종양 생물학 2부에서 디펜신의 역할
May 25, 2023
3. 종양 미세환경과 관련된 면역 관련 기능
종양 미세 환경에 대한 통찰력을 얻는 것은 암-면역 시스템 상호 작용에 대한 이해를 개선하는 데 매우 중요하며 그에 따른 면역 요법의 효과 시작하기 위해 α-데펜신은 화학주성 특성을 가지고 있습니다(그림 3). α-데펜신 HNP-1~3은 CD4 + /CD45RA + 나이브 및 CD8 + T 세포, 단핵구 미성숙 수지상 세포(이미지) 및 비만 세포(53-581)에 주화성 효과를 나타냅니다. T의 화학유인 HNP에 의한 세포 및 imDC는 백일해 독소로 억제될 수 있으며, 이는 이것이 Gxi 단백질 결합 수용체에 의해 매개됨을 시사합니다(57). 3-디펜신은 또한 면역 세포의 하위 집합을 화학유인합니다(그림 3). hBD-1 ~ 3은 CC 케모카인 수용체 6(CCR6)로 형질감염된 세포를 유인할 수 있었으며, 이는 Th 세포, Treg, imDC 및 호중구가 hBD-1 [59-611에 의해 모집될 수 있음을 시사합니다. hBD-2 및 hBD-3 단백질은 또한 CC 케모카인 수용체 2(CCR2)와 상호작용하고 CCR2와 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 유인할 수 있습니다(621.
흥미롭게도 CCR2 및 CCR6는 종양과 같은 염증 조직에 대한 항원 제시 세포의 모집을 위한 중요한 수용체입니다 세포 및 CD34 + 전구체 유래 DC[59]. 더욱이, hBD-2는 G protein-phospholipase C(PLC) 매개 방식으로 비만 세포를 유인했습니다(64. hBD-3 및 4 모두 단핵구이지만 호중구나 호산구는 아닙니다.
종양미세환경이란 종양세포, 주변세포, 혈관, 세포외기질 등 특수하고 복잡한 환경을 말한다. 종양 세포와 주변 세포 및 분자는 상호 작용하여 종양 성장 및 확산을 지원하는 미세 환경을 형성할 수 있습니다.
종양 미세 환경은 종양의 발달과 치료에 중요한 역할을 합니다. 최근 몇 년 동안 연구에 따르면 종양 미세 환경에는 T 림프구, B 림프구, 자연 살해 세포 및 수지상 세포를 포함하여 종양 면역 반응 과정에 참여하는 다양한 면역 세포가 있음이 밝혀졌습니다.
그러나 종양 세포 및 MDSC 및 M2 대식세포와 같은 기타 면역 억제 세포는 면역 억제 분자를 분비하고 림프구 기능을 억제하는 것과 같은 메커니즘을 통해 면역 관용을 유발하여 면역 체계의 공격을 피할 수 있습니다. 따라서 종양미세환경은 종양면역치료의 성공에 큰 영향을 미친다.
현재 종양 면역 요법은 CTLA-4, PD-1, PD-L 및 기타 면역 관문 억제제와 같은 종양 치료의 중요한 수단이 되었으며 임상 실습에서 널리 사용됩니다. 세포내 면역억제분자 및 억제인자를 억제하여 면역세포의 기능을 강화하고 항종양 면역반응을 촉진하여 종양을 치료하는 목적을 달성합니다. 따라서 면역계에 대한 종양미세환경의 조절과 종양발생과의 관계에 대한 심도 있는 이해는 종양면역치료의 연구개발에 새로운 아이디어와 방향을 제공할 수 있다. 이로부터 우리는 면역력 향상의 중요성을 알 수 있습니다. Cistanche는 면역력을 크게 향상시키는 효과가 있습니다. 육류의 다당류는 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키며 면역 세포의 면역력을 강화할 수 있습니다. 살균 효과.
