바이러스 감염에 대한 숙주 반응 조절에서 대체 접합의 역할
Sep 15, 2023
추상적인: 바이러스 감염에 대한 선천면역에서 숙주 유전자의 전사 조절의 중요성은 널리 인식되어 왔다. 최근에는 전사 후 조절 메커니즘이 숙주 면역 반응을 미세 조정하기 위한 추가적이고 중요한 조절 계층으로 인식되고 있습니다. 여기에서는 바이러스 감염에 대한 선천적 면역 반응에서 대체 접합의 기능적 중요성을 검토합니다. 우리는 유형 I 및 III 인터페론 경로의 여러 핵심 구성 요소가 IFN 활성화 및 기능을 조절하기 위해 접합된 이소형을 인코딩하는 방법을 설명합니다. 또한 항바이러스 면역에서 접합 인자와 조절자의 기능적 역할도 논의됩니다. 마지막으로, 대체 접합에 의해 세포 사멸 경로가 어떻게 조절되는지, 그리고 숙주 면역 및 바이러스 감염에 대한 이 조절의 잠재적인 역할에 대해 논의합니다. 종합적으로, 이들 연구는 숙주-바이러스 상호작용 조절에서 RNA 스플라이싱의 중요성을 강조하고 항바이러스 선천 면역을 하향조절하는 역할을 제안합니다. 이는 병리학적 염증을 예방하는 데 중요할 수 있습니다.
키워드: 대체 접합; 항바이러스 반응; 선천성 면역; 세포 사멸 경로
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1. 소개
바이러스 감염에 대한 숙주의 반응은 다면적이며 인터페론(IFN)과 사이토카인의 발현, 세포사멸 경로(세포사멸, 괴사, 파이롭토시스)의 활성화를 포함한 항바이러스 전사 프로그램의 유도를 포함합니다. 이러한 경로 중 많은 단계가 조직 항상성을 보장하기 위해 여러 수준에서 엄격하게 규제됩니다. 이 리뷰에서 우리는 바이러스 감염에 대한 숙주 면역 형성에 있어 대체 접합과 다양한 접합 이소형의 기능적 역할에 대해 논의합니다. Pre-messenger RNA splicing은 엑손의 결합과 인트론의 제거를 포함하는 중요한 RNA 성숙 단계입니다. 대부분의 mRNA를 포함하여 RNA 폴리머라제 II(RNAP II)에 의해 생성된 전사체의 압도적인 대다수는 인트론을 포함하므로 접합되어야 합니다. 스플라이싱은 메이저 및 마이너 스플라이스솜으로 알려진 두 개의 거대분자 리보핵산단백질 복합체 중 하나에 의해 세포핵에서 수행됩니다[1]. 발현된 인간 유전자의 90% 이상이 AS(Alternative Splicing)를 겪는 것으로 추정되며, 이는 단일 유전자가 별개의 단백질을 암호화할 수 있는 여러 개의 별개의 mRNA를 생성할 수 있게 하여 프로테옴 복잡성을 크게 확장시킵니다. 다양한 유형의 AS 이벤트가 설명되었으며 주로 카세트 엑손, 상호 배타적 엑손, 대체 50 스플라이스 사이트 사용, 대체 30 스플라이스 사이트 사용 및 인트론 보유를 포함합니다. 이벤트는 시스 요소(예: 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE))와 트랜스 요소(예: RNA 결합 단백질)의 결합된 작용에 의해 시공간 의존적 방식으로 조절될 수 있습니다[1]. 비정상적인 스플라이싱은 많은 질병과 연관되어 있으며[4,5], 고도로 규제된 이 과정의 중요성을 더욱 강조합니다. AS와 mRNA 이소형은 사실상 모든 세포 과정과 경로에서 중요한 역할을 하며, 따라서 둘 다 효과적인 항바이러스 반응에 중요한 것으로 알려진 것은 놀라운 일이 아닙니다.
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2. 유형 I 및 III IFN 반응에서 대체 RNA 스플라이싱 및 그 동형
항바이러스 반응은 세포 패턴 인식 수용체(PRR)가 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 감지할 때 시작됩니다. 세포질 레티노산 유도 유전자 I(RIG-I) 및 흑색종 분화 관련 단백질 5(MDA-5)는 이중 가닥 RNA(dsRNA)를 감지합니다(RIG-I는 50 -삼인산염 또는 {{8 }}RNA 분자의 이인산염) 하류 미토콘드리아 항바이러스 신호 단백질(MAVS)과 결합하기 위해 형태 변화를 겪습니다. 이어서, MAVS는 TANK 결합 키나제 1(TBK1) 및 I-kappa-B 키나제 엡실론(IKKε)과 결합하여 인터페론 조절 인자 3(IRF3) 및 인터페론 조절 인자 7(IRF7)의 인산화를 촉진합니다. 이 두 전사 인자는 핵으로 이동하여 I형 및 III형 인터페론(IFN) mRNA의 전사 및 생산을 촉진합니다. 세포질 DNA 센서인 cGAS(고리형 GMP-AMP 합성효소)는 DNA 바이러스가 세포를 감염시키고 고리형 디뉴클레오티드 20,30 -고리형 GMP-AMP(20,{{21)를 생성할 때 세포질의 DNA를 PAMP로 감지할 수 있습니다. }}cGAMP) [6]. 이 2차 전달자는 차례로 ER 상주 인터페론 유전자 자극제(STING)를 활성화하고 유형 I 및 III IFN 생산을 위한 TBK1-의존 IRF3 인산화를 유도합니다. cGAS가 RNA 바이러스 감염에도 반응하는 것으로 나타났는데, 이는 아마도 숙주 미토콘드리아 DNA의 세포질 방출로 인한 것일 수 있습니다[7]. 또한, 막 결합 Toll 유사 수용체 3(TLR3)은 엔도솜 구획에서 dsRNA를 인식할 수 있습니다. TLR3에 의한 리간드 검출은 TIR 도메인 함유 어댑터 유도 인터페론-(TRIF) 어댑터와의 결합을 유발하고 TBK1/IKKε 의존 IRF3 인산화를 유도합니다. 이러한 모든 과정은 유형 I 및 III IFN 유전자의 전사 유도와 이러한 IFN의 생산으로 정점에 이릅니다(그림 1).
그림 1. 호스트 유형 I 및 유형 III IFN 응답의 대체 스플라이싱. 항바이러스 반응을 상향 조절하는 AS 이소형은 녹색으로 표시되고, 항바이러스 반응을 하향 조절하는 AS 이소형은 빨간색으로 표시됩니다.
