종양 생물학 1부에서 디펜신의 역할

추상적인:

데펜신은 오랫동안 단순한 항균 펩타이드로 여겨져 왔습니다. 수년에 걸쳐 -defensin 및 -defensin 서브패밀리 모두에 대해 더 많은 면역 관련 기능이 발견되었습니다. 이 검토는 종양 면역에서 디펜신의 역할에 대한 통찰력을 제공합니다. 디펜신은 특정 암 유형에 존재하고 차등적으로 발현되기 때문에 연구자들은 종양 미세 환경에서 디펜신의 역할을 밝히기 시작했습니다. 인간 호중구 펩티드는 세포막을 투과함으로써 직접 종양 용해성인 것으로 입증되었습니다. 또한 데펜신은 DNA 손상을 일으키고 종양 세포의 세포사멸을 유도할 수 있습니다. 종양 미세 환경에서 데펜신은 T 세포, 미성숙 수지상 세포, 단핵구 및 비만 세포와 같은 면역 세포의 하위 집합에 대한 화학 유인 물질로 작용할 수 있습니다.

또한 표적 백혈구를 활성화함으로써 디펜신은 전 염증 신호를 생성합니다. 또한, 다양한 모델에서 면역보강 효과가 보고되었습니다. 따라서 디펜신의 작용은 직접적인 항균 효과, 즉 점막 표면을 침범하는 미생물의 용해를 넘어섭니다. 프로 염증 신호 이벤트, 세포 용해(항원 생성), 항원 제시 세포의 유인 및 활성화를 증가시킴으로써 데펜신은 적응 면역 체계를 활성화하고 항종양 면역을 생성하는 데 관련 역할을 할 수 있습니다. 면역 요법의 성공에 기여합니다.

백혈구를 표적으로 하는 것은 암 및 면역 질환 치료의 새로운 접근 방식으로 면역 체계를 활성화하여 면역력을 향상시킬 수 있습니다. 표적백혈구치료는 T세포, B세포, 자연살해세포 등 면역세포를 선택적으로 활성화시켜 암세포나 체내 이물질을 공격하도록 유도해 치료 목적을 달성하는 것이다.

백혈구 치료를 표적으로 삼는 핵심은 면역 체계의 반응을 자극하고 공격을 받는 세포에 최소한의 영향을 미치도록 적절한 조치를 취하는 것입니다. 이 과정에서 면역 세포가 활성화되어 다른 면역 세포의 반응을 활성화하는 화학 물질인 사이토카인과 촉매를 방출하여 신체의 염증을 증가시켜 면역력을 높입니다.

따라서 표적 백혈구 요법은 신체의 면역 체계를 활성화하고 면역력을 강화하며 신체의 면역 체계와 협력하여 더 나은 치료 효과를 낼 수 있습니다. 면역력 향상에 각별한 주의가 필요하다고 볼 수 있습니다. Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 고기 회에는 다당류, 두 버섯, 황 리 등과 같은 다양한 생물학적 활성 성분이 포함되어 있습니다. 이러한 성분은 다양한 유형의 세포의 면역 체계를 자극하고 면역 활동을 증가시킬 수 있습니다.

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키워드:

디펜신; 종양 생물학; 면역 세포.

1. 소개

데펜신은 3개의 분자 내 이황화 결합을 통해 연결된 6개의 시스테인 잔기를 포함하는 작은 양이온성 펩타이드 계열이며, 중앙 시트가 구조를 지배합니다[1,2]. 세 개의 아과가 발견되었습니다. Lehrer와 동료들은 1984년에 토끼 과립구에서 최초의 포유류 디펜신을 확인했습니다. 나중에 1985년에 그들은 처음에 호중구 또는 인간 호중구 펩티드(HNP)에서 유래한 항생 펩티드로 언급한 최초의 인간 방어소 서열을 보고했습니다[3,4 ]. 그들은 또한 숙주 방어를 강화하는 항균, 항바이러스 및 항진균 특성을 기반으로 고도로 관련된 펩타이드 HNP-1에 대해 '데펜신'이라는 용어를 도입했습니다[4].

나중에 HNP-4가 다른 골수성 HNP와 동일한 시스테인 백본을 갖지만 약간 다른 서열과 상당히 더 많은 소수성 아미노산을 갖는 것으로 발견되었습니다[5]. 총 호중구 디펜신 함량의 약 2%만이 HNP-4이며, 이것이 아마도 처음 3개의 HNP를 발견하는 동안 간과된 이유일 것입니다[6]. 영장류, 토끼 및 일부 다른 설치류 종에서만 보고되었기 때문에 모든 포유류가 백혈구 데펜신을 가지고 있는 것은 아닙니다[2].