데펜신은 면역 세포를 유인할 수 있을 뿐만 아니라 직접적인 활성화 효과도 발휘합니다(그림 4). HNP는 비만 세포의 탈과립화를 유발하여 다양한 사이토카인 및 케모카인과 함께 히스타민의 방출을 유발합니다[67]. 비만 세포에서 방출되는 다양한 매개체는 DC, 호산구 및 호중구를 모집하는 동시에 내피 투과성을 증가시킬 수 있습니다[68,69]. 화학유인 단핵구 외에도 HNP는 단핵구-내피 상호작용을 증가시켜 혈관외 유출과 조직으로의 유입을 촉진합니다[70].
HNP가 존재할 때 단핵구의 산화 폭발도 증가합니다. HNP-1-3로 기도 상피 세포를 치료하면 CXCL8 및 CXCL5 발현 및 방출이 향상되며[71,72], 이 두 CXC-케모카인은 호중구를 화학유인하는 것으로 알려져 있습니다[73,74]. plasmacytoid DC(pDC)에서 HNP-1는 향상된 TLR9 활성화와 함께 전 염증성 유형 I 인터페론(IFN) 및 IL-6을 유도하는 것으로 보고되었습니다[75,76]. I형 IFN은 (암) 면역 감시, DC 성숙 증가, DC-CD8 + T 세포 교차 프라이밍, T 세포 세포 독성, 자연 살해(NK) 세포 세포 독성, 대식세포 염증 등에서 중요한 역할을 합니다[77]. 또한 LPS로 감작된 대식세포에서 HNP-1는 P2X7 수용체를 통한 인플라마솜 활성화를 통해 열분해를 촉진하고 IL-1 방출을 증가시킬 수 있습니다[78]. HNP-1는 산화 스트레스와 자가포식 관련 유전자를 증가시키는 것으로 보고되었으며, 이렇게 강화된 세포내이입으로 더 많은 항원이 처리되고 제시될 수 있습니다[79]. P2Y6 수용체 신호 전달 경로를 통해 HNP-1는 호중구 세포 사멸을 억제하여 수명을 연장합니다[80]. Jurkat T 세포는 HD-5 및 HNP-1에 노출되었을 때 액틴 세포골격의 세포 모양 및 재배열을 변경했습니다.
두 펩타이드는 또한 fibronectin에 대한 세포 부착을 증가시켰고 결과적으로 HD-5 또는 HNP-1로 처리된 Caco-2 세포는 처리되지 않은 세포보다 훨씬 더 많은 T 세포를 유지했습니다[81]. 비소세포폐암(NSCLC) 세포와 말초 혈액 단핵 세포로 구성된 공동 배양은 HNP-1가 추가되었을 때 더 많은 IFN-를 생성하는 것으로 나타났습니다[82]. IFN-는 중요한 활성 면역 매개체이기 때문에 종양 미세 환경의 증가는 암 면역에 중요한 역할을 할 수 있습니다. IFN-는 T 세포 및 NK 세포 이동, Treg 세포의 기능 상실 및 억제, NK 세포의 성숙, 항원 제시 세포에 의한 프라이밍 및 항원 제시의 증가와 관련이 있습니다[83].
면역 세포의 증가된 유입, 항원 제시의 증가, 사멸하는 종양 세포로 인한 더 많은 항원 방출은 더 강력한 항종양 면역을 초래할 것으로 예상할 수 있습니다. 따라서, 인간 데펜신은 종양 미세환경을 포함하여 이들이 발현되거나 방출되는 곳에서 직간접적으로 면역 활성을 증가시킨다.
종양 미세 환경과 관련이 있을 수 있는 또 다른 흥미로운 상호 작용은 데펜신과 보체 인자 간의 상호 작용이지만 상충되는 상호 작용 모델이 제안되었습니다. 첫째, 활성화된 보체 인자 1(C1) 및 C1 억제제(C1i) 복합체에 대한 HNP-1의 결합이 보고되었다. C1i는 디펜신 결합을 허용하기 위해 C1의 구조를 변경할 가능성이 있으므로 C1i에 의한 C1의 초기 비활성화가 필요합니다. 이러한 C1-C1i 복합체는 HNP-C1-C1i 복합체의 세포 흡수를 자극하여 인간 혈장의 생리학적 농도에서 데펜신에 결합하고 제거할 수 있으므로 데펜신 재활용 방법으로 사용됩니다. 이 흡수는 주변 조직에 원치 않는 세포독성 손상을 예방할 수 있습니다[84].
