면역관문 차단에 대한 연구 범위는 'T 세포 중심주의'에 의해 제한되었을 수 있다. 아래에서 검토한 증가하는 증거는 선천성 면역 세포가 체크포인트 치료 생물학의 주요 측면을 중재한다는 새로운 인식을 강조합니다. 수많은 임상적 성공에도 불구하고 많은 환자가 체크포인트 요법에 반응하지 않으며 일부 암 유형은 거의 완전히 내성을 갖습니다. 현재의 체크포인트 억제제가 기능하는 메커니즘에 대한 이해가 향상되면 임상의는 이러한 치료의 이점을 더 많은 환자에게 확대할 수 있습니다.
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T 세포 점검
PD-1 및 그 리간드는 염증 및 말초 내성을 조절하는 데 핵심입니다. PD-1- null 마우스는 부분적으로 자가반응성 T 세포의 통제되지 않은 증식으로 인해 자발적으로 루푸스 유사 증후군을 발생시킵니다.3 PD-1는 리간드인 PD-L1 및 PD-와 결합할 때 T 세포 활동을 억제합니다. L2.4 PD-L1 발현은 적응성 및 선천성 면역 세포, 중간엽 세포, 암세포를 비롯한 다양한 세포 유형에서 유도될 수 있습니다.4 이와 대조적으로 PD-L2의 발현은 항원 제시 세포(APC)와 종양 세포 유형의 더 작은 부분 집합입니다.4 PD{17}}/PD-L1 신호 전달은 T 세포 시토카인 분비를 근본적으로 조절하고, T 세포 수용체(TCR) 신호 전달을 약화시키며, T 세포와 APC 사이의 시냅스 연결을 단축시켜 항종양 기능을 손상시킵니다. 면역력.5 PD{21}}/PD-L1 차단은 이러한 부정적인 효과를 부분적으로 반전시켜 T 세포 증식, 종양 침윤 및 세포 독성을 증가시킵니다.4
CTLA-4는 또 다른 중요한 T 세포 공동억제 수용체로, 활성화된 T 세포에서 상향 조절되고 조절 T 세포(Treg)에 의해 자연적으로 발현됩니다.6 휴면 T 세포에서 CTLA{2}}는 세포질 엔도솜 내에 저장됩니다. 6 TCR 참여 및 CD28을 통한 보조자극 신호 전달 후 CTLA-4 분자는 세포 표면으로 이동하여 APC에서 발현되는 리간드인 B7.1 및 B7.2에 대해 CD28보다 경쟁하여 T 세포의 증식과 활성화를 억제합니다. .6 CTLA-4는 중복되지 않는 면역억제 역할을 합니다. CTLA-4-결핍 쥐는 치명적인 림프구 증식 장애로 인해 생후 1개월 만에 사망합니다.7 여러 모델에서 CTLA{17}} 차단은 T 세포 매개 종양 거부를 초래합니다.1 이러한 발견은 임상 시험에 박차를 가했습니다. 이는 여러 암에서 단일 제제로 또는 항PD-1와 결합하여 항CTLA-4의 효능을 입증한 것입니다.
그림 1 PD-1 차단에 의한 선천성 면역 하위 집합의 직접 및 간접 조절. PD{2}} 차단에 의한 선천성 면역 세포의 조절은 직접(왼쪽) 경로와 간접(오른쪽) 경로로 구분됩니다. 직접 경로에서 PD-1 차단은 PD-1(왼쪽)을 발현하는 TAM, DC, MDSC, NK 세포 및 ILC2와 같은 선천적 면역 하위 집합의 표현형과 기능을 재구성합니다. 간접 경로에서, 항-PD-1에 의해 활성화된 T 세포는 IFN-γ를 분비하고, 이는 결국 TME 내에서 골수 세포를 표현형적으로 분극화합니다(오른쪽). 굵은 화살표는 상호 작용을 나타냅니다. DC, 수지상 세포; IFN-γ, 인터페론-감마; ILC, 선천 림프 세포; MDSC, 골수 유래 억제 세포: NK, 자연 살해 세포; PD-1, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1; TAM, 종양 관련 대식세포; TEM, 종양 미세 환경.
선천 면역 세포에 대한 체크포인트 억제제의 영향
지난 20년 동안 체크포인트 억제제에 대한 연구는 T 세포를 주요 치료 표적으로 삼았습니다. 그러나 최근 연구에서는 체크포인트 억제제가 선천성 면역 세포에 미치는 중요한 영향을 강조했습니다. 체크포인트 차단은 선천적 면역 계통에 직간접적인 영향을 미칩니다(그림 1). 간접 경로에서, 항PD-1/PD-L1 또는 항CTLA-4는 T 세포 면역을 활성화하고, 이는 결국 종양 미세환경 내에서 선천성 면역 세포 반응을 형성하거나 표현형적으로 양극화합니다(TME ). 직접 경로에서는 골수 세포와 선천 림프구의 아형이 PD{7}} 및/또는 PD-L1을 발현하기 때문에 선천성 면역 세포가 면역 체크포인트 차단의 직접적인 표적입니다. 체크포인트 치료 후 세포 유형의 매우 미묘한 상호 작용은 체크포인트 생물학이 선천 면역 집단에 어떻게 영향을 미치는지 조사하는 것이 중요하다는 것을 입증합니다.