새로 합성된 유형 I 및 III IFN은 자가분비 및 측분비 의존 방식으로 분비되고 하류 신호 전달을 활성화합니다. 이 두 종류의 IFN은 서로 다른 막 수용체에 결합합니다. I형 IFN은 인터페론 알파 및 베타 수용체 하위 단위 1과 2(IFNAR1 및 IFNAR2)에 결합하는 반면, III형 IFN은 인터페론 람다 수용체 1(IFNLR1)과 인터루킨 10 수용체 하위 단위 베타(IL{9}}RB)를 활용합니다. ]. 이러한 수용체가 리간드에 결합하면 형태 변화는 신호 변환기 및 전사 활성제 1(STAT1)과 신호 변환기 및 전사 2(STAT2) 활성화제를 인산화하는 세포내 키나제를 모집합니다. 인산화된 STAT1 및 STAT2는 인터페론 조절인자 9(IRF9)와 결합하여 ISGF3 복합체를 형성하여 핵으로 이동하고 수백 개의 IFN 자극 유전자(ISG)를 활성화하여 세포 항바이러스 상태를 확립합니다. PRR 유전자는 기능을 조절하기 위해 여러 스플라이스 변이체를 암호화합니다. 엑손 2가 결여된 RIG-I의 스플라이스 변이체는 IFN-치료 및 센다이 바이러스(SeV) 감염 후 전장 이소형과 함께 발현되는 것으로 보고되었습니다[9]. 이 스플라이스 변종은 N 말단 CARD 도메인에 결실이 있으며, 이 결실은 RIG-I 활성화의 전제 조건인 25(TRIM25)를 포함하는 삼자 모티프에 의한 RIG-I 유비퀴틴화를 방지합니다. 결과적으로, 이 스플라이스 변형은 RIG-I의 지배적인 음성 형태로 작용하는 것으로 나타났습니다. 이 RIG-I 스플라이스 변이체의 이소성 발현은 SeV에 의해 유도된 IFN-전사를 억제합니다. TLR3은 여러 가지 isoform을 가지고 있는 것으로 나타났습니다[10,11]. 막횡단 도메인과 대부분의 원래 세포내 TIR 도메인이 결여된 이소형은 IFN 반응에서 억제 역할을 합니다[10]. 이 TLR3 이소형에는 dsRNA 결합 부위가 있는 반면 신호 전달에 필요한 세포질 TIR 도메인이 부족하기 때문에 이 TLR3 이소형의 부정적인 조절 효과는 리간드 결합에 대한 경쟁으로 인해 발생할 수 있습니다. 이러한 PRR isoform은 항바이러스 IFN 반응을 미세 조정하는 부정적인 피드백 루프가 존재함을 시사합니다. 유형 I 및 유형 III 반응의 바이러스 센서 하류에 있는 주요 신호 전달 이펙터 단백질은 다양한 AS 이소형도 발현하며 이들 중 다수는 우성 음성 방식으로 작용합니다. MAVS의 여러 이소형(MAVS 1a, 1b 및 1c)이 관찰되었습니다[12]. MAVS 1a는 엑손 2 건너뛰기를 통해 생성되며 조기 정지 코돈으로 인해 잘린 MAVS를 인코딩합니다. 이 절단된 단백질은 온전한 N-말단 CARD 도메인을 가지며, 이의 과발현은 아마도 TNF 수용체 관련 인자 2(TRAF2) 단백질을 격리함으로써 IFN-전사를 차단합니다. 엑손3이 결여된 MAVS1b는 프레임시프트로 인해 조기 정지 코돈에 의해 잘린 단백질을 인코딩합니다. 그러나 이 MAVS1b는 IFN-전사를 활성화하고 수포성 구내염 바이러스(VSV) 복제를 억제할 수 있으며, 이는 MAVS 활성이 조절되는 양방향 메커니즘을 암시합니다. 또한 cGAS 하류 효과기인 STING에는 MRP라고 불리는 접합된 이소형이 있습니다[13]. STING과 비교하여 MRP는 엑손 7을 포함하지 않으므로 C 말단 TBK1 상호 작용 도메인이 없습니다. MRP는 STING과 이량체화하고 STING-TBK1 상호작용을 차단할 수 있는 것으로 나타났습니다. STING-TBK 연관에서의 이러한 간섭은 MRP가 STING 매개 IFN-전사를 억제하는 이유를 설명합니다. 이 발견에 따라 MRP 녹다운은 아마도 호스트 IFN 반응을 억제함으로써 VSV 복제를 감소시킵니다. 흥미롭게도 MRP는 SeV 감염에 의해 유발된 STING 매개 IFN 신호 전달 경로를 차단하지만 MRP는 단순 포진 바이러스 1형(HSV-1) 유발 IFN 반응을 향상시킵니다. 따라서 MRP는 RNA 및 DNA 바이러스 감염에 반응하여 서로 다른 역할을 하는 것으로 보입니다. TRIF는 TLR3-시작 신호 경로에 중요한 어댑터입니다. TRIS라고 불리는 중앙 TIR 도메인이 없는 스플라이스 변종은 광범위한 세포주에서 관찰되었습니다[14]. 이전 연구에서는 TRIF가 각각의 TIR 도메인을 통해 TLR3과 연관되어 있음을 입증했습니다[15]. 따라서 TIR이 결핍된 TRIS는 TLR{78}}매개 신호 전달의 억제제 역할을 할 것으로 예상됩니다. 그러나, TRIS 과발현은 비록 TRIF보다 낮은 정도로 IFN-전사를 활성화하고 TRIS 감소된 폴리(I:C)-유도된 IFN-전사의 녹다운을 활성화합니다. 이러한 결과는 TLR3-매개 신호 전달에서 TRIS의 놀랍지만 중복되지 않는 역할을 제시합니다. 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자 3(TRAF3)은 RIG-I-MAVS 경로의 보조 단백질이며 T 세포에서 AS를 겪습니다[16]. TRAF3에서 이러한 엑손 8 건너뛰기 이벤트는 주로 CUGBP ElavLike Family Member 2(CELF2) 및 이종 핵 리보핵산단백질 C(hnRNP C) 단백질에 의해 매개됩니다[17]. 그럼에도 불구하고, 숙주 항바이러스 반응에서 이 AS 사건의 역할은 아직 결정되지 않았습니다.