그러나 이후 보고서에서는 HNP-1가 C1q의 콜라겐 유사 줄기에 특이적으로 결합하여 용혈 활성을 억제한다고 설명했습니다. 이 후자의 보고서에서 흡수-재활용 가설에 대해 이의가 제기되었으며, HNP-1는 디펜신을 방출하는 호중구의 미세 환경에서 보체 억제제로 기능한다고 제안됩니다[85]. 또는 HNP-1 to 3이 플레이트에 고정되면 C1q가 결합하여 고전적인 보체 경로를 트리거하고 C4b가 플레이트[86]에 결합하도록 합니다. ELISA 기반 시스템의 추가 연구에서는 용액의 HNP-1가 만노스 결합 렉틴(MBL)과 C1q 모두에 결합한다고 주장했습니다. 이러한 결과는 고전 경로와 렉틴 경로 모두의 억제로 해석되었습니다[87].
따라서 표면 결합 또는 액상 HNP-1 간에 작용 방식에 차이가 있는 것으로 보입니다. 표면 결합 HNP-1는 보체를 결합하고 활성화하여 옵소닌으로 작용할 수 있는 반면 액상 HNP-1는 C1-C1i 복합체와 같은 혈청 단백질에 의해 흡착되거나 작용할 수 있습니다. 보체 억제제로서 [84-87]. HNP-1는 C1q에 결합하는 유일한 defensin이 아닙니다. hBD-2는 C1q에 강력하게 결합하여 고전적인 보체 경로를 억제하여 보체 시스템의 제어되지 않은 활성화로부터 염증 조직을 보호하는 것으로 최근에 설명되었습니다[88 ]. 그러나 hBD-2는 대체 경로에 영향을 미치지 않았습니다. 디펜신과 보체 인자 사이의 상호 작용은 더 많은 조사가 필요합니다. 데펜신이 보체 시스템을 활성화하면 디펜신이 방출되는 조직에 더 많은 염증이 발생하여 더 많은 조직 손상을 일으키고 종양 세포에서 항원이 방출될 수 있습니다. 그러나 디펜신이 보체 시스템을 억제한다면 조직을 보호하는 방법이 될 수 있지만 이는 종양 세포도 이러한 보호로부터 이익을 얻을 수 있음을 의미합니다.
-defensins은 (면역) 세포에도 광범위한 영향을 미칩니다(그림 5). 이동 유도 다음으로 hBD-2는 비만 세포에 의한 히스타민 방출, 세포 내 Ca2 + 동원 및 cyclooxygenase-1 매개 프로스타글란딘 D2 생성을 유발할 수 있습니다[89]. 이러한 효과는 백일해 독소에 의해 제거될 수 있으며, 이는 hBD-2가 G i 의존 방식으로 이러한 효과를 매개함을 시사합니다[89]. 스위스 알비노 마우스에서 수확한 대식세포와 유방암 세포를 기반으로 한 종양 모델에서 대식세포의 hBD-2 처리는 염증성 사이토카인(IFN- , 인터루킨 1(IL-1 ) 및 종양 괴사)의 발현을 증가시켰습니다. 인자(TNF-)) 및 케모카인(CXCL1, CXCL5 및 CCL5). hBD-2-로 자극된 대식세포와 종양 세포의 공동 배양에서 자극받지 않은 대식세포와의 공동 배양에 비해 더 높은 비율의 죽은 종양 세포가 검출되었습니다[90]. 인간 기도 평활근 세포에 hBD-3를 첨가했을 때, 배양 상청액에서 전염증성 케모카인 CXCL8의 상당한 증가가 측정되었습니다. 이것은 hBD-1가 추가되었을 때 보이지 않았습니다. 또한, CXCL8 생산은 CCR6과 세포외 신호 조절 키나아제 1/2 미토겐 활성화 단백질 키나아제(ERK1/2 MAPK), c-Jun N-말단 키나아제 미토겐 활성화 단백질 키나아제(JNK MAPK) 및 핵 인자를 통해 매개되었습니다. -κB(NF-κB) 신호 전달 경로.