PD-1/PD-L1 체크포인트 차단에서 종양 관련 대식세포 및 기타 골수 세포
간접 규제
대식세포 기능은 활성화된 T 세포에 의해 조정됩니다.8 인터페론-감마(IFN-)와 같은 T 세포 관련 사이토카인은 대식세포를 자극하여 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자, 보조자극 수용체 및 Th{4}}분극화의 발현을 증가시킵니다. 사이토카인 IL-12.9 따라서 체크포인트 차단 활성화 T 세포는 종양 관련 대식세포(TAM) 및 단핵구의 표현형을 극적으로 변화시킵니다. Gubin과 동료들은 단일 세포 RNA 서열 분석(scRNA-seq)과 대량 세포 계측법을 사용하여 항 PD-1.10 PD{16}} 차단 치료 후 종양 침윤 골수 세포의 전사 및 기능 변화를 평가했습니다. 결과적으로 CD206+ TAM이 감소하고 유도성 산화질소 신타제+(iNOS+) TAM이 증가했습니다.10 이 INOS+ TAM 클러스터는 IFN- 신호 전달, 높은 해당작용 활성 및 NF-κB 활성과 관련된 유전자가 풍부했습니다. 항종양 가능성을 시사합니다.10 또한 IFN 중화 시 TAM/단핵구의 항PD{27}}매개 재분극이 크게 감소했습니다.10 이러한 결과는 체크포인트 활성화 T 세포가 IFN과 같은 인자를 분비할 가능성을 보여줍니다. - 많은 종양 모델에서 향상된 결과와 관련된 iNOS+ TAMS가 풍부한 종양에 적대적인 환경으로 TME를 리모델링합니다. 따라서 항PD-1는 종양 허용 표현형에서 TAM을 '재분극'하는 것을 목표로 하는 치료법 목록에 추가될 수 있습니다.
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직접 규제
골수 세포는 검출 가능한 PD-1 수준을 나타냅니다.11 PD-1 발현 TAM은 위암,12 대장암,13 폐암을 포함한 여러 암에서 종양 진행을 촉진하는 것으로 나타났습니다.14 PD-1의 출현 골수 전구 세포에서 {6}} 수용체는 염증 상태에 의해 유도될 수 있으므로 종양 진행의 초기 사건입니다.15 실제로 골수 유래 대식세포(BMDM)는 Toll 유사 수용체( TLR)-2 교전16; 이에 따라 PD-1는 패혈증의 쥐 모델에서 대식세포에 의해 상향조절되었습니다.17 대식세포에서 PD-1의 하류 신호는 논란의 여지가 있으며 상황에 따라 달라질 수 있습니다. PD-1-null BMDM은 TLR2 자극 후 4시간에 더 많은 IL-6 및 CCL2(MCP{18}})를 발현하며 이는 PD-1의 항염증 역할을 암시합니다.16 대조적으로, 생체 내 증거에서는 반대 효과가 발견되었습니다. 부패성 PD-1- null 마우스는 복막 CCL2, 종양 괴사 인자-알파(TNF- ) 및 IL-1 수준이 감소한 것으로 나타났으며, 이러한 관찰은 복막 대식세포가 고갈되면서 폐지되었습니다.17 이러한 생체 내 데이터 대식세포의 PD{31}} 발현이 전신 염증을 증가시킨다는 것을 시사합니다. 대식세포에서 PD-1 하류에 명확한 신호 전달 경로가 없음에도 불구하고 TAM 발현 PD-1와 암 관련 염증 사이에는 명확한 연관성이 있습니다. 암 모델에서 PD{36}}/PD-L1 차단과 IL{39}} 또는 IL{40}} 중화의 조합으로 시너지 효과가 있는 항종양 효과가 발견되었습니다. 이는 염증성 TME를 표적으로 삼는 것이 가능하다는 것을 나타냅니다. PD-1 차단 효능을 증폭시킵니다. 저자는 PD-1 효능작용이 PD-1-보유 TAM에 의한 IL-6 생성을 억제하는 반면 항PD -L1은 IL-6 생성을 강화합니다.18 따라서 체크포인트 차단의 이점을 극대화하려면 항염증 요법이 필요할 수 있습니다. 이러한 데이터는 골수 내재 PD-1 신호 전달의 복잡한 역할을 제시하고 PD-1 차단과 PD-1 삭제 사이의 기계적 차이를 설명할 필요성을 강조합니다. 새로운 모델 시스템을 통해 체크포인트 봉쇄의 골수성 특정 효과에 대한 조사가 가능해졌습니다. Strauss 등은 골수 세포에서 PD{58}}가 선택적으로 삭제되는 마우스 모델을 생성했습니다.15 저자는 결장암에서 골수성 신호와 T 세포 PD{60}} 신호의 상대적인 기여를 분석하기 위해 이 마우스를 사용했습니다. 11 흥미롭게도, 골수성 특정 PD-1 결실은 전체 PD-1 결실만큼 종양 성장을 제한하는 데 효과적이었고, T 세포에서 PD-1의 선택적 절제보다 더 효과적이었습니다.15 한 가지 주의 사항 이러한 연구에 따르면 PD-1/PDL-1 신호 전달을 방해하는 유전적 접근법은 치료적 길항제 치료법을 정확하게 모델링하지 못할 수 있습니다. 그러나 저자는 T 세포와 B 세포가 결여된 재조합 활성화 유전자-2- null 마우스를 항PD로 치료했지만 여전히 종양 성장이 크게 감소하는 것을 관찰했으며15 선천적 면역 체계의 중요성을 다시 강조했습니다. 검문소 봉쇄를 위해.
