진행성 신장 세포 암종에 대한 치료 옵션 검토: 여전히 티로신 키나제 억제제(TKI) 단독 요법을 위한 장소가 있습니까
Jul 10, 2023
추상적인
신장 세포 암종(RCC)은 뚜렷한 유전적 및 후성 유전적 메커니즘과 분자 경로를 기반으로 구축된 고도로 이질적인 신장 종양 그룹으로 구성됩니다. 따라서 치료에 대한 반응은 환자마다 상당히 다양하여 이미 어려운 치료 결정 과정에 복잡성을 더합니다. 지난 10년 동안 진행성 또는 전이성 RCC에 대한 의학적 접근 방식에 전례 없는 변화가 일어났습니다. 사실, 면역 요법 기반 조합은 이러한 환자의 치료 무기 및 임상 결과를 크게 변화시켰습니다. 국제 가이드라인 위원회는 이러한 전략을 새로운 치료 표준으로 빠르게 채택했습니다. 그러나 이렇게 향상된 효능은 환자의 삶의 질에 예측 가능한 부정적인 영향과 함께 내약성을 희생합니다. 또한, 주요 임상 시험의 하위 그룹 및 사후 분석은 모든 환자가 이러한 혁신적인 접근 방식에서 동등하게 혜택을 받는 것은 아님을 보여주었습니다. 이러한 맥락에서 신장암에 대한 전문가 그룹이 만나서 특정 하위 그룹의 환자를 치료하기 위해 항혈관신생 티로신 키나제 억제제(TKI)와 함께 단일 요법을 사용하는 것이 적절하다는 점을 특히 강조하면서 현장의 최신 기술에 대해 논의했습니다. RCC와 함께 이 기사는 해당 논의와 관련이 있는 것으로 간주된 주요 주제를 검토하고 과잉 치료 및 치료 관련 독성에 대한 불필요한 노출을 피함으로써 TKI 단독 요법이 합리적인 최전방 옵션으로 남아 있는 환자의 프로필을 확립합니다.
키워드
진행성 또는 전이성 신장 세포 암종(mRCC); 면역 체크포인트 억제제(ICI); 단일 요법; 티로신 키나제 억제제(TKI).
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소개
신장 세포 암종(RCC)은 전 세계 암 진단 및 사망의 2%를 차지하는 이질적인 악성 종양 그룹입니다[1]. 소위 현대 사회의 특징인 몇 가지 위험 요소와 관련하여 RCC 발병률은 선진국에서 급속히 증가하고 있으며 현재 이 지역에서 7번째로 흔한 신생물입니다[1, 2]. 참고로, RCC는 비뇨기과 신생물 중에서 가장 높은 사망률을 보입니다. 전체 5-년 생존율은 76%인 반면, 이 값은 IV기 질환 환자의 경우 12%로 극적으로 떨어집니다[1]. 또한 RCC로 새로 진단된 환자의 약 30%가 전이성 질환을 가지고 있으며, 국소 질환으로 치료받은 환자의 20-50%는 결국 재발하여 전이기로 진행합니다[1, 3]. 중요한 것은 보조 치료 대안이 유럽에서 이 설정에 대해 아직 승인되지 않았다는 것입니다.
RCC 발병률과 사망률은 하위 유형에 따라 크게 다릅니다. 사실, RCC는 독특한 유전적 및 후생유전학적 변화와 분자 경로를 특징으로 하는 독립적인 조직학적 개체 그룹으로 구성되며, 따라서 전신 요법에 반응합니다[4, 5]. 가장 흔한 RCC 아형은 모든 경우의 70-75%를 차지하는 투명 세포입니다. 유전적 관점에서 이 아형은 종양 억제 유전자 VHL(von Hippel–Lindau)을 암호화하는 3번 염색체의 짧은 팔이 없는 것이 특징입니다[4, 6, 7]. 다른 RCC 형태는 일반적으로 명확하지 않은 세포 하위 유형이라는 포괄적인 용어로 그룹화됩니다. 이 중 유두 변이가 가장 높은 발생률을 보이며 전체 신장암의 15%를 차지합니다[4, 6, 8]. Chromophobe RCC는 모든 경우의 5~10%에서 발생하며 일단 전이되면 치료하기가 특히 어렵지만 일반적으로 무통성 경과를 보입니다[4, 6, 7]. 수집관 암종 및 신장 수질 암종은 모든 RCC 사례의 5% 미만을 차지합니다. 이러한 희귀 하위 유형은 종종 공격적이며 현재까지 가능한 대부분의 전신 요법 옵션에 일반적으로 내성이 있습니다[6, 7]. 마지막으로, 모든 RCC 케이스의 약 5%가 육종양 특징을 가지고 있습니다. 육종양 RCC는 일반적으로 증상이 있고 매우 공격적이며 그 결과는 비육종양 경우보다 더 나쁜 경향이 있습니다[9, 10].