또한, hBD-3는 미토콘드리아 활성 산소 종에 의해 상호 조절되는 기도 평활근 세포의 세포사멸을 동시에 유도했습니다[91]. hBD-3는 또한 항원 제시 세포의 TLR(Toll-like receptors) TLR1 및 TLR2에 작용하여 단핵구 및 성숙한 DC에서 NF-κB 경로를 활성화하여 궁극적으로 염증 매개체의 유전자 발현을 향상시키는 것으로 보고되었습니다[92 ]. 마우스 Flt-3- 유도 수지상 세포와 인간 말초 혈액 단핵 세포에서 hBD-3는 TLR9와 명확하게 상호 작용하여 박테리아 DNA에 대한 반응을 향상시킬 수 있습니다[93]. 인간 랑게르한스 세포 유사 DC(LC-DC)가 있는 모델에서 hBD-3가 이러한 LC-DC에서 성숙, 증가된 CCR7 발현 및 T 헬퍼 유형 1(Th1) 왜곡 기능을 유도하는 것으로 나타났습니다. 또한, hBD3-자극된 LC-DC는 순진한 인간 T 세포에 의한 증식 및 IFN 방출을 유도했습니다. 유사한 효과가 인간 피부 외식편의 1차 이동 DC에서 관찰되었으며, 이는 hBD-3가 내인성 보조제로서 선천 면역과 적응 면역의 통합에 기여한다는 가설을 강화합니다[94].
4. (동물)모델에서의 면역자극 효과 입증
몇몇 연구는 HNP가 뮤린 모델에서 강력한 면역보강제임을 입증합니다. OVA(ovalbumin)와 함께 이러한 디펜신의 비강 내 전달은 CD4와 Th1- 및 Th2- 유형 사이토카인을 통한 전신 면역글로불린 G(IgG) 반응을 강화하고 B 및 T 세포 상호작용을 촉진합니다[95]. 또 다른 연구에서 마우스에 HNP를 복강 내 동시 주사하면 항원 특이 Ig 생산이 상향 조절되어 호중구에서 방출되는 디펜신이 선천 면역 반응과 후천 면역 반응 모두에 기여할 수 있음을 확인했습니다[96]. 확립된 CT26 결장암 및 4T1 유방암 마우스 모델에서 HNP-1의 분비 가능한 형태의 종양 내 발현은 상당한 종양 성장 억제, 증가된 CTL 침투 및 특정 체액성 면역의 증가와 함께 imDC에 대한 화학주성 및 활성화 효과를 일으켰습니다. 답변 [97]. 생쥐에서 신생물성 병변을 형성하는 이식된 인간 유두종 바이러스 양성(HPV 플러스) 케라티노사이트에 HNP-2를 투여하면 정맥 주사된 인간 DC를 종양에 모집함으로써 암 발병에서 관찰되는 자주 보이는 면역 변화를 되돌렸습니다[98].
또한 hBD-2를 포함하는 융합 구조물을 사용한 DNA 면역화는 마우스에서 비면역원성 림프종 항원에 대한 강력한 체액성 면역 반응을 유도하여 성공적인 보호 및 치료 항종양 면역을 생성할 수 있습니다[62]. C57BL/6 마우스에서 HNP 또는 hBD를 OVA와 함께 비강내 투여했을 때, HNP-1 및 hBD-2는 유의하게 더 높은 OVA 특이적 IgG, 더 낮은 IgM 및 더 낮은 IFN-α를 유도한 반면, HNP{{11 }}는 낮은 IgG와 높은 IgM을 유도했으며, hBD-1는 높은 IgG, 높은 IgM 및 높은 IL-10을 유도했습니다[99]. 마우스에서 hBD-2의 피하 투여는 우수한 내약성을 보였고 hBD-2는 빠르게 혈류에 유입되어 이 방법을 통한 치료가 옵션이 될 경우 전신 효과를 허용합니다[100].