골수 세포에 대한 PD{0}} 관여는 침윤, 분화, 효과기 기능 및 세포 대사에 영향을 미칩니다. 이러한 경로와 결과 중 일부는 그림 2에 강조되어 있습니다. PD{2}} 참여는 활성화된 인간 단핵구 대사를 산화적 인산화로 전환시킵니다. PD-1/PD-L1 차단은 강화된 항체 의존성 식균작용과 상관관계가 있는 해당과정을 구제할 수 있습니다.20 PD-1-결핍 골수 세포는 과립구 축적 감소와 함께 일반 골수 전구 세포에서 변형된 발달을 나타냅니다. /골수 내 대식세포 전구 세포 및 종양 내 Ly6C+ 단핵구 및 수지상 세포(DC)의 확장 증가.15 이러한 데이터는 골수 전구 세포의 PD-1 신호 전달이 골수 생성을 과립구 계통으로 유도하여 더 많은 수의 결과를 가져올 수 있음을 시사합니다. 면역억제성 과립구-MDSC의 이러한 발견은 체크포인트 치료법이 골수성 부분 집합에 의한 종양 침윤을 제한하는 약물 조합으로부터 이익을 얻을 수 있음을 시사합니다. 효과기 기능과 관련하여 TAM을 발현하는 PD{14}}는 항종양 면역 반응을 약화시키는 높은 수준의 CD206, 아르기나제 1(ARG1) 및 IL{18}}을 나타냅니다. 13 대조적으로, TAM의 PD-1 결핍은 TNF, iNOS 및 MHCII 수준이 더 높은 항종양 프로필로 표현형을 이동시킵니다.21 여러 암 모델에서 TAM 침윤은 CD206+ 쪽으로 치우쳐 있습니다. ARG1높은 대식세포22; 그러나 항PD{26}} 치료법은 이러한 경향을 역전시켜 iNOS, TNF- 및 IL{28}}의 발현을 증가시켜 항종양 면역을 강화할 수 있습니다.14 이러한 발견은 Gubin et al.의 scRNA-seq 결과를 확증합니다. al은 전사체 수준에서 체크포인트 요법이 T 세포 표현형보다 TAM 표현형에 더 크지는 않더라도 수반되는 영향을 미친다는 점을 놀랍게도 강조합니다. 종합적으로, 이러한 데이터는 PD{31}} 차단이 TAM을 항종양 표현형으로 재프로그램한다는 것을 시사합니다.
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PD-L1 차단의 골수성 특이 효과
일반적으로 PD-L1은 종양 특이적 T 세포의 수용체 PD{2}}와 상호작용하여 항종양 활성을 제한합니다. 23 항PD-L1 치료는 이러한 상호작용을 차단하여 T 세포 증식 및 IFN-분비와 같은 효과기 기능을 다시 활성화합니다.24 그러나 항PD-1와 마찬가지로 PD-L1 차단도 골수 세포를 직간접적으로 조절할 수 있습니다. 기능. 항PD-L1은 T 세포 의존적 IFN- -매개 과정에서 TAM을 전염증성 표현형 쪽으로 간접적으로 재분극시키는 것으로 나타났습니다.25 이러한 항PD-L1- 처리된 TAM은 발현 감소를 나타냅니다. 항종양 표현형을 나타내는 ARG1 및 향상된 iNOS, MHCII 및 CD40 발현.25 직접 경로에서 TAM은 PD-L1을 발현하는 활성화된 T 세포와 관련될 수 있습니다. T 세포 PD-L1은 TAM 발현 PD-1에 결합하여 관용원성 표현형을 유도합니다.26 이러한 발견은 항-PD-L1이 PD{36}} 참여의 여러 축을 방해하여 TAM의 항종양 잠재력을 복원할 수 있음을 나타냅니다. .
그림 2 골수 세포의 PD{1}} 차단 하류의 직접 및 간접 신호 전달 경로. PD-1 차단은 직접(왼쪽) 및 간접적(오른쪽) 신호 결과를 초래합니다. PD-1-발현 골수 세포의 직접적인 PD{3}} 차단은 NF-κB 및 pSTAT1 신호 전달 경로를 활성화하고 글리코대사를 재프로그래밍합니다(왼쪽). 간접 경로에서 항PD-1 활성화 T 세포는 골수 세포에서 NF-κB 및 pSTAT1 신호 전달 경로를 유발하는 IFN-γ를 분비합니다(오른쪽). 화살표는 PD-1 봉쇄의 다운스트림 결과를 나타냅니다. IFN-, 인터페론-감마; PD-1, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1.
항PD-L1 치료법에 대한 대부분의 연구는 종양에서 발현되는 PD-L1과 T 세포에서 발현되는 PD-1 사이의 상호작용 중단을 강조합니다. 그러나 PD-L1은 IFN{10}}의존 과정에서 면역 하위 집합, 종양 세포, 심지어 내피 세포까지 광범위하게 유도됩니다. 따라서 종양과 숙주 PD-L1은 모두 체크포인트 차단에 밀접하게 관여합니다.28 결장암과 같은 일부 악성 종양, 종양 면역 침윤물은 종양 세포보다 훨씬 더 높은 수준으로 PD-L1을 발현합니다.29 따라서 종양 외인성 PD-L1의 역할을 연구하는 것이 필수적입니다. 실제로, PD-L1 발현 림프절 상주 APC는 T 세포 활성화를 억제하고 프라이밍된 T 세포가 TME에 동원되는 것을 방지할 수 있습니다.30 PD-L{24}} 호중구는 간세포 암종에서 T 세포 면역을 손상시키는 것으로 나타났습니다.31 일부 모델에서는 암세포에 의한 PD-L1 발현이 항PD-L1 효능에 필수적입니다. 28 30 32 PD-L1 차단 효능은 PD-L{35}} 결핍 결장 선암종 모델에서 유지되었습니다.30 그러나 PD-L{38}} null 마우스의 골수를 채취한 경우에는 효능이 상실되었습니다. 종양이 있는 쥐에 이식했는데, 이는 조혈 세포가 반응에 책임이 있음을 나타냅니다.30 CD11b+ PD-L1+ 세포를 고갈시킨 후 효능이 다시 상실되었는데, 이는 아마도 PD-L{{46} }APC 발현.30 이러한 데이터는 항PD-L1 치료에서 PD-L{49}} 골수 세포의 필수적인 역할을 뒷받침합니다. 다른 저자들은 종양에서 발현되는 PD-L1의 불필요한 특성에 대해 이의를 제기했으며 종양과 APC에서 발현되는 PD-L1 모두 PD{59}}/PD-L1 차단의 중요하지만 별개의 측면에 관여한다는 것을 입증했습니다.