투명 세포 아형 중에서도 진행성 또는 전이성 RCC(mRCC)는 임상 진행 및 치료 결과 측면에서 매우 이질적인 것으로 알려져 있습니다. 이러한 이유로 몇 가지 예후 위험 모델이 개발되었으며 그 중 가장 일반적으로 사용되는 두 가지 모델은 MSKCC(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 모델과 IMDC(International mRCC Database Consortium 모델)입니다. MSKCC 모델은 인터페론-a로 치료받은 463명의 mRCC 환자에 대한 후향적 분석을 기반으로 하며 저자는 낮은 Karnofsky 수행 상태(80% 미만), 높은 혈청 젖산 탈수소효소(1.5 이상)의 5가지 위험 요인을 식별할 수 있었습니다. 정상 상한치의 배), 낮은 헤모글로빈(정상 하한치 미만), 높은 교정된 혈청 칼슘(10 mg/dL 이상) 및 초기 진단과 전신 치료 개시 사이의 짧은 기간(1년 미만) [11 ]. 그런 다음 환자는 존재하는 위험 요소의 수에 따라 세 가지 범주로 계층화되었습니다. 위험 요소가 없는 환자는 유리한 위험으로 분류되었습니다. 하나 또는 두 개의 위험 요소가 있는 사람들은 중간 위험으로 분류되었습니다. 3개 이상의 위험 요소가 있는 사람은 불량 위험으로 분류되었습니다. 따라서 전체생존기간(OS) 중앙값은 각 그룹에서 각각 30, 14, 5개월이었다[11]. IMDC는 종양 맥관 구조 표적 요법으로 치료받은 mRCC 환자 645명의 후향적 분석을 기반으로 몇 년 후 개발되었습니다. IMDC 저자는 4가지 MSKCC 위험 요인, 즉 낮은 Karnofsky 수행 상태(80% 미만), 높은 교정 혈청 칼슘(정상 상한선 초과), 낮은 헤모글로빈(정상 하한선 미만) 및 초기 사이의 짧은 기간을 유지했습니다. 진단 및 전신 치료 시작(1년 미만) - 그리고 높은 호중구 및 혈소판 수 추가(정상 상한선 초과)[12]. 2년 후 우호적 위험 환자의 75%, 중간 위험 환자의 53%, 저위험 환자의 7%가 여전히 생존했습니다[12]. 그 후, 구조 설정[13, 14]에서 검증하거나 전이 위치[15]와 같은 다른 중요한 요인을 포함하기 위해 이러한 모델에 몇 가지 조정이 이루어졌습니다. 여전히 몇 가지 인정된 한계에도 불구하고 이러한 예후 모델의 고전적인 버전은 임상 시험과 일상적인 임상 실습 중에 모두 일반적으로 사용됩니다.
고급 또는 mRCC 관리는 지난 30년 동안 극적으로 변화했습니다. 처음에는 비특이적 면역 접근법(고용량 인터류킨{-2[IL-2] 및 인터페론-a)을 기반으로 한 이 전략은 종양 맥관구조, 세포내 발암 경로 및 면역 체계를 표적으로 삼도록 진화했습니다. 신호 캐스케이드. mRCC 치료용 armamentarium에 추가된 새로운 제제에는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 표적 분자, 라파마이신의 기계적 표적(mTOR) 억제제 및 새로운 면역 체크포인트 억제제(ICI)가 포함됩니다[3, 6]. 최근 국제 가이드라인에서는 투명 세포 mRCC를 관리하기 위한 최상의 전략으로 이 두 가지 제제(ICI/ICI 또는 ICI/VEGF 표적 제제)의 조합을 제안했습니다[16-18]. 그러나 여러 임상 시험에서 입증된 이러한 병용 전략의 부인할 수 없는 이점에도 불구하고 단일 요법과 비교할 때 독성이 강화되어 환자의 삶의 질(QoL)에 예측 가능한 부정적인 영향을 미치고 후속 요법의 선택을 제한할 가능성이 있습니다. 치료 라인. 이것은 사용된 특정 항-VEGF 티로신 키나제 억제제(TKI)(예: 파조파닙 또는 수니티닙)의 결과일 수 있지만, 전이 환경에서 가능한 높은 등급의 독성을 신중하게 고려해야 합니다. 그러나 병용 치료가 항상 mRCC를 치료하는 가장 현명한 선택인지 여부는 아직 답이 없는 질문입니다. 모든 치료의 효능은 치료 의사 결정 과정의 핵심 요소인 반면, 과잉 치료 및 불필요한 독성을 피하는 것도 신중하게 고려해야 합니다. 이러한 맥락에서 포르투갈 전문가 그룹은 2021년 2월에서 4월 사이에 개최된 일련의 가상 회의에 참여했습니다. 이 회의는 mRCC의 최일선 치료에 관한 임상 증거와 TKI 단독 요법을 받는 환자의 프로필을 검토하는 것을 목표로 했습니다. 여전히 사용 가능한 최상의 치료법입니다. 이 토론과 관련된 것으로 간주되는 주제는 이 전문가 패널이 도달한 주요 결론과 마찬가지로 이후에 검토됩니다. 이 기사는 이전에 수행된 연구를 기반으로 하며 저자가 수행한 인간 참가자 또는 동물에 대한 새로운 연구를 포함하지 않습니다.