이와 관련하여 마우스에는 호중구 디펜신이 부족하다는 점에 유의하는 것이 중요합니다[7]. 결과적으로 쥐 모델에서 호중구 디펜신의 역할을 연구하는 것은 트랜스제닉 마우스에서만 가능합니다. 그러나 쥐의 장내 Paneth 세포는 데펜신을 생성하며, 이는 크립트로도 불립니다[8]. 호중구 디펜신과 유사하게 장내 선와는 항균 특성을 갖지만 쥐의 선와는 4개의 인간 골수성 방어소 그룹보다 훨씬 많습니다[9,10]. 마우스 크립트가 발견될 즈음에 인간의 Paneth 세포에서 분비되는 2개의 데펜신인 인간 디펜신 5와 인간 디펜신 6(HD-5 및 HD-6)도 발견되었습니다. 골수성 데펜신[11,12]. HD-5 및 HD-6는 6개의 알려진 인간 데펜신 그룹을 마무리합니다.

확인된 다음 서브패밀리는 -defensins입니다. -defensin 유전자(DEFA)는 -defensin 유전자(DEFB)의 후손이고 두 과가 공통의 pre- 포유류 디펜신 유전자[13,14]. 거의 40개의 인간 데펜신 유전자가 확인되었기 때문에 인간 데펜신도 더 많습니다[15,16]. 흥미롭게도 α-defensin은 소의 기관 점막에서 처음 발견되었으며[17], 소의 호중구에서 추가로 α-defensin이 정제되었습니다[18]. 최초의 인간 -defensin이 분리된 것은 인간에서 -defensin이 처음 기술된 지 10년 후인 1995년이었습니다: 인간 -defensin-1 또는 hBD-1 [19]. 그 이후로 더 많은 -defensin이 발견되었고 이들은 모두 미생물과 거의 지속적으로 접촉하는 부위에서 항균 보호를 제공하는 상피 및/또는 점막 조직에서 발현됩니다[16].

확인된 다음 서브패밀리는 -defensins입니다. -defensin 유전자(DEFA)는 -defensin 유전자(DEFB)의 후손이고 두 과가 공통의 pre- 포유류 디펜신 유전자[13,14]. 거의 40개의 인간 데펜신 유전자가 확인되었기 때문에 인간 데펜신도 더 많습니다[15,16]. 흥미롭게도 α-defensin은 소의 기관 점막에서 처음 발견되었으며[17], 소의 호중구에서 추가로 α-defensin이 정제되었습니다[18]. 최초의 인간 -defensin이 분리된 것은 인간에서 -defensin이 처음 기술된 지 10년 후인 1995년이었습니다: 인간 -defensin-1 또는 hBD-1 [19]. 그 이후로 더 많은 -defensin이 발견되었고 이들은 모두 미생물과 거의 지속적으로 접촉하는 부위에서 항균 보호를 제공하는 상피 및/또는 점막 조직에서 발현됩니다[16].

일반적으로 인간 디펜신의 구조는 3개의 이황화 결합[1,21,22](그림 1)에 의해 제자리에 고정된 3중 가닥 역평행 시트를 특징으로 합니다. 디펜신에서 이러한 이황화 결합은 시스테인 잔기 1-6, 2-4 및 3-5 사이에 형성되는 반면 -defensins에서는 시스테인 잔기 1-5, 2-4 및 3-6 사이에 형성되어 약간 다른 구조를 나타냅니다. [2].

발견 직후 데펜신은 주로 항균제로 작용한다는 결론이 내려졌지만 당시에도 데펜신은 염증, 조직 손상 및 기타 과정에서 역할을 할 수 있다고 제안되었습니다[26].

현재 디펜신은 알라민 계열에 포함되어 있습니다. 알라민은 숙주를 보호하는 일선 방어자로서의 역할에 대해 철저히 연구되었습니다. 그들은 다양한 범위의 면역 관련 과정의 개시자 역할을 하는 단백질 또는 펩타이드입니다[27]. 그들은 DAMP(손상 관련 분자 패턴)의 더 넓은 계열에 속하며 기원에 따라 세분될 수 있습니다. 일부는 높은 이동성 그룹 상자 1과 같은 핵 기원을 가지고 있습니다. 일부는 열충격 단백질과 같은 세포질에서 기원합니다[27]. 대부분의 과립 유래 알라민은 항균 펩타이드 또는 AMP로도 알려져 있으며 이 하위 그룹에는 디펜신이 포함됩니다.