{{62 }} 이러한 발견은 PD-L1을 체크포인트 효능에 대한 바이오마커로 사용하는 데 광범위한 영향을 미칩니다. 환자는 종양 및 종양 면역 침윤물 PD-L1 발현을 별도로 정량화함으로써 이점을 얻을 수 있으며, 암 유형에 따라 생물학적 특성이 다를 수 있습니다. 골수성 PD-L1 관여의 모습은 PD-L1이 그 자체의 고유한 신호 전달을 가질 수 있다는 시험관 내 증거로 인해 더욱 복잡해졌습니다. PD-L1이 관여하면 대식세포에서 증식, 보조자극 분자 발현, 사이토카인 생성 및 mTOR 신호 전달을 유도할 수 있습니다.33 TAM이 PD-L1과 그 리간드인 PD{76}} 및 B7.1(CD80)을 모두 발현할 수 있다는 점은 주목할 만합니다. ), 이는 cis에서 상호작용하기에 충분한 친화력을 가지고 있습니다.34 위에 제시된 증거는 PD-L1 억제제가 trans에서 직접적인 결합을 방지하거나 cis 상호작용을 방해함으로써 골수 세포에 본질적인 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 골수 특이적 항PD-L1 효능의 주요 방식을 밝히기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 잠재적 양상에는 골수 세포에 대한 PD{87}} 관여 억제, T 세포 PD{90}}와의 골수 PD-L1 관여 중단 또는 골수 PD-L1을 통한 직접 신호 전달 억제가 포함됩니다. 기본 양식에 관계없이 PD-L1 차단은 PD 차단과 비교하여 매우 다른 결과를 가져올 수 있다는 점이 점차 인식되고 있습니다-1. 실제로 췌장암 모델에서 PD{96}}와 PD-L1의 조합은 두 치료법 중 하나를 단독으로 사용할 때보다 시너지 효과를 제공합니다.35 골수에서 PD{100}}/PD-L1의 필수적인 역할을 바탕으로 항PD-L1과 항PD{106}} 병용 요법의 성공은 면역억제성 TAM-T 세포 누화의 파괴와 TAM 표현형을 항종양 프로필로 직접 재형성하는 데 달려 있을 가능성이 높습니다.
PD-1/PD-L1 차단과 DC 기능 연결
간접 규제
PD{0}} 차단의 효능은 종양 침윤 DC의 간접적인 활성화에 따라 달라질 수 있습니다. 항PD-1-활성화된 T 세포는 IFN-를 분비하며, 이는 차례로 IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 및 TLR-4.36 37 CCR7은 DC가 클래스 I 및 II MHC를 통해 CD8 및 CD4 T 세포 반응을 프라이밍하는 종양 배출 림프절로의 DC 이동을 가능하게 합니다. 공동 자극 분자 CD80/CD86.36 37 CD40 및 TLR을 통한 신호 전달은 IL{20}} 생산을 더욱 증가시켜 CD8 T 세포를 활성화하고 프라이밍된 CD4 T 세포를 Th1 하위 집합으로 분극화합니다. 피드포워드 루프에서 추가 IFN-을 분비합니다.36-38 요약하면, IFN{28}}자극 DC는 생체 내 T 세포 반응 프라이밍에 특화된 매우 효율적인 APC입니다. 최근 연구에 따르면 DC는 항PD{30}} 효능에도 필요하다는 것이 입증되었습니다. 섬유육종 모델에서 항 PD{32}} 매개 종양 퇴행은 DC가 고갈되거나 IL{33}}이 중화되었을 때 손실되었습니다. 또한, IFN-에서 조건부 돌연변이를 발현하는 DC가 있는 종양 보유 마우스는 수용체는 심각하게 저하된 IL{37}} 생성을 보여주고 체크포인트 반응성을 잃습니다.38 흥미롭게도 이러한 IL{39}} DC에는 CD40, Nfkb2 및 Relb와 같은 비표준 NF-κB 신호 전달 경로 구성 요소가 풍부합니다. 38 실제로, 비정규 NF-κB 경로의 불활성화는 또한 체크포인트 효능을 무효화합니다.38 이러한 관찰은 연구자들이 잠재적 시너지 효과로 인해 CD40 작용제와 PD{49}}/PD-L1 차단제를 결합하도록 동기를 부여했습니다.38 T 세포 개선 비표준 NF-κB 신호 전달을 통한 DC 누화는 TME를 면역학적으로 차가운 상태에서 체크포인트 반응 상태로 전환할 수 있는 강력한 가능성을 제공합니다.
직접 규제
항PD-1에 의한 DC의 간접적인 규제가 잘 확립되어 있지만, 직접적인 규제에 대한 증거가 여전히 나타나고 있습니다. 간세포 암종39 및 난소암40 환자는 PD{4}} 함유 DC의 수가 증가했는데, 이는 DC에 의한 PD{5}}의 발현이 상황에 따라 달라질 수 있음을 시사합니다. 새로운 증거에 따르면 DC의 PD-1 신호 전달은 생존을 억제하고41 IL-12 및 TNF-의 분비를 감소시켜 CD8+ T 세포의 항종양 잠재력을 억제할 수 있음을 나타냅니다.42 PD{{13} } DC의 신호 전달은 또한 표준 NF-κB 경로에 관여하고 MHCI의 표면 발현을 차단하여 항원 제시 기계를 억제합니다.40 43 간세포 암종의 생체 내 모델은 DC에서 PD-1에 대한 면역 억제 역할을 지원합니다. 종양 내 DC에서 PD-1의 특정 절제로 인해 종양 특이적 CD8 T 세포의 프라이밍이 강화되었으며, 이는 세포용해 분자 퍼포린 및 그랜자임-B의 발현 증가를 나타냈습니다. 또한, PD{22}} 억제는 DC를 증가시킵니다. MAPK 신호의 증가로 인한 것일 수 있는 공동자극 분자인 CD40, CD80 및 CD86의 발현43. 위의 연구는 PD{28}}가 염증 조직 내에서 직간접적으로 DC 기능을 조절한다는 것을 보여줍니다. TME. 일부 모델에서는 항PD-1 효능이 비표준 NF-κB 경로의 구성요소를 간접적으로 필요로 하며, 다른 모델에서는 항PD-1가 CD40과 같은 구성요소의 상향 조절을 직접 유도합니다. 따라서 여러 증거에서 항종양 면역을 개선하고 체크포인트 저항성을 극복하는 수단으로 CD40 작용제와 항PD{38}}의 조합을 제안합니다.