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TBK1 및 IKKε의 새로운 접합된 이소형도 IFN 반응 동안 부정적인 조절 역할을 하는 것으로 확인되었습니다. TBK1 스플라이싱 전사체 변종인 TBK1s에는 IRF3 및 IRF7 인산화를 매개하는 세린/트레오닌 키나제 도메인을 암호화하는 엑손 3-6이 없습니다. 추가적인 기능적 및 생화학적 분석에서는 TBK1이 RIG-I과 MAVS 사이의 상호작용을 차단하여 IFN-전사를 억제한다는 것을 보여줍니다[18]. 흥미롭게도 TBK1은 감염되지 않은 세포에서는 풍부하게 발현되지 않습니다. SeV 감염 시, 특히 후기 시점에 TBK1 발현이 더욱 두드러집니다. 이러한 지연된 상향 조절은 일단 바이러스 감염이 제거되면 세포가 IFN 활성화를 부정적으로 조절하는 전략을 진화시켰음을 시사합니다. 또한 인플루엔자 A 바이러스(IAV) 감염 시 접합된 이소형이 관찰되지만 기능적 중요성은 아직 규명되지 않았습니다[19]. IKKε와 관련하여 이 유전자는 전체 길이 IKKε[20]와 비교하여 카르복실 영역이 다른 두 개의 접합된 변종인 IKKε sv1 및 IKKε sv2를 발현합니다. IKKε sv1과 sv2는 모두 전장 IKKε과 이량체를 형성하고 항바이러스 활동을 촉진하는 역할을 포함하여 전장 IKKε에 의해 유도된 IRF3 신호 전달을 억제합니다. 흥미롭게도, 뎅기열 바이러스(DENV) 감염은 이 두 가지 이소형의 발현을 상향 조절하는 것으로 관찰되었으며[21], 이는 이 플라비바이러스가 AS를 조절하여 선천 면역을 방해하는 능력을 진화시켰음을 시사합니다. IRF3 및 IRF7의 여러 이소형이 포유류에서 특성화되었습니다. IRF3a는 대체 엑손 3a를 활용하고 다른 시작 코돈을 사용하여 N 말단 잘린 단백질을 생성하는 IRF3 AS 변종입니다[22,23]. IRF3a에는 기능성 DNA 결합 도메인이 없으므로 IFN-프로모터에 결합하지 못합니다. 따라서 IRF3a는 IRF3 전사 활성을 억제합니다 [22]. 두 번째 스플라이싱된 이소형인 IRF3-CL은 주요 IRF3 전사체의 엑손 7 상류에 있는 16개 뉴클레오티드인 대체 30 스플라이스 부위에서 파생된 전사체입니다[24]. IRF3-CL은 IRF3와 N 말단 영역을 공유하지만 C 말단에서는 다릅니다. 이 이소형은 IRF3 활성을 부정적으로 조절하며 어디서나 발현됩니다. 대조적으로, IRF3-nirs3의 발현은 특정 조직으로 제한됩니다[25]. 이 이소형은 인간 간세포 암종 세포에서 발현되는 것으로 보이지만 원발성 인간 간세포에서는 발현되지 않는 것으로 보입니다. IRF-nirs3 전사체에는 엑손 6이 포함되어 있지 않으며, 이러한 배제로 인해 IRF3 또는 다른 IRF와의 동종이량체화 또는 이종이량체화에 중요한 중앙 IRF 연관 도메인이 부족한 단백질이 생성됩니다. 예상한 대로 IRF3-nirs3의 과발현은 IFN-전사를 억제하고 바이러스 복제를 촉진했습니다[25]. 추가 IRF3 접합 이소형은 IRF3-매개 IFN-전사 활성화를 억제하는 능력의 정도가 다양한 것으로 확인됩니다[26]. 마지막으로, 이종 핵 리보핵산단백질 A1(hnRNPA1)과 세린 및 아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 1(SRSF1)은 IRF3의 엑손 2와 엑손 3의 포함을 촉진하고 IFN-에 필요한 전체 길이의 IRF3을 생성하는 것으로 나타났습니다. 전사 활성화 [27]. hnRNPA1 또는 SRSF1의 고갈은 폴리(I:C) 유도 IFN-활성화의 감소를 유발합니다. 최근에는 IRF7 발현이 BUD13 단백질을 통해 인트론 보유 메커니즘에 의해 조절되는 것으로 나타났습니다. BUD13은 IRF7 전사체에서 인트론 4 보유를 억제합니다. 결과적으로 성숙한 IRF7 전사체가 생성되고 IRF7 단백질이 번역되어 IFN 반응을 지원합니다. 이러한 관찰을 뒷받침하기 위해 BUD13의 녹다운은 IRF7 전사체의 인트론 보유를 증가시키며 이는 넌센스 매개 붕괴(NMD)를 통해 분해되는 것으로 보입니다. 결과적으로 IRF7 단백질 수준은 바이러스 복제를 촉진하기 위해 감소됩니다 [28]. 여러 가지 다른 IRF7 전사체 변종이 보고되었으며 일부는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염에 의해 유발될 수 있습니다[29,30]. 대부분의 I형 IFN 유전자는 인트론이 없는 반면, III형 IFN 유전자는 일반적으로 여러 개의 인트론을 갖고 있어 AS에 의한 잠재적인 조절 메커니즘을 시사합니다. 최근 발견된 III형 IFN인 IFNL4는 5개의 엑손으로 구성된 유전자에 의해 코딩되며 여러 전사체 변이체가 관찰되었습니다[31]. 기능적 특성화는 전체 길이의 IFNL4 이소형이 항바이러스 활성을 나타냄을 보여줍니다[32]. 놀랍게도 기능성 IFNL4의 발현과 음의 상관관계가 있는 엑손 1의 유전적 변이는 C형 간염 바이러스(HCV) 제거와 관련이 있습니다[31,33]. I형 및 III형 IFN 단백질은 다양한 이소형으로 발현되는 각각의 수용체에 결합하여 기능을 발휘합니다(예: 항바이러스 ISG의 생성 유발). IFNAR1과 IFNAR2는 유형 I IFN에 대한 수용체 복합체를 형성하고 IFNAR2는 두 개의 막 결합 이소형(IFNAR2b 및 2c)과 가용성 이소형(IFNAR2a)을 포함하여 세 가지 mRNA AS 변이체를 생성합니다[34]. IFNAR2b가 아닌 인간 IFNAR1 및 IFNAR2c의 형질감염은 항바이러스 IFN 반응을 재구성했습니다[35]. 이는 IFNAR2b가 IFN 반응의 지배적인 음성 조절자로 작용할 수 있다는 데이터와 일치합니다[36]. IL{122}}RB가 III형 IFN 수용체를 형성하는 IFNLR1의 다중 스플라이스 변이체가 인간 세포에서 기술되었습니다[37-39]. 막 결합 IFNLR1은 기능성 수용체 소단위인 반면, 막횡단 도메인을 코딩하는 엑손 6이 결여된 용해성 스플라이싱 이소형은 우성 음성 형태 역할을 합니다. 재조합 가용성 IFNLR1의 첨가는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 Huh7.5 세포에서 III형 IFNs에 의해 유도된 ISG 전사를 감소시켰습니다[40]. 유형 I 및 III IFN이 수용체에 결합한 후 인산화된 STAT1 및 STAT2는 궁극적으로 ISG 발현을 유도하는 핵으로 전위됩니다. STAT1에는 C 말단 트랜스 활성화 도메인이 다른 알파와 베타의 두 가지 이소형이 있습니다[41]. 