정상적인 상황에서는 선천 면역 체계와 적응 면역 체계가 함께 작동하여 박테리아 및 바이러스와 같은 비자기 위협으로부터 우리를 보호합니다. 그러나 암은 '자기' 세포에서 발생하지만 우리의 면역 체계는 변경된 항원 구성 및 생물학적 행동으로 인해 악성 세포를 인식하고 죽일 수 있습니다 [28,29]. 암 세포의 유전적 불안정성은 종양 특이적 항원의 주요 공급원입니다[29]. 또한 유전자 발현의 변화와 같은 후생유전학적 이상도 암에서 중요한 역할을 하며 일반적으로 성인기 동안 태아 발달에 제한되는 유전자의 전사를 유발할 수 있습니다[29,30]. 항원성이 있는 것 외에도 많은 종양은 면역 억제 환경을 만들어 면역 체계에서 벗어나려고 합니다.

따라서 면역 체계와 종양 세포 사이의 상호 작용이 복잡하다는 것이 분명하며, 면역 요법의 증가와 함께 항종양 면역의 중요성과 가능한 면역 탈출을 간과해서는 안 됩니다. 여기서 우리는 종양 미세 환경(TME)에서 디펜신의 잠재적인 역할을 요약합니다. 점점 더 많은 증거가 단순한 항균 활동을 넘어서는 면역 관련 기능을 나타냅니다.

2. 종양세포에 대한 직접적인 영향

첫째, 항미생물 효과와 유사하게 -defensins은 종양 세포에 직접적인 세포독성 효과를 나타낼 수 있습니다. 가능한 작용 메커니즘은 막과의 직접적인 물리적 상호 작용에서 세포 사멸 경로의 활성화에 이르기까지 다양합니다(그림 2). HNP-1 to 3은 카스파제-3/-7 활성화의 징후와 함께 미토콘드리아 손상 및 기타 불특정 경로와 관련된 A549 세포 및 Jurkat T 세포에서 세포 사멸을 유도했습니다[31,32]. 또한 HNP-1는 A549 세포에서 caspase-3 활성화 전에 소포체에 축적됩니다[33]. 재조합 HNP-1가 A549 세포에서 발현되었을 때, 이는 세포내 HNP-1에 의해 촉발된 (아마도 유사한) 세포사멸 메커니즘으로 인해 상당한 성장 억제를 일으켰습니다. 이 항종양 활성은 HNP-1를 인코딩하는 진핵생물 발현 플라스미드로 처리한 마우스에서 종양 세포 아폽토시스, 미세혈관 밀도 감소, 림프구 침윤 증가가 관찰됨에 따라 생체 내에서도 입증되었습니다[34].

PC-3 세포를 사용한 생체역학 연구에서 Gaspar와 동료들은 HNP-1의 세포독성을 보여주었고, 이는 막 투과성과 관련된 형태학적 변형을 일으켰습니다[35]. 그들은 2단계 세포 손상 과정을 제안했습니다. 첫째, 막이 투과되어 HNP가 세포에 들어갈 수 있도록 하고, HNP가 단일 가닥 DNA 절단을 유도할 수 있기 때문에 다음 DNA 손상이 발생합니다[35,36]. defensin 농도에 따라 HNP-1의 이량체화에 의해 막 파괴가 일어날 수 있는데, 이량체의 소수성 쪽은 막의 지질 사슬과 마주하고 극성 쪽은 수성 기공을 형성하여 세포 누출을 일으킨다[37] ]. 암 세포막에 대한 HNP의 상대적인 '선택성'은 암 세포막의 포스파티딜세린 농축으로 설명할 수 있으며, 이는 더 많은 음이온을 만들고 양이온성 HNP와의 상호 작용 기회를 증가시킵니다[35,38]. 높은 국소 농도의 HNP-1(10 μg/mL 이상)도 각질 세포, 1차 상피 세포 및 섬유아세포에 세포 독성 효과를 나타냈습니다[39,40].