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PD-L1 차단의 DC 특정 효과
항-PD-L1 치료법은 이제 다양한 고형 종양 유형을 치료하는 데 사용됩니다. 그러나 행동 메커니즘은 여전히 논쟁의 여지가 있습니다. 이 메커니즘에 대한 한 가지 단서는 종양 내 면역 침윤에 의한 PD-L1의 발현이 종양에서 발현된 PD-L1.4444보다 항PD-L1 임상 반응과 더 나은 상관관계가 있다는 최근 관찰입니다. XCR1, BATF3, IRF8 및 Flt3의 발현 수준, 계층화된 항-PD-L1- 치료 신장 세포 암종 및 폐암 환자를 장기 및 단기 생존자로 분류하여 DC 발현 PD-L1이 성공적인 항PD-L1 치료의 주요 표적이 될 수 있습니다. 45 PD-L1은 DC 하위세트에서 광범위하게 발현되며, 염증 및 암 환경에서 발현이 증가됩니다. 45 46 DC 발현 PD-L1은 자가면역의 항상성 조절 역할을 하며 매우 활동적인 T 세포 반응을 직접적으로 억제합니다.47 최근 두 건의 간행물에서 연구자들은 항 PD-L1 치료에 대한 DC의 기여도를 조건부로 연구하려고 했습니다. PD-L1 삭제.48 49 두 경우 모두 DC에서 PD-L1의 선택적 절제는 전신 PD-L1 녹아웃 마우스만큼 효과적으로 종양 성장을 제한했으며, 이는 DC가 항 후 reinvigo 등급 T 세포 반응에 중요할 가능성이 있음을 나타냅니다. -PD-L1 면역요법. 48 49 초기 시점에 DC 특이적 PD-L1 결실은 이펙터 CD8+ T 세포의 종양 침윤을 증가시켰지만 증식은 발생하지 않았으며 이는 T 세포 모집이 증가할 수 있음을 나타냅니다.48 이러한 발견은 강조합니다 체크포인트 반응 환자는 종양 발현보다는 PD-L1의 DC 발현을 측정함으로써 가장 잘 식별될 수 있습니다.
전통적인 PD{0}}/PD-L1 축 외에도 APC에서 발현된 PD-L1은 표준 T 세포 공동자극 수용체 CD28.34보다 더 높은 친화력으로 시스에서 공동자극 분자 B7.1(CD80)에 결합할 수도 있습니다. T 세포 면역은 TCR 신호 전달을 직접적으로 약화시키거나 필요한 보조자극 신호를 제한함으로써 PD-L1-B7.1과 PD-L1-PD1 축 모두에 의해 억제될 수 있습니다.50 최근 두 출판물에서 연구자들은 서로 다른 결론에 도달했습니다. PD-L1의 시스 상호작용을 차단하면 CD28 신호전달이 향상되는지 여부에 대해 알아볼 수 있습니다.45 48 PD-L1-B7.1 상호작용을 방해하면 PD-L1/PD{29}} 참여를 허용하여 실제로 종양 성장을 가속화할 수 있습니다. 그러나 이 관찰은 종양 내 T 세포 수의 상당한 증가를 동반했으며, 이는 CD{30}}B7.1을 통한 향상된 프라이밍도 발생했을 수 있음을 나타냅니다.48 cis PD-L1−의 역할을 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. B7.1 DC에서의 결합 및 DC 특이적 PD-L1이 TAM과 같은 다른 골수성 하위 집합에 의해 발현되는 PD-1에 관여하는지 여부. DC는 순진한 T 세포 반응을 효율적으로 프라이밍하는 고유하게 특화된 APC입니다.51 위의 증거는 DC가 항PD-L1 효능에 중요하다는 것을 보여줍니다. 따라서 PD-L1 차단은 B7.1을 방출하고 하류 TCR 활성화를 억제함으로써 항종양 T 세포 반응의 DC 매개 프라이밍을 개선하는 표적 접근법을 제공할 수 있습니다.
PD-1/PD-L1 차단에서 MDSC의 복잡한 역할
MDSC는 상대적으로 미성숙한 골수 세포의 이질적인 그룹으로, 여러 암에서 면역억제 역할을 할 수 있습니다.52 53 MDSC에 대한 PD{1}}/PD-L1 차단 효과는 다면적이며 양날의 효과를 나타냅니다. 왜냐하면 항종양 면역을 유도하고 내성을 동시에 촉진할 수 있기 때문입니다.