처음에는 STAT1 알파가 유일한 기능적 이소형으로 간주되었으며, STAT1 베타는 아마도 지배적인 음성 조절자로 작용할 것입니다[42,43]. 그럼에도 불구하고, 최근 연구에 따르면 STAT1 알파와 베타는 면역 조절에 중요한 중복되지만 중복되지 않는 유전자 세트를 활성화하는 것으로 나타났습니다[44]. 이 두 가지 isoform 외에도 Epstein-Barr 바이러스(EBV) SM 단백질은 호스트 splicing 인자 SRSF3과 결합하고 숨겨진 50 splice 사이트의 사용을 촉진하여 STAT1 alpha0 전사 변이체를 생성합니다[45,46]. STAT1 alpha0 사본의 역할과 번역 여부는 아직 명확하지 않습니다. 항바이러스 상태 확립을 위한 ISG 발현을 유도하는 데 있어 STAT1 및 STAT2의 중요성을 고려할 때, 이들 유전자의 비정상적인 스플라이싱은 면역력 저하 및 심각한 바이러스 질환과 연관되어 있습니다[47-49]. 예를 들어, STAT1 엑손 3 건너뛰기로 이어지는 동형접합 돌연변이는 발현과 인산화를 감소시킵니다. 이 돌연변이에 대해 동형접합인 환자는 감염에 대한 심각한 감수성을 나타냅니다[49]. STAT2의 인트론 4의 돌연변이는 비정상적인 스플라이싱을 유발하고 아마도 NMD를 초래할 수 있습니다. STAT2 단백질 발현은 동형접합 환자 세포에서는 검출되지 않으며, STAT2의 외인성 발현은 표현형을 구제하고 항바이러스 상태를 유도합니다[48]. ISG 기능이 AS에 의해 규제된다는 증거가 나타나기 시작했습니다. OAS1은 RNaseL 2-5항바이러스 시스템의 핵심 구성 요소입니다. 최근 보고서에 따르면 Oas1g(인간 OAS1의 마우스 상동체) 유전자는 엑손 3과 엑손 4 사이의 인트론에 대체 50개 스플라이스 부위를 갖고 있으며, 이 대체 50개 스플라이스를 사용하면 다음과 같은 비기능성 mRNA 변이체가 발생하는 것으로 나타났습니다. 타락할 운명이다 [50] 흥미롭게도, 이 대체 50개 스플라이스 부위를 제거하면 Oas1g 발현이 증가하고 바이러스 감염이 억제됩니다. MxA는 다양한 바이러스를 제한하는 또 다른 잘 알려진 ISG입니다. 흥미롭게도 HSV-1 바이러스 감염은 varMxA의 생성을 유도합니다[51]. 이 전사체에는 엑손 14~16이 삭제되어 있으며 HSV-1 복제를 지원하는 단백질을 인코딩합니다. DENV 감염 세포에서도 MxA 엑손 배제 이소형의 출현이 관찰되었습니다[21]. DENV 복제에 대한 규제 기능은 추가 조사를 기다리고 있습니다. 요약하면, 유형 I 및 유형 III IFN 반응의 주요 구성 요소의 다양한 이소형이 발현되어 숙주 반응의 선천적 면역을 조절합니다(그림 1). 대부분의 AS 사건이 항바이러스 반응을 하향조절한다는 것은 흥미롭습니다. 이는 전사 후 조절이 항바이러스 상태의 전사 상향조절의 균형을 맞추는 역할을 한다는 것을 시사합니다. 이는 항바이러스 선천 면역 반응의 전사 후 조절에 결함이 있으면 자가면역 및 병리학적 염증 상태를 유발할 수 있음을 의미합니다.
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3. 대체 RNA 접합의 영향을 받는 기타 선천적 면역 경로
TRIM 단백질 계열의 구성원인 전골수구성 백혈병(PML) 단백질은 선천성 면역 신호 전달에서 중요한 역할을 하는 PML 핵체로 알려진 구조의 핵심 구성 요소입니다[52,53]. PML 유전자는 9개의 엑손으로 구성되어 있으며 광범위한 AS를 거쳐 여러 전사 변이체를 생성합니다[54]. 이들 이소형은 아미노말단 영역을 공유하지만 C-말단에서는 다릅니다. 중요한 것은 IFN 반응을 조절하는 데 있어 서로 다른 역할을 하는 것으로 보인다는 것입니다. PML isoform IV는 IRF3의 활성을 향상시켜 VSV 감염 동안 IFN 생산에 참여하는 것으로 보고되었습니다[55]. 이 발견에 따라 PML isoform IV의 과발현은 DENV 복제를 억제하기에 충분합니다 [56]. 마찬가지로 PML isoform II는 IFN 활성화를 촉진하고 [57] 다양한 전사 복합체와 결합하여 이러한 향상을 달성합니다. PML 이소형 II의 고갈은 IFN-프로모터 및 ISRE 요소에 대한 IRF3 및 STAT1 모집을 각각 감소시켰습니다. 대조적으로, PML 이소형 II와는 달리, PML 이소형 V의 녹다운은 폴리(I:C) 유발 IFN 활성화에 영향을 미치지 않았으며, 이는 PML 이소형 V가 IFN 반응의 조절에 필요하지 않음을 시사합니다. 57]. 흥미롭게도 단순 포진 바이러스 유형 2(HSV-2) 감염은 바이러스 ICP27 단백질을 통해 인트론 7a의 사용을 증가시켜 PML 동형 II에서 PML 동형 IV로 전환을 일으켰습니다[58]. 이는 이소형 II 및 이소형 IV가 IFN-활성화를 촉진하기 때문에 바이러스 복제에 대한 숙주 IFN 반응을 길항하는 바이러스 전략과 잘 일치합니다. 그러나 PML이 녹다운된 세포에서 PML isoform II의 복원은 HSV2 복제를 촉진합니다. siRNA에 의한 PML isoform II의 고갈은 HSV2 감염성을 감소시켰는데, 이는 PML isoform II가 pro-HSV2 인자임을 암시합니다. 이러한 결과는 호스트-바이러스 상호 작용에서 PML의 복잡하고 역설적인 역할을 암시합니다. 징크핑거 단백질(ZFR)은 여러 세포 기능에 참여하며 강력한 접합 조절자입니다. ZFR은 비정상적인 스플라이싱과 히스톤 변이체 매크로H2A1 mRNA의 넌센스 매개 붕괴를 방지하여 IFN 신호 전달을 제어합니다[59]. ZFR 발현 세포에서 ZFR은 매크로H2A1 엑손 6a의 사용을 촉진하여 IFN-프로모터를 억제하고 전사 활성화를 방지하는 전체 길이의 매크로H2A1의 생산을 유도합니다. ZFR이 고갈된 세포에서 엑손 6b의 상호 배타적 사용으로 인해 NMD로 향하는 접합된 전사체가 생성됩니다. 결과적으로, IFN-프로모터는 억제에서 해제되고 유전자 발현을 위한 전사 인자에 접근할 수 있습니다. 일관되게 녹다운 ZFR 또는 MacroH2A1은 IFN 전사를 향상시킵니다. 더욱이, ZFR 고갈은 바이러스 복제를 제한합니다[59]. hnRNP M은 편재적으로 발현되는 이종 핵 리보핵단백질(hnRNP) 계열에 속하며 사전 mRNA 처리 및 mRNA 대사 및 수송의 여러 다른 측면에 영향을 미칩니다. 최근 hnRNP M은 뚜렷한 메커니즘을 통해 면역 억제 능력을 보유하는 것으로 나타났습니다. 첫째, 이 단백질은 RIG-I과 상호작용하여 면역 감지를 손상시킵니다[60]. 더욱이, hnRNP M은 인트론 보유를 촉진하여 IL{51}} 전사체의 풍부함을 줄입니다. 결과적으로, 결과적으로 hnRNP M의 고갈은 숙주의 면역력을 약화시키고 바이러스 복제를 촉진합니다[61].