디펜신의 이러한 면역 활성화 또는 항종양 효과는 마우스에서만 관찰되는 것이 아닙니다. 예를 들어 Drosophila에서 defensin 유전자(def)가 CRISPR/Cas9에 의해 두 대립유전자에서 삭제되었을 때 개의 종양 성장이 더 이상 억제되지 않았고 종양 세포 사멸이 더 적었습니다. 이 초파리 데펜신은 면역조직에서 정상적으로 발현되는데, 종양세포에서 비정상적인 포스파티딜세린 발현을 통해 건강한 세포와 종양세포를 구분하는 것으로 보여 앞서 언급한 이론을 확인시켜주었다. TNF 인자 동족체 Eiger는 종양 세포에 대한 이러한 포스파티딜세린 노출에 필요하여 디펜신에 의한 인식을 허용합니다[101]. Yang et al. 데펜신은 미생물을 죽인 후 항원성 미생물 막에 결합하여 데펜신-항원 복합체를 형성할 가능성이 있다고 추측했습니다. 이와 같은 복합체는 아마도 디펜신-수용체 매개 방식으로 imDC에 의해 내재화되어 이들 세포의 항원 제시를 향상시킬 수 있습니다. 이를 고려하면 이러한 복합체는 종양의 전반적인 면역원성에 긍정적인 영향을 미치는 다른(종양 관련) 항원과 함께 생성될 수도 있습니다[102]. 또한, α-데펜신은 병리학적 망막 혈관신생 및 새싹 형성 분석 및 닭 융모요요막(CAM) 분석과 같은 다양한 혈관신생 테스트에서 혈관신생을 억제하는 것으로 보고되었습니다[103,104].
5. 암에서 데펜신의 발현
암에서 데펜신의 발현을 전체적으로 살펴보면, - 및 - 데펜신 모두에 대해 정상 조직과 종양 조직 사이에 차별적인 발현이 있는 것으로 보입니다. Cancer Genome Atlas의 31개 암 유형에 걸쳐 10 000명 이상의 환자에 대한 복제 수 프로파일의 통합 분석은 인터페론(IFN) 활동, 디펜신 유전자 및 면역 요법 저항 사이의 연관성을 확인합니다. Type-I IFN 및 데펜신 유전자는 빈도가 높은 거의 20종의 암 유형에서 동형접합적으로 결실되었으며, IFN의 동형접합 결실은 특정 암 유형에서 상당히 단축된 전체 무병 생존 기간과 관련이 있었습니다. 특히 IFN(HDI)과 데펜신(HDD)의 동형접합 결실 비율이 관심 대상이었는데, 이는 가장 일반적인 암 유형에서 HDI/HDD 비율이 희귀 암 유형에 비해 유의하게 높았기 때문에 HDI/HDD가 분자 구조임을 시사합니다. 이러한 암의 발암과 관련된 메커니즘. 이 HDI/HDD 비율은 뇌 저등급 신경아교종, 교모세포종, 췌장 선암종 및 중피종에서 가장 높았습니다.
반대로 HDD/HDI 비율이 높은 암은 전립선 선암종, 결장 선암종, 직장 선암종, 간 간세포 암종 및 소변 암육종입니다. 이 두 그룹 사이에는 HDI와 HDD의 양이 더 많은 암이 있으며 여기에는 방광 요로상피암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 유방 침윤성 암종, 난소 장액성 낭선암종, 두경부 편평 세포 암종, 피부 피부 흑색종이 포함됩니다. , 식도 암종, 육종 및 위 선암종 [105]. 유전자 발현 분석은 IFN과 디펜신 유전자의 동형접합 결손이 있을 때 발암 및 세포 주기 경로의 활성화와 면역 반응 경로에 관여하는 유전자의 억제 징후를 보여 결손이 발생할 때 제거되는 디펜신의 특정 종양 억제 효과를 시사합니다. [105]. 이 면역 자극 효과는 디펜신 계열 간에 차이가 있지만( 및 ), 계열 내부에서도 차이가 나타납니다.