간접 규제
항PD-1/PD-L1 치료법은 항종양 골수 활성을 유도할 가능성이 있는 것으로 나타났지만, 면역억제성 MDSC를 모집하는 등 복잡한 원발성 결과도 나타낼 수 있습니다.54 순환하는 MDSC는 흑색종 환자의 생존율 저하와 관련이 있습니다. 항PD{8}} 치료를 받은 환자에게서 얻은 전이성 흑색종 생검에서 종양 침윤 MDSC의 빈도가 상당히 증가했습니다. 55 이러한 모집은 IFN-를 분비하는 항PD-1-활성화 T 세포에 의해 주도될 수 있으며, 이는 종양 고유의 NLRP3 염증복합체를 부분적으로 촉발합니다.54 NLRP3 활동은 과립구 MDSC의 CXCL5-매개 모집을 유도합니다.54 따라서 , 항PD-1 치료는 명백한 부정적인 피드백 루프에서 항PD-1 저항으로 이어질 수 있습니다. IFN- 외에도 체크포인트 활성화 CD{25}} T 세포는 더 많은 TNF-를 분비하며, 둘 다 종양에서 CSF1을 생성합니다. CSF1은 차례로 원종양 형성 TAM과 MDSC의 분화와 생존을 유도하여 체크포인트 저항성을 확대합니다.56 이러한 데이터를 바탕으로 체크포인트 효능을 향상시키는 한 가지 명확한 전략은 MDSC의 침투를 제한하는 것입니다. 실제로, 췌장암, 결장암 및 유방암 모델에서 CXCR2의 차단은 MDSC의 동원을 억제하여 항종양 면역을 유발하고 T 세포 수를 증가시키며 종양을 항PD{31}} 요법에 민감하게 만듭니다. 57 위의 연구는 PD{33}}/PD-L1 체크포인트 봉쇄가 MDSC를 확장하고 모집함으로써 체크포인트 저항을 간접적으로 유도할 수 있음을 분명히 보여줍니다. 다발성 고형 종양의 치료는 체크포인트 요법과 MDSC 주화성을 제한하는 표적 전략을 결합함으로써 이익을 얻을 수 있습니다.
직접 규제
MDSC는 PD-1와 PD-L1을 모두 발현할 수 있으며, 이는 체크포인트 차단의 표적이 될 때 MDSC 관련 면역억제가 역전될 수 있습니다.58-60 다른 골수 계통과 마찬가지로 PD-1의 MDSC 발현 PD-L1은 염증 환경에서 유도될 수 있습니다.58 활성화된 T 세포는 IFN--IFNGR1-STAT1-IRF1 축을 통해 PD-L1의 MDSC 발현을 촉진할 수 있습니다.59 PD{17}}/PD-L1의 발현이 높은 MDSC 높은 증식률을 보여 많은 암의 TME에서 강력한 확장을 유도합니다.58 MDSC에 의한 PD{21}}와 PD-L1의 공동 발현은 항PD-1와 항PD-L1 모두 MDSC 리모델링 가능성을 평가해야 합니다. 실제로, 다발성 골수종 모델에서 항PD{29}}와 항PD-L1을 사용한 공동 치료는 단독 요법보다 MDSC 매개 암 촉진을 더 크게 예방했습니다.60 흑색종과 같은 암과 달리 두부 및 경부 편평 세포 암종(HNSCC)은 PD{36}}/PD-L1 차단 후 과립구 MDSC 침윤 감소를 보여줍니다.61 이 모델이 MDSC 모집의 다른 메커니즘과 관련되어 있는지 또는 PD의 직접 차단이 있는지 여부는 불분명합니다.{{40 }}는 MDSC 증식을 억제합니다. MDSC에서 PD-L1의 길항작용은 T 세포의 면역억제 분극화를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 공동 배양 실험에서 MDSC를 항PD-L1로 처리하면 T 세포 증식 및 IFN-생산 속도가 증가했으며, 이는 IL6 및 IL10 생산 감소의 결과일 수 있습니다.62 63 위에서 논의한 연구는 미묘하고 복잡한 특성을 강조합니다. MDSC에 대한 체크포인트 치료의 효과. PD-1/PD-L1 차단은 MDSC 관련 면역억제를 직접적으로 역전시켜 결과를 개선하는 동시에 MDSC 모집을 통해 체크포인트 저항을 동시에 유도할 수 있습니다.
선천적 림프구 및 PD{0}}/PD-L1 차단
최근 연구에서는 선천성 림프구가 체크포인트 억제제의 새로운 표적으로 확인되었습니다.64 65 선천성 림프구는 자연 살해(NK) 세포와 선천성 림프구 세포(ILC)의 두 가지 큰 가지로 나뉩니다. ILC는 ILC1, ILC2, ILC3 및 림프 조직 유도자(LTi) 세포로 더 분류됩니다.66 NK 세포는 항종양 세포독성 활성을 나타내기 때문에 기능적으로 CD{5}} T 세포를 미러링합니다. 이에 비해 ILC 하위 집합은 CD4+ T 도우미(Th) 세포 하위 집합과 유사한 역할을 하는 조직 상주 집단입니다. ILC1은 세포 내 병원체를 제어하기 위해 IFN-을 생성하고, ILC2는 기생충을 표적으로 삼는 IL-4, IL-5 및 IL-13을 생성하며, ILC3는 IL-17 및 IL{{16을 분비합니다. }} 세포외 박테리아와 곰팡이로부터 방어합니다.67 LTi 세포는 2차 림프 조직 형성에 중요합니다.67
NK세포
신장 세포 암종과 같은 고형 종양은 NK 세포에 의해 심하게 침윤될 수 있습니다.66 이러한 선천성 림프구는 스트레스 유발 리간드와 클래스 I 및 비정규 MHC 분자의 다양한 보존 모티프를 인식하는 구성적으로 발현되는 활성화 및 억제 수용체에 의해 조절됩니다. .68 NK 세포가 상당한 수준의 PD-1를 발현하는지 여부에 대해서는 상충되는 보고가 있습니다. 일부 그룹에서는 마우스나 인간의 NK 세포가 모두 PD-1를 발현하지 않는다고 제안합니다.69 그러나 다른 그룹에서는 여러 암 유형에서 PD-1-NK 세포가 발현된다고 보고했습니다.70 PD-1 특정 염증 상태에서 NK 세포에 의해 발현됩니다. 종양에 의해 유발된 NK 세포는 PD-1를 상향 조절하며, PD-L1과 결합하면 NK 세포 매개 항종양 면역이 약화됩니다. 71 새로운 증거에 따르면 PD{16}}/PD-L1 차단은 NK 세포 모집과 다발성 골수종 세포에 대한 세포독성을 모두 증가시킵니다.64 또한 항PD{21}} 치료법은 NK 세포 활성화 및 NK 세포 생성을 유발할 수 있습니다. IFN- . 72 문제를 더욱 복잡하게 만드는 것은 NK 세포가 PD-L1을 발현할 수 있다는 것입니다. 이는 고민 시 향상된 항종양 기능을 유도합니다.73 생체 내 연구에 따르면 항PD-L1의 사용은 NK 세포에 대한 음성 PD{29}} 관여를 차단할 뿐만 아니라 PD-L{31}} NK 세포를 활성화하여 종양 거부반응을 강화합니다.73 NK 세포가 PD{33}}/PD-L1 차단의 추가 표적일 가능성이 있지만 NK 세포가 특정 PD{37}}/PD-L1 차단은 고형 종양 및 이러한 선천성 면역 세포에서 PD-L1 신호 전달에 생리학적 역할이 존재하는지 여부와 임상적으로 관련이 있습니다.