허브 시스탄슈
MRCC의 치료 환경
mRCC 치료용으로 승인된 최초의 약제는 인터페론-a 및 고용량 IL-2이었습니다. 그러나 제한된 수의 환자에서 높은 지속성 반응을 유도했음에도 불구하고 이들 약물의 효능은 상당히 낮았으며(보고된 반응률은 인터페론 12%, IL-2 15%) 독성이 다소 높았습니다. (특히 IL-2의 경우) [5, 6, 19]. 따라서 그들은 나중에 종양 맥관 구조의 내피(항-VEGF 약물) 또는 종양의 발암성 경로(mTOR 억제제)를 겨냥한 표적 접근법으로 대체되었습니다. 항-VEGF 약물에는 순환하는 VEGF 자체 또는 그 수용체(악시티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙 및 티보자닙)를 표적으로 하는 경구용 TKI와 정맥 투여 항-VEGF 항체(인터페론 알파{{{{ 13}}a) 반면 mTOR 억제제에는 temsirolimus 및 everolimus가 포함됩니다[6, 19]. 이러한 모든 약제는 기존 대안에 비해 무진행 생존(PFS) 이점을 보여주었고 다른 곳에서 광범위하게 검토되었습니다[20-22].
최근에 mRCC 환자를 치료하기 위한 면역 요법에 대한 관심이 다시 높아지고 있습니다. 초기의 비특이적 접근법과 달리 가장 최근의 면역 요법 기반 전략은 말초 내성과 관련된 특정 면역 체크포인트를 성공적으로 표적으로 삼습니다. PD-1와 그 리간드(PD-L1) 사이의 상호작용을 선택적으로 차단하는 PD-1(anti-programmed cell death 1) 항체인 Nivolumab은 이 환경에서 승인된 최초의 ICI였습니다. 이전에 치료받은 환자의 everolimus와 비교할 때 nivolumab은 OS(25.0 대 19.6개월, 위험비[HR] 0.73, 98.5퍼센트 신뢰 구간(CI) {{ 16}}.57–0.93; p{{20}}.002) 더 높은 객관적 반응률(ORR 25% 대 5%; 승산비[OR] 5.98)을 도출하기 위해 95% CI 3.68–9.72, p＜0.001) [23].
마지막으로, 이중 약제 조합이 도입되고 많은 경우 표준 치료(SOC)로서 TKI 단일 요법 전략을 대체함에 따라 mRCC 치료용 무기 체계에서 주요 패러다임 전환이 일어났습니다. 이러한 조합 중 하나는 두 ICI의 일치된 작용을 포함합니다: nivolumab? ipilimumab(항-CTL4[세포독성 T-림프구 관련 단백질 4] 항체)[24–26]. 그러나 이러한 이중 치료법의 대부분은 ICI와 VEGF 표적 약물인 avelumab의 조합으로 구성됩니다. 악시티닙[27], 아테졸리주맙? 베바시주맙[28], 펨브롤리주맙? 렌바티닙[29], 펨브롤리주맙? 악시티닙[30, 31] 및 니볼루맙? 카보잔티닙[32]. 이 전략의 근거는 RCC 종양의 두 가지 핵심 기능인 혈관신생 및 면역원성 조절의 동시 공격입니다. 실제로, 면역 체계를 활성화하고 종양 미세 환경에서 혈관계 신호를 억제함으로써 이러한 조합 전략은 이론적으로 각 약물의 한계를 개별적으로 극복하여 종양 미세 환경의 효과적인 조절에 의해 지속되는 지속적인 면역 요법 유도 반응으로 이어져야 합니다. 33, 34].
1. 국제 가이드라인 권장 치료 전략
이렇게 빠르게 진화하는 치료 환경에 직면하여 국제 지침은 새로운 치료 조합을 고려하도록 조정되었습니다. 이러한 조합 중 일부는 유망하지만 유의미한 OS 신호를 입증하지 못했기 때문에 아직 권장되지 않습니다(예: avelumab ? axitinib 및 axitinib ? atezolizumab). 그러나 다른 조합은 이미 mRCC에서 새로운 SOC로 간주되었습니다. 실제로 2021년 9월에 발표된 업데이트에서 ESMO(European Society for Medical Oncology)는 펨브롤리주맙 사용을 권장합니다. 렌바티닙, 펨브롤리주맙? 악시티닙 또는 카보잔티닙? nivolumab은 IMDC 위험 그룹에 관계없이 모든 투명 세포 mRCC 환자의 1차 치료제로 사용됩니다(모든 권장 사항, 수준 I, A; ESMO-MCBS v1.1, 점수 4)[16]. IMDC의 유리한 위험 예후가 있는 환자의 경우 PD-1 억제제 기반 조합이 수니티닙보다 명확한 우월성이 없기 때문에 수니티닙 또는 파조파닙은 PD-1 억제제 기반 조합 치료의 잠재적 대안입니다. 환자, COMPARZ 연구[35](수준 I, B)[16]에서 sunitinib과 pazopanib의 유사한 효과.