HNP-1가 3으로 증가하기 때문에 다양한 종양 유형(폐, 구강 편평 세포, 많은 표피, 방광, 신장 결장직장암, 유방암, 두경부암)[106], 해명하는 것이 흥미롭습니다. 이러한 환경에서 그들의 면역학적 기능. 비소세포폐암 환자의 치료 전 종양 생검에서 질량 분석 이미징은 HNP-1 ~ 3이 이러한 바이오마커는 PD-L1 발현 단독보다 치료 반응을 더 잘 예측했습니다[82].
그러나 다른 -defensins도 암과 관련이 있습니다. -defensin 5(DEFA5)의 발현 수준은 인간 위암에서 크게 하향 조절되었습니다. 위암 세포주에서 DEFA5를 다시 과발현시키면 세포 증식과 콜로니 형성 능력이 크게 감소합니다. 이러한 종양 성장 억제는 누드 마우스를 사용한 생체 내 종양 모델에서 확인할 수 있습니다. 기계적으로 DEFA5는 BMI1에 직접 결합하여 CDKN2a 유전자좌에서의 결합을 감소시키고 이어서 2개의 사이클린 의존성 키나아제 억제제인 p16 및 p19의 발현을 상향 조절합니다[107]. 이와 대조적으로 DEFA5 및 DEFA6 발현은 건강한 조직에 비해 결장직장암에서 상당히 증가합니다. 또한 DEFA5는 결장직장암의 더 나은 예후와 연관될 수 있는 반면 DEFA6는 더 나쁜 예후와 연관될 수 있습니다. DEFA6 발현도 정상 점막에 비해 선종에서 유의하게 증가하고 암종에서 약간 증가하는 것으로 보입니다. 더 많은 데이터가 필요하지만 DEFA5와 DEFA6는 대장암의 예후를 예측하는 데 유망한 정도의 특이성과 민감성을 가지고 있는 것으로 보입니다[108].
-defensins의 경우, 일반적으로 hBD-1는 대부분의 종양 조직에서 하향 조절되는 것으로 보이며, 이는 일종의 항종양 활성이 있음을 시사합니다. 환자 코호트의 데이터세트는 hBD-1 전사가 결장직장암에서 감소함을 보여줍니다[109]. 인간 결장암 세포주 및 정상 인간 결장 1차 세포의 오가노이드에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 억제하면 hBD-1의 발현이 증가하는 반면 MAPK 키나아제 1/2(MEKK1/2)-를 통해 EGFR을 활성화합니다. ERK1/2 경로는 반대 효과를 나타냈습니다[109]. 유사하게, -defensin 발현에 대해 간암 데이터세트를 조사했을 때, hBD-1는 상당히 하향조절되었으며, E-cadherin이 최상위 양의 상관관계 유전자로, 간세포 성장 인자 조절 티로신 키나아제 기질이 최상위 음의 상관관계 유전자로 나타났습니다. 간암 발병에서 이 펩타이드의 보호 역할[110]. hBD-1 수준도 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 신장 세포 암종(세포 사멸 촉진), 결장암 및 전립선 암종에서 건강한 조직과 비교하여 더 낮았습니다[111-117].
이것은 hBD-1가 종양 억제 유전자라는 추측을 불러일으켰고, 전립선암 세포주에서 hBD의 발현 유도는 실제로 세포 성장을 감소시키는 결과를 낳았습니다[118]. 구강 편평 세포 암종에서 hBD-1는 종양 이동 및 침습을 억제할 수 있으며 잠재적인 예후 바이오마커로 작용할 수 있습니다[119]. 구강 편평 세포 암종에서 DEFB1 유전자 발현의 하향 조절은 더 나쁜 예후와 관련이 있으며, 유전자 집합 농축 분석에 따르면 항종양 활성은 세포외 기질 리모델링, 수용체 티로신 키나아제(RTK)/포스포이노시타이드 {{6} } 키나제(PI3K)/Akt/라파마이신(mTOR) 신호, 각질화 및 사이토카인 신호의 기계적 표적[120]. 흥미롭게도 hBD-3의 발현이 자궁경부암에서 상향조절되고 hBD-3가 NF-κB 신호 전달에 의해 자궁경부암 세포 성장을 촉진하는 것으로 보이기 때문에 이러한 항종양 특성은 hBD-3로 지정될 수 없습니다[121]. hBD-3는 또한 인간 유두종 바이러스 관련 두경부암에서 종양 촉진 환경을 조성하는 것과 관련이 있습니다[122].