4. 대체 접합은 바이러스 감염 중에 활성화되는 숙주 세포 사멸 경로를 조절합니다.
여러 가지 세포 사멸 프로그램이 설명되었으며, 이러한 프로그램의 분자 메커니즘은 중복되지만 상당히 다릅니다[62]. 여기에서는 호스트 바이러스 상호 작용의 맥락에서 세포 사멸, 괴사 및 파이롭토시스의 AS 조절에 대해 논의합니다 (그림 2). 바이러스는 세포의 내인성 및 외인성 세포사멸 경로와 광범위하게 상호작용하며[63,64], 세포사멸 인자의 접합된 이소형은 세포의 운명을 결정하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다[65,66]. 세포사멸은 일반적으로 세포 수축, 핵 응축 및 원형질막 수포를 포함한 형태학적 변화를 특징으로 하는 비염증성 유형의 프로그램된 세포 사멸로 간주됩니다. 내인성 세포사멸은 주로 미토콘드리아에서 조절됩니다. 세포내 항상성(예: DNA 손상 또는 산화 스트레스) 및 세포사멸 촉진 자극의 교란으로 인해 BAX 또는 BAK 단백질에 의한 미토콘드리아 외막 투과성(MOMP)이 유도됩니다. 세포사멸 자극이 없는 경우, 이들 단백질은 BCL2 계열 단백질의 항세포사멸 구성원에 의해 비활성 상태로 격리됩니다. MOMP는 시토크롬 c를 세포질로 방출하고 세포사멸 프로테아제 활성화 인자 1(APAF1)과 세포 시스테인-아스파르트산 프로테아제의 구성원인 카스파제 9를 포함하는 세포사멸 단백질 복합체의 형성을 촉발합니다. 활성화된 카스파제 9는 카스파제 3과 7을 절단하여 세포 사멸로 이어지는 경로를 촉발합니다. 흥미롭게도 바이러스 감염은 비전사 IRF3-Bax 상호작용을 활성화하고 MOMP 및 세포사멸을 유발합니다. 바이러스 감염은 또한 외인성 세포사멸을 유발할 수 있습니다[63]. 외인성 경로는 주로 리간드가 다양한 사멸 수용체에 결합하여 카스파제 8을 활성화하고 카스파제 3 및 세포사멸을 활성화함으로써 시작됩니다.
그림 2. 대체 접합은 바이러스 감염 중에 활성화되는 숙주 세포 사멸 경로를 조절합니다.
괴사증은 세포 부종, 원형질막 투과성 상실, 세포질 내용물이 세포외 공간으로 방출되는 것을 특징으로 하는 염증성 세포 사멸 유형입니다. 일부 바이러스 감염은 막 결합 수용체(예: TLR3[78,79]) 또는 세포질 센서(예: ZBP1[80-82])를 통해 괴사를 유발하고 혼합 계통 키나제 도메인 유사 단백질(MLKL)의 활성화 및 인산화로 최고조에 이릅니다. ), 이는 원형질막으로 이동하는 동종삼합체 복합체를 형성하여 기공을 형성하고 세포 용해를 유도합니다[83,84]. MLKL에는 MLKL1과 MLKL2라는 두 가지 이소형이 있습니다[85]. MLKL2는 MLKL1[86]보다 더 강력한 괴사 유발인자입니다. 이러한 활동 증가는 MLKL2의 변경된 도메인 구조에 기인할 수 있습니다. MLKL2에는 엑손 4-8이 부족하므로 MLKL2에는 억제 기능으로 작용하는 것으로 여겨지는 C-말단 슈도키나제 도메인이 대부분 없습니다. 괴사 경로의 추가 주요 구성 요소에는 수용체 상호 작용 세린/트레오닌 단백질 키나제 1(RIPK1)과 수용체 상호 작용 세린/트레오닌 단백질 키나제 3(RIPK3)이 포함되며 두 유전자 모두 전사 변이체를 인코딩하는 것으로 보고되었습니다. CRISPR 전체 게놈 스크리닝을 통해 PTBP1이 괴사에서 RIPK1 스플라이싱의 새로운 조절자로 확인되었습니다[87]. PTBP1은 표준 엑손 4와 5 사이에 대체 엑손 포함을 억제하고 세포 사멸 유도를 위한 전장 RIPK1 단백질 발현을 촉진합니다. PTBP1-매개 엑손 건너뛰기와 일치하여 30번 스플라이스 부위에 인접한 인트론에서 CU가 풍부한 시그니처가 확인되었습니다[87]. 마지막으로, RIPK3에는 RIPK3 베타와 RIPK3 감마라는 두 가지 스플라이스 변형이 있는데, 둘 다 세포 사멸을 억제하는 것으로 보입니다[88]. 염증성 세포 사멸 형태인 파이롭토시스(Pyroptosis)는 염증복합체 활성화에 의해 유도되며 항바이러스 반응에 중요합니다[89,90]. 이 사망 경로는 대부분 Nod 유사 수용체(NLR) 계열의 구성원인 염증복합체 단백질에 의한 PAMP 또는 위험 관련 분자 패턴(DAMP)의 감지에 의해 시작됩니다. 그 후, CARD(ASC)와 카스파제-1을 포함하는 어댑터 세포사멸 관련 반점 유사 단백질이 동원되어 염증복합체 단백질 복합체를 형성합니다. 활성화된 카스파제 1은 가스 진피 D(GSDMD)를 절단하여 GSDMD-N 도메인을 방출합니다. GSDMD-N 도메인은 원형질막으로 이동하고 올리고머화되어 막 구멍을 생성합니다. 이러한 기공 형성은 삼투압 잠재력을 방해하여 세포 부종과 궁극적인 용해를 초래합니다. 또한 활성 카스파제-1는 pro-IL-1 및 pro-IL-18을 생리활성 형태로 처리하여 염증을 촉진합니다. 많은 NLR 중에서 3을 포함하는 NLR 계열 피린 도메인(NLRP3)은 항바이러스 반응에 중요하며[89], 최근에는 스플라이싱 수준에서 조절되는 것으로 나타났습니다. 엑손 5가 없는 새로운 NLRP3 스플라이싱 변이체는 LRR 도메인의 일부를 인코딩합니다[92]. 이 영역이 삭제되면 NLRP3 활성화의 전제 조건인 NIMA 관련 키나제 7(NEK7) 단백질과의 상호작용이 폐지되어 NLRP3 Δexon5가 비활성화됩니다. 인플라마솜의 또 다른 중요한 구성 요소는 NLR 단백질과의 결합을 위한 N 말단 PYD 도메인, 링커 영역 및 카스파제 단백질과의 상호 작용을 위한 C 말단 CARD 도메인으로 구성된 어댑터 ASC입니다. ASC-b의 접합된 변종에는 링커를 암호화하는 엑손 2가 없으며 NLRP3 인플라마솜을 활성화할 수 있습니다[93]. 이에 따라, 이 ASC 엑손 2 결실이 있는 환자는 혈청에서 더 높은 수준의 IL{80}} 단백질을 나타냅니다[94]. 또 다른 접합된 이소형 ASC-c는 PYD 도메인에 삭제가 있습니다. 이는 지배적인 음성 조절기 역할을 하며 NLRP3 활성화를 감소시킵니다[93].
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5. 결론