선천 림프 세포
체크포인트 억제제는 또한 암과 같은 병리학적 상태에서 ILC 반응을 재구성할 수 있습니다.74 ILC 전구세포의 높은 PD{1}} 발현은 분화 시 손실되지만, PD{2}} 수준은 조직 특이적 반응으로 상향조절될 수 있습니다. 단서. PD-1는 폐 염증과 관련하여 조직 상주 ILC2에서 상향 조절됩니다.75 PD1고 효과기 ILC2의 고갈은 인플루엔자 및 알레르겐 노출 시 염증을 감소시킵니다.75 ILC에서 PD1의 발현은 항종양 면역과도 관련이 있습니다. 종양 침윤 ILC2(TILC2)는 췌장암 환자의 장기 생존을 예측합니다.76 TILC2는 상당한 수준의 PD-1를 발현하고 TILC2 밀도는 항PD-1 치료 후 증가합니다. 76 췌장암의 동소이식 모델에서, ILC2- 결핍 숙주로 입양 전달된 TILC2는 항 PD-1 치료 후 종양 부담 감소에 부분적으로 책임이 있었습니다.76 ILC2 외에도 ILC3는 다음과 같습니다. 또한 체크포인트 요법의 영향을 받습니다. ILC3는 원발성 및 전이성 종양에서 PD{33}}를 발현하며,65 ILC3의 PD{35}}/PD-L1 축은 사이토카인 분비와 면역 내성을 조절합니다.77 아직 초기 단계이지만, 체크포인트 치료 중 ILC는 암 면역치료의 유망한 새로운 분야를 나타냅니다.
CTLA-4 차단이 선천 면역 세포에 미치는 영향
CTLA{0}} 발현은 주로 T 세포 계통과 일부 암으로 제한되지만 항CTLA{2}} 요법은 선천성 면역 하위 집합에 간접적인 영향을 많이 미칩니다. 항-CTLA-4 차단은 HNSCC의 자발적 모델에서 종양 침윤 MDSC 및 원발암 형성 TAM의 수를 감소시킵니다. 또한, 항-CTLA-4로 치료한 진행성 흑색종 환자는 종양 내 MDSC 수의 감소를 나타냅니다. 관용원성 프로필이 반전되었습니다.79 앞서 언급한 것처럼 Gubin 등은 항CTLA-4 치료를 포함한 체크포인트 차단이 골수 구획을 재구성하는 능력을 입증했습니다.10 항CTLA-4 치료 IFN- -의존 과정에서 TAM을 NF-κB 관련 유전자의 발현 증가를 특징으로 하는 항종양 표현형 쪽으로 간접적으로 분극화합니다. 특히, 최근 간행물에서는 인간 항-CTLA{{ 20}}는 부분적으로 항체의 Fc 부분과 CD32a와 같은 Fc 수용체에 대한 친화도에 기인하며 여러 선천적 하위 집합으로 표현됩니다.80 항-CTLA-4로 치료하면 CTLA가 고갈됩니다.{{26} } Treg를 발현하여 체크포인트 차단 중 항체 의존성 세포 독성을 담당하는 선천적 하위 집합의 추가 역할을 강조합니다.80 그러나 이러한 효과는 CTLA-4 표적 항체의 IgG 클래스에 크게 의존할 수 있습니다. 선천적 면역 계통에 CTLA-4가 직접 관여한다는 증거는 더 제한적입니다. 종양 침윤 NK 세포의 하위 집합은 CTLA{33}} 및 CD28을 발현하며, CTLA{35}} 차단은 성숙한 DC와 공동 배양 시 NK 세포에 의한 IFN- 방출을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.81 요약하면, 항-PD1/ PD-L1 치료법, 항CTLA-4 치료법은 종양 침윤 선천 면역 하위 집합의 전반적인 변화를 유도할 수 있습니다. 종양 침윤 NK 세포에서 CTLA{45}} 및 CD28의 발현에 대한 보고는 항CTLA-4 차단의 NK 세포 특이적 효과가 T 세포에 잘못 기인하는지 여부를 평가하기 위한 추가 노력이 필요함을 시사합니다. .