pembrolizumab의 조합? 악시티닙, 카보잔티닙? 니볼루맙과 펨브롤리주맙? lenvatinib은 National Comprehensive Cancer Network의 최신 가이드라인(카테고리 1을 근거 수준으로)에 따라 모든 RCC 환자에게 선호되는 1차 접근법으로 권장됩니다[18]. 또한, 니볼루맙? 이필리무맙은 또한 투명 세포 mRCC가 있는 저위험 또는 중간 위험 환자를 치료하기 위한 우선적인 선택으로 간주됩니다. 그러나 카보잔티닙 단독요법도 근거 수준 2A로 이 조직에 따라 저위험/중위험 환자에 대한 우대 치료로 인정받고 있다[18].
마지막으로 유럽비뇨기과학회(EAU) 가이드라인의 2021년 업데이트에서도 면역 기반 조합이 투명 세포 mRCC 치료의 중심 역할을 하도록 하여 펨브롤리주맙을 권장합니다. 악시티닙, 니볼루맙? 카보잔티닙 또는 펨브롤리주맙? 모든 투명 세포 mRCC 환자에 대한 SOC로 렌바티닙과 니볼루맙? 저위험군/중간위험군 환자에서 ipilimumab 병용(모두 1b 증거 수준)[17]. ESMO 지침에서와 같이 TKI 단독 요법은 ICI를 받을 수 없거나 견딜 수 없는 환자를 위한 대체 옵션으로 분류됩니다.
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2. 현재 권장되는 병용 치료: 효능 및 안전성 프로필
이 섹션에서는 투명 세포 mRCC를 치료하기 위해 조합을 사용하는 것과 관련하여 현재까지 이용 가능한 주요 증거를 검토합니다. 우리는 nivolumab에 집중합니다. 이필리무맙, 펨브롤리주맙? 악시티닙, 니볼루맙? 카보잔티닙과 펨브롤리주맙? lenvatinib은 앞서 인용한 3개 기관[16-18]에서 추천하고 있으며, 가장 많은 근거가 축적된 기관이다.
nivolumab의 승인 및 후속 추천으로 이어진 중추적 연구? 이필리무맙은 CheckMate{{0}}였습니다[24–26]. 이 3상 임상 시험의 저자는 이전에 치료를 받지 않은 투명 세포 mRCC 환자 1096명의 결과와 안전성 프로필을 분석했으며, 이들은 니볼루맙 3 mg/kg을 받도록 무작위 배정되었습니다. 4회 용량 동안 3주마다 이필리무맙 1mg/kg, 2주마다 니볼루맙 3mg/kg 또는 6-주 주기로 1일 1회 수니티닙 50mg(4주 켜짐, 2주 꺼짐) ) [24–26]. 이 시험의 1차 종점은 ITT(intention-to-treat) 모집단의 약 77%를 차지하는 IMDC 정의 중간/나쁜 위험 환자의 OS, ORR 및 PFS였습니다. 최신 데이터 릴리스는 중앙값 55개월의 후속 조치에 해당하며 니볼루맙의 우수성을 입증합니다. 중간/저위험군에서 수니티닙보다 이필리무맙: 실제로 실험군 환자의 사망 위험은 대조군 환자보다 35% 더 낮았습니다(HR {{40}}} .65, 95% CI 0.54–0.78) [26]. 또한, 지연된 이점을 보였지만 무진행생존(PFS)도 니볼루맙에서 유의하게 더 길었습니다. ipilimumab 치료 환자, 4-년 확률은 32.7% 대 12.3%(HR 0.74; 95% CI {{60}}.62–0.88). 마지막으로 ORR은 실험군의 환자에서 더 높았고(41.9% vs 26.8%, p ＜0.0001), 완전 반응을 달성한 환자의 비율(10.4% vs 1.4%)과 반응 지속 기간(HR 0.45)도 마찬가지였습니다. 95% CI 0.31–0.65) [26].
펨브롤리주맙? axitinib 조합은 KEYNOTE{{0}} 임상시험에서 해결되었으며, 여기에는 투명 세포 mRCC가 있는 861 치료 경험이 없는 환자가 포함되었습니다[3{{20}}, 31] . 이 환자들은 3주마다 1회 pembrolizumab 200 mg을 투여하도록 무작위 배정되었습니다. axitinib 5 mg 1일 2회 또는 sunitinib 50 mg 1일 1회 6-주 주기(4주 투여, 2주 휴지)[30, 31]. 전체 생존(OS)과 무진행생존(PFS)은 1차 종료점이었고 두 결과 모두 수니티닙과 비교하여 병용 치료의 우월성을 뒷받침했습니다. 중앙값 30.6개월의 추적 조사에서 OS의 HR은 0.68(95% CI 0.55–0.85; p=0.0003)인 반면 PFS의 HR은 0.71(95 퍼센트 CI 0.60–0.84, p \ 0.0001) [31]. 펨브롤리주맙의 ORR? 악시티닙 치료 환자는 수니티닙 치료 환자보다 유의하게 더 높았으며(60% 대 40%; p \0.0001), 완전 반응을 보인 환자의 비율(9% 대 3%)과 반응 기간 중앙값(23.5%)도 마찬가지였습니다. vs 15.9개월) [31].