바이러스 감염은 숙주에서 수많은 세포 사건을 유발합니다. 대부분의 초기 연구는 세포 항바이러스 반응을 설정하는 전사의 역할에 중점을 두었습니다. 이 리뷰에서는 바이러스 감염 중 숙주 반응을 조절하는 AS의 역할에 대해 논의합니다. 현재까지 발견된 대부분의 AS 규제 사건은 항바이러스 반응을 부정적으로 조절하는 것으로 보입니다. 이는 항바이러스 선천 면역 반응의 전사 후 조절에 결함이 있으면 자가면역 및 병리학적 염증 상태를 유발할 수 있음을 의미합니다. 차세대 시퀀싱의 출현으로 바이러스 감염 중에 호스트 접합 기계가 어떻게 조절되는지 설명하는 새로운 발견이 이루어졌습니다 [95,96]. AS가 생산적인 선천성 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 한다는 것은 분명합니다. 그러나 많은 새로운 AS 이소형의 기능적 중요성과 이러한 접합된 변이체가 생성되는 조절 메커니즘은 아직 불완전하게 이해되어 있습니다. 추가 조사에서는 AS를 바이러스-숙주 상호 작용 조절의 중요한 계층으로 탐구하고 감염성 질환 치료를 위한 치료법 개발을 위한 새로운 표적을 잠재적으로 식별해야 합니다.
참고자료
1. 메인주 윌킨슨; Charenton, C.; Nagai, K. Spliceosome에 의한 RNA Splicing. 아누. 생화학 목사. 2020, 89, 359–388. [상호참조] [PubMed]
2. 왕, ET; 샌드버그, R.; 루오, S.; Khrebtukova, I.; 장, L.; 메이어, C.; 킹스모어, SF; 슈로스, GP; Burge, CB 인간 조직 전사체의 대체 이소형 조절. 자연 2008, 456, 470-476. [상호참조] [PubMed]
3. 푸, XD; Ares, M., Jr. RNA 결합 단백질에 의한 대체 접합의 상황에 따른 제어. Nat. Genet 목사. 2014, 15, 689-701. [상호참조] [PubMed]
4. Evsyukova, I.; 소마렐리, JA; 그레고리, SG; Garcia-Blanco, MA 다발성 경화증 및 기타 자가면역 질환의 대체 접합. RNA Biol. 2010, 7, 462-473. [상호참조]
5. 타지, J.; 바쿠르, N.; Stamm, S. 대체 접합 및 질병. 비오킴. 생물 물리학. Acta 2009, 1792, 14–26. [상호참조]
6. 호프너, KP; Hornung, V. cGAS-STING 신호 전달의 분자 메커니즘 및 세포 기능. Nat. 몰 목사. 셀바이올. 2020, 21, 501-521. [상호참조]
7. 선, B.; 선스트롬, KB; 츄, JJ; 비스트, P.; 간, ES; 탄, HC; 고, KC; 차울라, T.; 탕, CK; Ooi, EE 뎅기열 바이러스는 미토콘드리아 DNA 방출을 통해 cGAS를 활성화합니다. 과학. 2017, 7, 3594. [상호참조]
8. 라자르, HM; 쇼긴스, JW; 유형 I 및 유형 III 인터페론의 다이아몬드, MS 공유 및 고유 기능. 면역 2019, 50, 907-923. [상호참조]
9. 개크, MU; 키르히호퍼, A.; 신 YC; 인, 캔자스; 리앙, C.; 쿠이, S.; 명S.; 하, T.; 호프너, KP; 정주 TRIM25- 매개 항바이러스 신호 전달에서 RIG-I N-말단 탠덤 CARD 및 스플라이스 변종의 역할. 진행 Natl. Acad. 과학. 미국 2008, 105, 16743-16748. [상호참조]
10. 서재욱; 양, EJ; 김상수; Choi, IH Toll 유사 수용체 3의 억제성 대체 스플라이스 이소형은 인간 성상교세포 세포주에서 유형 I 인터페론에 의해 유도됩니다. BMB 담당자. 2015, 48, 696–701. [상호참조]
11. 양, E.; 신재석; 김현수; 박, HW; 김엠에스; 김수진; Choi, IH TLR3 isoform의 클로닝. 연세의대 J. 2004, 45, 359-361. [상호참조] [PubMed]
12. 래드, SP; 양, G.; 스캇, DA; 차오, TH; 코레이아 Jda, S.; 드 라 토레, JC; Li, E. RIGI/MAVS 경로 신호 전달을 방해하는 MAVS 스플라이싱 변이체의 식별. 몰. 면역. 2008, 45, 2277-2287. [상호참조] [PubMed]
13. 첸, H.; 페이, R.; 주, W.; 젱, R.; 왕 Y.; 왕 Y.; 루, M.; Chen, X. MITA의 대체 접합 이소형은 유형 I IFN의 MITA 매개 유도를 길항합니다. J. Immunol. 2014, 192, 1162-1170. [상호참조]
14. 한경주; 양Y.; 쉬, LG; Shu, HB TRIF의 TIR 없는 스플라이스 변형에 대한 분석은 TLR{2}} 매개 신호 전달의 예상치 못한 메커니즘을 보여줍니다. J. Biol. 화학. 2010, 285, 12543-12550. [상호참조] [PubMed]
15. 오시우미, H.; 마츠모토, M.; 후나미, K.; 아카자와, T.; Seya, T. TICAM-1, Toll 유사 수용체 3-매개 인터페론-베타 유도에 참여하는 어댑터 분자. Nat. 면역. 2003, 4, 161-167. [상호참조]
16. 미셸, M.; 빌헬미, I.; 슐츠, AS; 프로우스너, M.; Heyd, F. 활성화 유발 종양 괴사 인자 수용체 관련 인자 3(Traf3) 대체 접합은 인간 T 세포에서 비정규 핵 인자 카파 B 경로 및 케모카인 발현을 제어합니다. J. Biol. 화학. 2014, 289, 13651-13660. [상호참조]
17. 슐츠, AS; 프로우스너, M.; Bunse, M.; 카르니, R.; Heyd, F. 활성화 의존형 TRAF3 엑손 8 대체 스플라이싱은 업스트림 인트로닉 요소에 결합하는 CELF2 및 hnRNP C에 의해 제어됩니다. 몰. 셀바이올. 2017, 37, e00488-16. [상호참조]