시스탄체 식물의 면역 체계 증가
새로운 체크포인트 억제제와 선천 면역 세포에 미치는 영향
PD{0}}/PD-L1 및 CTLA{3}}를 표적으로 하는 체크포인트 치료법의 임상적 성공은 잠재적인 치료 표적으로 추가적인 공동억제 및 보조자극 수용체를 식별하는 데 대한 뜨거운 관심을 불러일으켰습니다. PD-1 및 CTLA-4에 이어 림프구 활성화 유전자 3(LAG3)은 임상적으로 표적화되는 세 번째 억제 수용체였습니다.82 림프계 계통에서 LAG3은 활성화된 T 세포, Tregs 및 NK 세포.82 골수성 하위 집합에서 LAG3는 항바이러스 반응을 촉진하는 데 중요한 형질세포성 DC(pDC)와83 B세포 림프종과 같은 일부 암 관련 질환의 TAM에서 발견됩니다.84 흥미롭게도 LAG{{ 17}}무효 마우스는 대식세포, 과립구 및 pDC의 수가 증가했습니다. 따라서 수용체는 조혈을 조절하는 역할을 할 수 있습니다.83 LAG3와 T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 분자-3(TIM3)를 동시에 발현하는 Tregs 집단은 대식세포의 전염증성 활성화를 억제합니다.85 LAG3의 차단은 TAM 표현형을 항종양 상태로 전환시키는 항PD{31}}/PD-L1 및/또는 항CTLA{35}} 치료법의 간접적인 효과와 시너지 효과를 낼 수 있다는 것입니다. T 세포에서 LAG3의 면역억제 역할이 알려져 있음에도 불구하고, LAG3에 의한 골수 하위 집합의 조절에 대한 연구는 여전히 제한적입니다.
LAG3와 마찬가지로 TIGIT(T 세포 면역수용체-Ig 및 ITIM 도메인 포함)는 주로 T 세포 및 NK 세포에서 발현되는 공동억제 수용체입니다. TIGIT는 APC 및 다양한 암에서 발현되는 다양한 넥틴 유사 분자와 상호작용하여 T 및 NK 세포 증식과 IFN-생성을 손상시킵니다.86 흥미롭게도, NK 세포의 MDSC 매개 억제는 부분적으로 TIGIT에 의존적일 수 있습니다. 항-TIGIT 항체는 MDSC 공동 배양 실험에서 NK 세포 기능 장애를 역전시킬 수 있었습니다.87 이 발견의 기본 메커니즘은 T 세포와 관련하여 보고된 것처럼 MDSC에서 Arg1 발현 감소와 관련이 있을 수 있습니다.88 PD와 마찬가지로{{16 }} null 마우스인 TIGIT-null 마우스는 다양한 암 모델에서 종양 성장을 감소시켰으며89 이들 마우스에서 분리된 NK 세포는 표적 세포에 의해 활성화될 때 강화된 IFN-γ 분비를 나타냅니다.90 항의 간접적 효과를 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. -골수성 부분 집합에 대한 TIGIT 차단. TIGIT 및 LAG3와 달리 TIM3은 광범위하게 발현되며 선천성 및 적응성 면역 하위 집합을 모두 직접 조절합니다.91 특히 TIM3은 T 세포, NK 세포, 대식세포, TAM, DC 및 비만 세포에서 발견됩니다.91 TIM3 작용작용은 두 세포 모두에서 염증 신호 전달을 감소시킵니다. 적응성 및 선천성 세포 유형은 미래 면역요법의 매력적인 표적입니다.92 T 세포에서 TIM3 차단은 Th1 증식과 IFN-생산을 증가시킵니다.93 최근 연구 결과에 따르면 NK 세포 세포독성은 TIM3 발현에 의해 약화되기도 합니다. 산모-태아 내성에 역할을 합니다.91 대식세포에서 TIM3 신호는 염증을 완화하고 식세포 능력을 제한합니다.91 또한 TIM3의 차단은 HNSCC 모델에서 MDSC 모집을 줄이고 종양 성장을 늦춥니다.94 DC 계통 내에서 TIM3은 주로 교차 제시를 통해 CD{43}} T 세포 반응을 프라이밍하는 데 특화된 CD8+ /CD103+ DC로 표현됩니다.91 DC에서 TIM3 신호 전달의 결과는 다양하며 두 가지 모두를 가질 수 있습니다. 면역 억제 및 원형 종양 형성 효과. 지질다당류와 TIM3 리간드 갈렉틴-9으로 DC 세포주를 처리하면 TNF 생산이 크게 증가했습니다.95 그러나 TIM3은 또한 DNA 특이적 TLR의 결합을 방해하여 염증을 완화시키는 것으로 나타났습니다.96 TIM3 차단은 항종양을 향상시킵니다. CD103+ DC에 의한 교차 제시를 강화하고 T 세포 화학유인물질인 CXCL9의 DC 발현을 증가시킴으로써 DC-T 세포 혼선이 발생합니다. 흥미롭게도 섬유육종 모델에서 DC는 항-TIM{{61 }}향상된 화학 요법 효능. 이러한 결과는 TIM3이 화학 요법으로 유발된 면역원성 세포 사멸 환경에서 DC 활성화, 항원 제시 및 DC 누화를 억제할 수 있음을 시사합니다.96 종합하면, 선천적 및 적응성 하위 집합에서 TIM3의 폭넓은 발현과 둘 사이의 누화에서 입증된 역할 , TIM3을 유망한 면역치료 표적으로 강조합니다. 새로운 공동억제 수용체의 출현은 어떤 표적이 기존 체크포인트 치료법과 시너지 효과를 내고 선천적 및 적응성 구획 모두에서 항종양 면역을 광범위하게 향상시키는지에 대한 신중한 평가가 필요합니다.
결론
이 리뷰에서 강조된 연구는 체크포인트 차단과 선천적 면역 사이의 관계에 대한 복잡한 그림을 그립니다. 골수 세포와 선천성 림프구는 직접적 및 간접적 메커니즘을 통해 체크포인트 효능과 저항 모두에 기여합니다. 연구자와 임상의의 과제는 체크포인트 요법의 다양하고 때로는 반대되는 효과의 균형을 유지하여 암과의 싸움에서 면역요법을 지능적으로 사용하고 결합할 수 있도록 하는 것입니다. 체크포인트 차단의 초점을 'T 세포 중심주의'에서 복잡하고 상호 연결된 TME에 대한 보다 전체적인 관점으로 전환하면 예후 변경 치료법이 필요한 많은 환자에게 체크포인트 차단의 이점을 확대할 수 있는 새로운 기회가 나타날 수 있습니다.
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