CheckMate{0}}ER은 니볼루맙의 효능과 독성을 다룬 임상 3상 시험입니다. 카보잔티닙 조합[32]. 간단히 말해서, 이전에 치료를 받지 않은 투명 세포 mRCC 환자 651명이 2주마다 nivolumab 240 mg을 무작위로 투여받았습니다. cabozantinib 40 mg 1일 1회 또는 sunitinib 50 mg 1일 1회 6-주 주기(4주 사용, 2주 사용 중지)[32]. 중앙값 18.1개월의 추적 후, 1차 종점(PFS)이 충족되었으며, 실험군 환자의 PFS 중앙값은 16.6개월, 대조군 환자는 8.3개월이었습니다(HR 0.51; 95 퍼센트 CI 0.41–0.64; p \0.001). OS에서도 상당한 차이가 있었습니다: 니볼루맙의 사망 위험? 카보잔티닙 치료 환자는 수니티닙 치료 환자보다 40% 더 낮았습니다(HR 0.60; 98.89% CI, 0.40–0.89; p=0.001). 따라서 실험군의 환자에 대해 보고된 ORR은 대조군 환자의 것보다 높았고(55.7% vs 27.1%; p \ 0.001), 완전 반응률(8.0% vs 4.6%)과 기간 중앙값도 마찬가지였습니다. 응답률(20.2개월 대 11.5개월) [32].
펨브롤리주맙? 라파티닙 조합은 이전에 치료받지 않은 투명 세포 mRCC 환자 1069명을 대상으로 한 CLEAR 시험에서 평가되었습니다[29]. 환자들은 하루에 한 번 lenvatinib 20 mg을 받도록 무작위 배정되었습니다. 펨브롤리주맙 200mg 3주마다, 렌바티닙 18mg 1일 1회? everolimus 5 mg 1일 1회 또는 sunitinib 50 mg 1일 1회 6-주 주기(4주 사용, 2주 사용 중지) [29]. 중앙값 26.6개월의 추적 후 PFS 중앙값(일차 종료점)은 펨브롤리주맙에서 더 길었습니다. 렌바티닙 대 수니티닙(23.9개월 대 9.2개월; HR 0.39; 95% CI 0.32–0.49; p \0.001). 펨브롤리주맙? 라파티닙 치료 환자는 수니티닙 치료 환자에 비해 OS가 개선되었으며 사망 위험은 펨브롤리주맙에서 34% 더 낮았습니다. 렌바티닙(HR 0.66; 95% CI 0.49–0.88; p=0.005). 수니티닙, 펨브롤리주맙과 비교? 라파티닙은 더 높은 ORR(71.0% 대 36.1%), 완전 반응률(16.1% 대 4.2%) 및 반응 기간 중앙값(25.8 대 14.6개월)과 관련이 있었습니다[29].
치료 조합이 많은 투명 세포 mRCC 환자에게 명백한 이점을 가져다 주었지만 단일 제제 요법에 비해 독성이 증가하는 대가를 치렀습니다. 수니티닙 치료 CheckMate-214 환자의 더 많은 비율이 3등급 또는 4등급 치료 관련 부작용(TRAE)을 겪었지만(니볼루맙?이필리무맙으로 치료받은 환자의 47.9% 대비 64.1%), TRAE 비율은 중단으로 이어진 비율은 실험군에서 더 높았습니다(대조군의 13.1% 대비 22.7%)[26]. KEYNOTE-426 연구의 경우 병용 치료를 받은 환자에서 심각한 TRAE 발생률이 더 높았다(28% vs 16%)[31]. 또한 실험군 환자의 21%, 20% 및 7%가 TRAE의 존재로 인해 pembrolizumab, axitinib 및 두 약물을 중단한 반면 sunitinib 치료 환자의 경우 이 비율은 12%였습니다[31]. CheckMate-9ER에서 등급 3 이상의 TRAE가 니볼루맙의 60.6%에서 발생했습니다. 카보잔티닙 치료 환자의 50.9%와 수니티닙 치료 환자의 50.9%[32]. 또한 AE로 인해 치료를 중단한 환자의 비율은 실험군에서 19.7%(니볼루맙 단독 중단 6.6%, 카보잔티닙 단독 중단 7.5%, 둘 다 중단 5.6%), 대조군 16.9%였다[32 ]. 마지막으로 CLEAR에서 3등급 이상의 TRAE 발생률은 pembrolizumab에서 71.6%였다. lenvatinib은 58.8%, sunitinib은 58.8%, 이상반응으로 치료를 중단한 환자는 각각 37.2%, 14.4%였다[29].