18. 덩, W.; 시, M.; 한, 엠.; 종, J.; 리, Z.; 리, W.; 후, Y.; 얀, 엘.; 왕, J.; 여기요.; 외. TBK1의 대체 접합에 의한 바이러스 유발 IFN-베타 신호 전달 경로의 음성 조절. J. Biol. 화학. 2008, 283, 35590-35597. [상호참조]
19. 파보치, G.; 올러, AJ; 리우, P.; 첸, Y.; 민다예, S.; 매사추세츠주 돌란; 케니, H.; 구체크, M.; 주, J.; 라빈, RL; 외. 인플루엔자 A/H3N2 바이러스에 감염된 기관지 상피 세포의 가닥 특이적 이중 RNA 시퀀싱은 유전자 세그먼트 6의 스플라이싱과 새로운 숙주-바이러스 상호 작용을 보여줍니다. J. 비롤. 2018, 92, e00518-18. [상호참조]
20. 쿠프, A.; 레페니스, I.; 브라움, 오.; 다바르니아, P.; 셰러, G.; 피켄셔, H.; 카벨리츠, D.; Adam-Klages, S. 인간 IKKepsilon의 Novel 스플라이스 변종은 IKKepsilon에 의해 유도된 IRF3 및 NF-kB 활성화를 부정적으로 조절합니다. 유로. J. Immunol. 2011, 41, 224-234. [상호참조]
21. FA 드 마이오; 리소, G.; 이글레시아스, NG; 샤, P.; 포지, B.; 게브하르트, LG; 맘미, P.; 맨시니, E.; 야노프스키, MJ; 안디노, R.; 외. 뎅기열 바이러스 NS5 단백질은 세포 스플라이스솜에 침입하여 스플라이싱을 조절합니다. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005841. [상호참조] [PubMed]
22. 카르포바, AY; 론코, LV; Howley, PM IRF-3의 대체 스플라이스 이소형인 인터페론 조절 인자 3a(IRF-3a)의 기능적 특성 분석. 몰. 셀바이올. 2001, 21, 4169-4176. [상호참조]
23. 카르포바, AY; 오후 하울리; Ronco, LV 수용체/공여자 스플라이스 사이트의 이중 활용은 IRF-3 유전자의 대체 스플라이싱을 제어합니다. 진스 데브. 2000, 14, 2813-2818. [상호참조]
24. 리, C.; 마, 엘.; Chen, X. IRF3의 이소형인 인터페론 조절 인자 3-CL은 IRF3의 활동을 길항합니다. 세포 몰. 면역. 2011, 8, 67–74. [상호참조] [PubMed]
25. 마로진, S.; 알토몬테, J.; 스태들러, F.; 태슬러, 우리; 슈미드, RM; Ebert, O. IFN 조절 인자-3의 선택적으로 접합된 이소형에 의한 간세포 암종에서 IFN-베타 반응의 억제. 몰. 거기. 2008, 16, 1789-1797. [상호참조] [PubMed]
26. 리, Y.; 후, X.; 송영; 루, Z.; 닝, T.; 카이, H.; Ke, Y. 인터페론 조절 인자 3의 새로운 대체 접합 변형 식별. Biochim. 생물 물리학. Acta 2011, 1809, 166–175. [상호참조] [PubMed]
27. 구오, R.; 리, Y.; 닝, J.; 썬, 디.; 린, L.; Liu, X. HnRNP A1/A2 및 SF2/ASF는 인터페론 조절 인자-3의 대체 접합을 조절하고 인간 비소세포 폐암 세포의 면역 조절 기능에 영향을 미칩니다. PLoS ONE 2013, 8, e62729. [상호참조]
28. 프랭키우, L.; 마줌다르, D.; 번스, C.; 블라흐, L.; 모라디안, A.; MJ 스와레도스키; Baltimore, D. BUD13은 Irf7의 인트론 잔류에 대응하여 유형 I 인터페론 반응을 촉진합니다. 몰. 셀 2019, 73, 803–814. [상호참조]
29. Xu, X.; 만, M.; Qiao, D.; 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염에서 선천적 반응 경로의 Brasier, AR 대체 mRNA 처리. 바이러스 2021, 13, 218. [교차참조]
30. 장, L.; Pagano, JS IRF의 구조 및 기능-7. J. 인터페론 사이토카인 Res. 2002, 22, 95–101. [상호참조]
31. 프로쿠니나-올손, L.; 머치모어, B.; 탕, W.; 파이퍼, RM; 박H.; 디킨시트, H.; 허곳, D.; 포터 길, P.; 머미, A.; 코하르, I.; 외. 새로운 인터페론 유전자 IFNL4를 생성하는 IFNL3(IL28B)의 상류 변종은 C형 간염 바이러스의 제거 장애와 관련이 있습니다. Nat. 그 가죽. 2013, 45, 164-171. [상호참조]
32. 홍명수; 슈베르크, J.; 임씨; 켈, A.; 자렛, A.; 판갈로, J.; 루, YM; 리우, S.; 하게돈, CH; 게일, M., 주니어; 외. 인터페론 람다 4 발현은 바이러스 감염 동안 숙주에 의해 억제됩니다. J. 특급. 메드. 2016, 213, 2539-2552. [상호참조]
33. 팡, MZ; 잭슨, SS; O'Brien, TR IFNL4: 주목할만한 변종 및 관련 표현형. Gene 2020, 730, 144289. [CrossRef] [PubMed]
34. 루트팔라, G.; 홀랜드, SJ; 시나토, E.; 모네론, D.; 레불, J.; 노스캐롤라이나주 로저스; 스미스, JM; 스타크, GR; 가디너, K.; 모겐센, KE; 외. 돌연변이 U5A 세포는 사이토카인 수용체 유전자 클러스터의 새로운 구성원을 대체 처리하여 생성된 인터페론-알파 베타 수용체 하위 단위로 보완됩니다. EMBO J. 1995, 14, 5100-5108. [상호참조]
35. 코헨, B.; 노빅, D.; 바락, S.; Rubinstein, M. 리간드에 의해 유도된 I형 인터페론 수용체 성분의 연관성. 몰. 셀바이올. 1995, 15, 4208-4214. [상호참조] [PubMed]
36. 가지올라, C.; 코다니, N.; 카르타, S.; 드 로렌조, E.; 콜롬바티, A.; Perris, R. IFNAR2 isoforms의 상대적인 내인성 발현 수준은 다형성 육종 세포에 대한 IFNalpha의 세포 증식 억제 및 pro-apoptotic 효과에 영향을 미칩니다. 국제 J. Oncol. 2005, 26, 129-140.