마찬가지로, 구강 편평 세포 암종 세포를 고농도의 HNP-1에 노출시키면 종양 용해 효과가 나타났습니다[41]. 호중구에서 정제된 디펜신은 또한 항생제인 니신과 함께 투여했을 때 전립선(PC-3) 및 결장직장암(HCT-116) 세포주에서 세포자살을 유도함으로써 상승적인 항종양 효과를 보였습니다[42]. . 호중구 유래 데펜신은 세포독성일 뿐만 아니라 주로 파네스 세포에서 발현되는 -데펜신 5가 종양 세포의 생존력에 영향을 미칩니다. 결장암 세포 증식 및 콜로니 형성 능력은 DEFA5 과발현에 의해 유의하게 감소하였다. 누드 마우스에서 이 유전자의 과발현은 종양 성장을 억제했습니다. DEFA5가 신호 복합체에 직접 결합하여 세포 성장 및 전이를 지연시키기 때문에 종양 억제 효과 뒤에 있는 메커니즘은 포스포이노시타이드3-키나제를 포함합니다[43]. 흥미롭게도 hBD-1는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 신호 변환을 변경할 수 있으며 소변 유래 hBD-1는 방광암 성장을 억제할 수 있었습니다[44].

인간 간세포 암종(HCC) 세포주에서 hBD-1의 발현은 극적으로 하향 조절되며, 발현을 복구하면 세포 증식 및 콜로니 형성 능력을 효과적으로 억제합니다. 누드 마우스 간세포 암종 모델에서 테스트했을 때, hBD-1 발현은 단백질 분해와 소포체(ER) 스트레스를 유도하여 종양 성장을 억제했고, 이는 이후 c-Jun N-말단 키나아제(JNK) 경로를 활성화시켰습니다. hBD-1[45]의 억제 효과를 중재했습니다. 또한, hBD-2 및 -3은 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트에 결합하는 종양 용해 모티프를 포함하는 것으로 보고되었습니다. 이 상호 작용은 종양 세포의 세포 분해를 매개하는 데 중요하며 hBD-2를 사용한 실험에서 defensin이 세포 사멸 대신에 급성 용해성 세포 사멸을 통해 종양 세포를 죽인 것으로 나타났습니다[46,47]. 다른 연구에서는 hBD-3로 처리한 A549 선암종 세포가 즉각적인 세포막 손상을 나타냈기 때문에 이를 확인했습니다.

또한 hBD-3의 마우스 상동체인 Defb14는 지속적으로 주입했을 때 마우스에서 루이스 폐 암종의 종양 성장을 상당히 감소시킬 수 있었습니다[48]. hBD-5는 또한 1,2-디메틸하이드라진으로 유발된 대장암 모델에서 유망한 생체 내 항암 효능을 보여주었습니다. 호중구 과립구에 의한 종양 침윤과 동시에 종양 매개변수의 감소, 비정상적인 소낭 병소 및 세포사멸률의 증가가 관찰되었습니다. hBD-5- 처리된 쥐의 결장은 심지어 정상 구조의 복원을 보여주었습니다. hBD-5는 세포막의 유동성이 변경되어 암세포에 더 많이 결합하여 궁극적으로 건강한 숙주 세포에 영향을 미치지 않습니다[49]. θ-데펜신은 특정 구세계 원숭이 종에서만 발견되지만 종양 세포를 죽이는 능력을 무시할 수 없습니다. 세린이 풍부한 θ-데펜신 유사체는 정상 유방 상피 세포보다 유방암 세포주에 대해 더 많은 세포독성을 보였다.

더 중요한 것은 유사체가 삼중음성 유방암 세포주의 시스플라틴과 독소루비신 염산염 치료에 시너지 효과가 있다는 것입니다[50]. 동물만이 항균 펩타이드를 가지고 있는 것은 아닙니다. PvD1은 일반 콩 식물(Phaseolus vulgaris)에서 발견되는 데펜신 유사 항균 펩타이드의 예이며, 이는 또한 약간의 직접적인 항암 활성을 갖는 것으로 보입니다[51,52]. 펩티드는 유방 종양 세포의 내부에 도달할 수 있고 세포사멸 사건을 유도할 수 있기 때문에 종양 세포와 비교하여 정상에 대해 다른 효과를 가졌습니다. 다른 디펜신과 유사하게 PvD1은 막과 상호작용하고 때때로 파괴를 일으킵니다. 또한 PvD1은 세포 간 부착을 조절했습니다. 이는 암세포가 건강한 조직에 부착되는 것을 방지하고 전이 확산을 억제하는 흥미로운 방법이 될 수 있습니다[52].

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