글로벌 관점에서 병용 치료의 독성을 다루기 위해 두 가지 메타 분석이 수행되었습니다. 그 중 하나인 Quhal et al.은 6개의 3상 시험과 5121명의 환자를 포함했으며 다음 조합을 고려했습니다. nivolumab? 이필리무맙, 아벨루맙? 악시티닙, 펨브롤리주맙? 악시티닙, 아테졸리주맙? 베바시주맙, 니볼루맙? 카보잔티닙과 펨브롤리주맙? 렌바티닙[36]. 수니티닙 치료 환자와 비교했을 때, 니볼루맙 치료 환자는? ipilimumab은 TRAE로 인해 치료를 중단하고 갑상선 기능 항진증, 부신 기능 부전, 폐렴, 대장염, 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 및 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수치 상승으로 인해 치료를 중단할 가능성이 유의하게 더 높았습니다. 마찬가지로 펨브롤리주맙? 악시티닙 치료 환자는 갑상선 기능 항진증, 부신 기능 부전, 폐렴, 대장염, 설사, 수족 증후군, ALT 및 AST 수치 상승 가능성이 유의하게 더 높았습니다. 니볼루맙? 카보잔티닙 치료 환자는 TRAE로 인해 치료를 중단할 가능성이 유의하게 더 높았습니다. 유사하게, 펨브롤리주맙? 라파티닙 치료 환자는 TRAE로 인한 치료 중단, 갑상선 기능 항진증, 부신 기능 부전, 폐렴, 설사 및 AST 수치 상승의 가능성이 유의하게 더 높았습니다. 주목할 점은 수니티닙과 비교할 때 모든 병용이 혈액학적 부작용(AE)(즉, 호중구감소증, 빈혈 및 혈소판감소증) 발생률이 유의하게 낮았다는 것입니다[36].
Rizzo 등의 두 번째 메타 분석은 위장관 이상반응의 발생률에 초점을 맞추었고 수니티닙 또는 다음 조합 중 하나로 치료받은 4개의 3상 시험에서 3059명의 환자를 고려했습니다: pembrolizumab. 악시티닙, 니볼루맙? 카보잔티닙, 아벨루맙? 악시티닙과 펨브롤리주맙? 렌바티닙[37]. 수니티닙 치료 환자와 비교할 때, 펨브롤리주맙 치료 환자는? 악시티닙 또는 펨브롤리주맙? 렌바티닙은 모든 등급 설사, 3~4등급 설사, 3~4등급 식욕 감퇴를 경험할 가능성이 유의하게 더 높았습니다. 더욱이, 전등급 설사를 경험할 가능성도 니볼루맙에서 유의하게 더 높았습니다. 카보잔티닙 치료 환자. 3~4등급 메스꺼움 및 모든 등급 식욕 감소의 가능성은 펨브롤리주맙에서 더 높았습니다. 렌바티닙; 그러나 모든 등급 메스꺼움의 가능성은 pembrolizumab에서 더 낮았습니다. 악시티닙[37].
시스탄체 튜불로사
3. 위험 계층화 및 임상적 시사점: 예후가 좋은 환자
니볼루맙은 제외? ipilimumab, 치료 조합의 활용에 관한 국제 지침에서 만든 권장 사항은 환자의 예후 위험과 무관합니다. 이는 CheckMate-214의 1차 효능 모집단이 저위험/중간 위험 환자로 한정된 반면 KEYNOTE-426 및 CheckMate-9ER의 1차 효능 모집단에는 다음으로 분류된 환자가 포함되었기 때문입니다. 모든 IMDC 위험 범주. 그러나 병용 요법으로 치료했을 때 위험도가 높은 환자가 입증한 이점은 중간 또는 위험도가 낮은 범주의 환자보다 작은 것으로 보이며, 때로는 수니티닙 치료 환자와의 비교에서 유의성이 부족합니다. 이러한 추세는 사후 통합 분석[38]과 각 연구에 대해 아래에 간략하게 설명된 바와 같이 모든 권장 조합에서 일관됩니다.