37. 셰퍼드, P.; Kindsvogel, W.; 쉬, W.; 헨더슨, K.; 슐루츠마이어, S.; 휘트모어, 테네시; 쿠에스트너, R.; Garrigues, U.; 버크스, C.; 로라백, J.; 외. IL-28, IL-29 및 이들의 클래스 II 사이토카인 수용체 IL-28R. Nat. 면역. 2003, 4, 63–68. [상호참조] [PubMed]
38. 뒤무티에, L.; 레준, D.; 호르, S.; 피켄셔, H.; Renauld, JC 새로운 유형 II 사이토카인 수용체 활성화 신호 변환기 및 전사 활성화제(STAT)1, STAT2 및 STAT3의 복제. 생화학. J. 2003, 370, 391-396. [상호참조] [PubMed]
39. 위트, K.; 그루에츠, G.; 볼크, HD; 루먼, AC; 아사둘라, K.; 스테리, W.; 사바트, R.; Wolk, K. IFN-람다 수용체 발현에도 불구하고 각질세포나 멜라닌세포가 아닌 혈액 면역 세포는 III형 인터페론에 대한 반응이 손상됩니다. 이러한 사이토카인의 치료 적용에 대한 의미. 유전자 면역. 2009, 10, 702-714. [상호참조]
40. 산터, DM; 민티, GES; 골렉, DP; 루, J.; 메이, J.; 남다르, A.; 샤, J.; 엘라히, S.; 자랑스러워요, D.; 조이스, M.; 외. 인터페론-람다 수용체 1 스플라이스 변이체의 차등적 발현은 인간 면역 세포에서 인터페론-람다 3에 의해 유도되는 항바이러스 반응의 크기를 결정합니다. PLoS Pathog. 2020년 16월, e1008515. [상호참조]
41. 쉰들러, C.; 푸, XY; 임프로타, T.; 애버솔드, R.; Darnell, JE, Jr. 전사 인자 ISGF-3의 단백질: 하나의 유전자는 인터페론 알파에 의해 활성화되는 91- 및 84-kDa ISGF-3 단백질을 암호화합니다. 진행 Natl. Acad. 과학. 미국 1992, 89, 7836-7839. [상호참조] [PubMed]
42. Baran-Marszak, F.; 퓨이야르, J.; 나자르, I.; 르 클로렌크, C.; 베셰트, JM; Dusanter-Fourt, I.; 보른캄, GW; 라파엘, M.; Fagard, R. 인간 B 세포의 플루다라빈 유발 세포 주기 정지 및 세포사멸에서 STAT1alpha 및 STAT1beta의 차등 역할. 블러드 2004, 104, 2475-2483. [상호참조] [PubMed]
43. 월터, MJ; 보세요, DC; 티드웰, RM; 로스윗, WT; Holtzman, MJ 우성 음성 Stat1을 사용한 인터페론-감마 의존성 세포간 부착 분자-1(ICAM{4}}) 발현의 표적 억제. J. Biol. 화학. 1997, 272, 28582-28589. [상호참조]
44. Semper, C.; 라이트너, NR; Lassnig, C.; 파리니, M.; 말라코이프, T.; Rammerstorfer, M.; 로렌츠, K.; 리글러, D.; 뮬러, S.; 콜베, T.; 외. STAT1beta는 우성 음성이 아니며 감마 인터페론 의존성 선천 면역에 기여할 수 있습니다. 몰. 셀바이올. 2014, 34, 2235-2248. [상호참조] [PubMed]
45. 베르마, D.; Swaminathan, S. Epstein-Barr 바이러스 SM 단백질은 대체 접합 인자로 기능합니다. J. 비롤. 2008, 82, 7180-7188. [상호참조] [PubMed]
46. 베르마, D.; 바이스, S.; 게일라드, M.; Swaminathan, S. Epstein-Barr Virus SM 단백질은 세포 접합 인자 SRp20을 활용하여 대체 접합을 중재합니다. J. 비롤. 2010, 84, 11781-11789. [상호참조]
47. 두, Z.; 팬, M.; 김정지; Eckerle, D.; 로스스타인, L.; 웨이, L.; Pfeffer, LM 인터페론 내성 Daudi 세포주는 Stat2 결함이 있으며 화학요법제에 의해 유도된 세포사멸에 내성이 있습니다. J. Biol. 화학. 2009, 284, 27808-27815. [상호참조]
48. 햄블턴, S.; 굿본, S.; 영, DF; 디킨슨, P.; 모하마드, SM; 발라필, M.; 맥거번, N.; 캔트, AJ; 해킷, SJ; 가잘, P.; 외. STAT2 결핍 및 인간의 바이러스성 질병에 대한 감수성. 진행 Natl. Acad. 과학. 미국 2013, 110, 3053-3058. [상호참조]
49. 바이로, D.; 타손, L.; 타벨리니, G.; 타마시아, N.; 가스페리니, S.; 바조니, F.; 플레바니, A.; 포르타, F.; 노타란젤로, LD; 파롤리니, S.; 외. 새로운 STAT1 스플라이싱 돌연변이가 있는 환자의 세포에서 IFN-감마 및 IFN-알파 반응의 심각한 손상. 블러드 2011, 118, 1806-1817. [상호참조]