hBD{{0}}의 경우, 위음성 생검 사례를 낮추기 위해 형태학적으로 정상적인 전립선에서 전립선 선암종의 존재를 예측할 수 있는 능력을 조사했습니다. 각각 Gleason 패턴 3과 4를 가진 전립선 선암종 사례의 95.6%와 90.0%에서 hBD-1 발현의 소실이 관찰되었습니다. 위음성 그룹에서 기저 세포의 hBD-1 발현 손실은 초기 생검 음성으로 고위험 환자를 식별하는 좋은 바이오마커였습니다[123]. hBD-1에서 4로의 발현은 세포증식억제제에 의해서도 변경됩니다. 일반적으로, 다른 암 세포주에 첨가되었을 때, 유방암 세포주에서 hBD-1 및 hBD-4의 현저한 상향 조절을 야기한 빈크리스틴을 제외하고, 테스트된 세포증식억제제는 그의 발현을 상당히 억제했습니다. (MCF7) 및 표피암 세포주(A431)에서 hBD-3 및 hBD-4의 발현을 유의하게 상향조절한 독소루비신(doxorubicin)[124].
마지막으로, 방사선 치료 또는 화학 요법을 받고 있는 구강암 및 구인두암 환자에게 두 p-defensins 제제를 투여했을 때 defensin은 보조 효과를 나타내어 방사선 치료에 더 두드러진 효과를 나타냈습니다. 연구자들은 디펜신을 면역제로 사용하면 이러한 표준 항종양 요법의 보다 유리한 내약성 프로파일을 달성할 수 있다고 주장합니다[125]. 면역 요법과 관련하여 신체 운동은 전반적인 건강과 면역 체계에 유익한 것으로 알려져 있으며 예비 증거는 운동이 면역 요법을 받는 환자의 면역 건강을 향상시킬 것이라는 가설을 뒷받침합니다[126]. 이를 고려하면 엘리트 농구 선수의 경우 HNP-1 및 HBD-1가 훈련 강도에 따라 점진적으로 증가하는 반면 이러한 운동 증가는 면역 세포 수준을 변화시키지 않는다는 점에 주목하는 것이 흥미롭습니다[127 ].
6. 결론
결론적으로 디펜신은 단순한 항균 펩타이드 그 이상입니다. 그들은 두 가지 다른 방식으로 종양 미세 환경에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 첫째, 그들은 종양 항원의 방출을 동반하는 종양 세포에 직접적인 세포 독성 효과가 있습니다. 둘째, 면역 매개체로서의 역할을 무시해서는 안 됩니다. 여러 유형의 면역 세포를 화학유인하고, 종양 미세 환경에서 케모카인 및 사이토카인 방출을 유발하고, IFN-생산을 통해 다양한 항종양 면역 과정을 매개하여 가교를 형성할 수 있기 때문입니다. 선천면역과 적응면역 사이.
저자 기여:
작문 - 원본 초안 준비, 검토 및 편집, LA; 개념화 및 감독, SS 및 PP 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
자금 조달:
이 연구는 KU Leuven의 C1 자금 지원(Grant C16/17/010)에 의해 지원되었습니다. 또한 LA는 SB Ph.D. FWO-Vlaanderen의 교제(Grant nr. 1S40823N).
기관 검토 위원회 성명서:
받아 드릴 수없는.
정보에 입각한 동의서:
받아 드릴 수없는.
데이터 가용성 진술:
이 연구에서는 새로운 데이터가 생성되거나 분석되지 않았습니다. 데이터 공유는 이 문서에 적용되지 않습니다.
이해 상충:
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
참조
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