CheckMate{{{{10}}}}에서 각 팔에 할당된 환자의 23%는 유리한 위험(IMDC 예후 모델에 의해 정의됨)이었습니다[24, 25]. 1차 효능 분석에서 제외되었지만 그럼에도 불구하고 이들 환자는 ITT 모집단에 포함되었고 그 결과가 분석되었습니다. 하위군 분석에서 우호적 위험 환자들 사이에서 두 치료군의 OS 및 PFS 생존 곡선의 거의 중복되는 패턴이 밝혀졌습니다. 48개월에 환자의 65.1%가 니볼루맙에서 살아 있었습니다. 이필리무맙군 대 수니티닙군의 68.9%(HR 0.93; 95% CI 0.62–1.40), 25.4% 대 31.6%는 각각 진행되지 않았다(HR 1.84; 95% CI 1.29–2.62)[26]. 수니티닙으로 치료한 유리한 위험 환자의 OS 및 PFS 결과는 니볼루맙으로 치료한 환자보다 수치적으로 우수했습니다. 이필리무맙 병용. 더욱이, 4년 시점의 ORR은 수니티닙 치료 환자에서 유의하게 더 높았지만(51.6% 대 실험군 29.6%, p= 0.0005), 완전 반응률과 반응 지속 시간은 니볼루맙을 선호했습니다. 이필리무맙[26]. 또한, IMDC 위험 요인으로 계층화된 CheckMate-214 모집단의 사후 분석에서는 위험 요인이 없는 환자의 ORR이 nivolumab에서 더 낮았다는 것을 보여주었습니다. sunitinib보다 ipilimumab(39% 대 50%) [39]. 또한, 수니티닙 치료 환자의 ORR은 위험 요인의 수가 증가함에 따라 점진적으로 감소하는 반면, 니볼루맙의 ORR은? ipilimumab은 모든 환자 위험 범주에서 거의 동일하며, 유리한 위험 범주(위험 인자가 1-6개인 환자의 경우 39% 대 40-44%)[39]의 환자에서 약간 더 낮습니다.
KEYNOTE{{0}} 모집단에는 IMDC 기준[30, 31]에 정의된 대로 양호한 위험 예후를 가진 환자의 약 31%가 포함되었습니다. CheckMate-214에서와 같이, 이들 환자의 OS 곡선은 중첩 패턴을 나타냅니다. 2년차에 조합으로 치료받은 환자의 85.3%가 여전히 생존했으며, 이는 sunitinib 치료 환자에서 관찰된 87.7%보다 약간 낮았습니다. 환자(HR 1.06; 95% CI 0.60–1.86; p= 0.58) [31]. IMDC 위험 범주별로 미리 지정된 하위 그룹 분석에서 OS 이점은 중간/나쁜 위험 그룹에서만 분명했습니다(HR 0.63; 95% CI 0.50–0.81; p \ 0.001) [31]. IMDC 위험 범주별 PFS 분석에서 PFS는 pembrolizumab으로 이점이 있습니까? 악시티닙은 일반적으로 위험 범주 전반에 걸쳐 일관성이 있었지만 유리한 위험 범주의 결과는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다(HR 0.79; 95% CI 0.57–1.09; p=0.078). 그러나 사후 하위 그룹 분석에서 pembrolizumab의 ORR 이점이 있음이 나타났습니다. 악시티닙은 모든 IMDC 위험 범주에서 일관되었습니다[31].
CheckMate-9ER에 포함된 651명의 환자 중 약 22%가 IMDC에서 정의한 양호한 예후를 보였습니다[32]. IMDC 위험 범주별로 미리 지정된 하위 그룹 분석에서 유리한 위험 범주의 환자는 니볼루맙으로 경계선에 있는 유의미한 PFS 이점을 가졌습니다. 카보잔티닙(HR 0.62; 95% CI 0.38–1.01), 관련 HR이 중간 위험군(HR {{16 }}.54, 95% CI 0.40–0.72) 및 저위험군(HR 0.37, 95% CI {{28} }.23–0.58) 범주. OS의 경우, 니볼루맙으로부터 유의미한 이점이 없었다. 유리한 위험(HR 0.84; 95% CI 0.35–1.97) 또는 중간 위험(HR 0.70; 95% CI)의 카보잔티닙 0.46–1.07) 범주이지만 저위험 범주(HR 0.37; 95% CI 0.21–0.66)의 환자들 사이에서 상당한 OS 이점이 관찰되었습니다. KEYNOTE-426에서 보고된 바와 같이 니볼루맙 사용 시 ORR이 더 높을 가능성이 있습니까? 카보잔티닙 대 수니티닙은 호의적 위험(OR 25.9; 95% CI 9.8–40.2), 중간 위험(OR 28.2; 95% CI 18.3–37.3) 및 저위험(OR 30.5; 95%) 환자에서 일관되게 관찰되었습니다. CI 16.0–43.9) 범주[32].
CLEAR 연구에서 약 33%의 환자가 유리한 IMDC 예후 위험군에 속했습니다[29]. IMDC 위험 범주별로 미리 지정된 하위 그룹 분석에서 PFS는 펨브롤리주맙으로 이점이 있습니까? lenvatinib은 모든 위험 범주에서 관찰되었지만 HR은 유리한 위험 하위 그룹에서 약간 더 높았습니다(HR 0.41; 95% CI 0.28–0.62). 중간 위험(HR 0.39; 95% CI 0.29–0.52) 또는 저위험(HR 0.28; 95% CI 0.13–0.60) 하위 그룹. CheckMate-9ER과 유사하게, 위험도가 낮은 하위 그룹에서 상당한 OS 이점이 관찰되었습니다(HR 0.30; 95% CI 0.14–{{ 44}}.64), 그러나 호의적 위험(HR 1.15; 95% CI 0.55–2.40) 또는 중간 위험(HR 0.72; 95% CI 0.50–1.05) 하위 그룹[29] .
씨스탄슈 캡슐
4. 비투명 셀 RCC
비투명 세포 RCC 환자의 의학적 관리는 특히 어려운 문제로 남아 있습니다. 이러한 하위 유형은 3상 시험에 거의 포함되지 않기 때문에 사용되는 치료 전략은 종종 투명 세포 조직학 설정에서 평가되고 승인된 것의 외삽입니다. 그러나 현재 승인된 전신 요법으로 치료받은 비투명 세포 RCC 환자의 결과는 제한적이며 일반적으로 투명 세포 RCC 환자보다 상당히 열등합니다. 이러한 사실을 인정하면서 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)과 EAU 가이드라인 모두 임상 시험에서 비투명 세포 RCC 환자를 적절할 때마다 포함할 것을 권장합니다[17, 18]. 그러나 이 두 조직 모두 에베로리무스(ESPN[40], ASPEN[41] 및 RECORD -3 [42] 시도). NCCN 가이드라인도 카보잔티닙을 권장합니다[18].
ESMO 가이드라인은 non-clear cell RCC 하위 유형의 관리에 대해 더 자세히 설명합니다[43]. 그들은 적절한 임상 시험에 이들 환자를 포함시키라는 권고를 유지하지만 카보잔티닙은 추가 분자 검사 없이 유두상 mRCC 환자에게 선호되는 1차 치료 옵션입니다(레벨 II, B) [43]. SWOG PAPMET 시험은 카보잔티닙이 수니티닙보다 무진행생존(PFS) 이점을 입증했습니다(9.0 대 5.6개월, HR 0.60, 95% CI 0.37–0.97 ; p=0.02) 및 더 높은 ORR(23% 대 4% ) [44]. 대체 옵션에는 추가 분자 테스트 없이 sunitinib(레벨 II, B) 및 pembrolizumab(레벨 III, B; KeyNote-426 [30, 31]에 기반), MET 유발 종양의 savolitinib(가능한 경우)(레벨 III , C; SAVOIR 시험[45]) [43]에 기초함. 사실, 정밀 종양학 시대에 결과는 미래에 이 광범위한 종양 그룹 내의 특정 조직학에 맞게 조정될 비투명 세포 RCC의 SOC를 가리킵니다. 예를 들어 유두상 RCC 환자에서 SWOG PAPMET Trial은 카보잔티닙이 수니티닙보다 무진행생존(PFS) 이점을 시사했으며[44], SAVOIR 연구에서는 사볼리티닙이 수니티닙에 비해 유망한 효능을 보였고[45], 크리조티닙은 지속적인 질병을 보였습니다. CREATE[46] 및 foretinib의 제어는 2상 연구[47]에서 항종양 활성을 입증했습니다. 이러한 데이터는 이 특정 종양 하위 유형에 대한 치료 선호도가 미래에 변경될 수 있음을 시사합니다.
비 투명 세포 RCC 환자의 병용 요법에 관한 데이터는 여전히 부족합니다. 명확하지 않은 세포 RCC에 특별히 초점을 맞춘 유일한 시험은 Gupta et al. [48]. 이 연구에서 니볼루맙? ipilimumab은 다양한 조직학적 하위 유형(유두, 발색, 미분류, 신장 선암, 전위 및 수질)을 가진 18명의 환자로 구성된 소규모 집단을 치료하는 데 사용되었습니다. 결과는 전반적으로 긍정적이었습니다. ORR은 33.3%, 반응 지속 기간 중앙값은 4.3개월, PFS 중앙값은 7.1개월, 12-개월 OS는 64.2%였습니다[48]. 그러나 이러한 값은 항-VEGF TKI를 사용하여 얻은 값과 수치적으로 유사합니다. 또한, 이 조합의 효능은 비투명 세포 RCC의 특정 하위 유형에 따라 다를 수 있습니다. Tachibanaet al. 최근 nivolumab의 효과를 보여줌으로써 이러한 측면을 강조했습니다. 유두상 RCC에서 ipilimumab은 ORR이 더 낮고(14.2% 대 52.1%, p=0.06) 중간 PFS(2.4 대 28.1개월, p {{ 26}}.014) [49]. 또한 Tykodi et al. 최근 nivolumab으로 결과를 발표했습니다. 이전에 치료받지 않은 비투명 세포 mRCC 환자 집단에서 ipilimumab 치료 [50]. 소규모 샘플(n=52)을 기반으로 하지만 이러한 결과는 PFS 중앙값이 3.7개월이고 OS 중앙값이 21.2개월인 다소 유망한 결과였습니다[50].
다른 모든 조합의 경우 데이터가 부족하여 명확하지 않은 셀 RCC 설정에서 권장 사항을 방지합니다. 따라서 현재로서는 항VEGF TKI 단일 요법을 고려하는 접근 방식을 고려하면 ICI 기반 조합보다 독성이 적고 열등하지 않은 이점을 제공할 수 있습니다.
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