신장 생리학 및 신장 질환에서 FXR의 역할 Ⅱ

5. FXR과 신장 생리학

그만큼신장소변 배설을 담당하여 독소, 대사 노폐물, 과잉 이온을 배설하는 동시에 혈액 내 필수 물질을 유지하고 세포 내외 부피 상태, 산-염기 상태, 칼슘, 인산염 등 여러 신체 시스템을 조절합니다. 신진 대사 또는 적혈구 생성. 또한 혈압 조절을 위한 레닌을 생성하고 1을 발현합니다. 비타민 D를 활성 형태로 전환시키는 수산화효소. 매일 성인 인간이 생산하는∼180L의 체액이 사구체 기저막을 통해 여과됨에도 불구하고 소변은 1.5L입니다. 사구체 여과액의 약 99%는 네프론의 연속적인 부분을 따라 구성적으로 재흡수됩니다. 신장 수질 집합관 세포(MCD)에서 수분 수송은 항이뇨 호르몬(ADH)으로도 알려진 순환 호르몬인 아르기닌 바소프레신(AVP)에 의해 엄격하게 조절됩니다. 탈수는 체액량을 감소시키고 혈액 삼투압을 증가시키며, 이러한 수분 제한 상태는 다음을 촉진합니다.시상하부 AVP 방출혈액 속으로. AVP는 체내 수분 재흡수를 자극합니다.신장~에 의해유전자 발현 증가및 아쿠아포린 2(AQP2)의 정점막 표적화 [83]. 

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FXR은 모든 부문에서 널리 표현됩니다.신장세뇨관, 근위 세뇨관과 두꺼운 상행 사지에서 상대적으로 더 많이 발현되고, 원위 세뇨관, 얇은 하행 사지 및 집합관이 그 뒤를 따릅니다. FXR은 소변량 조절에 중요한 역할을 하며, 그 활성화는 주로 집합관에서 표적 유전자 AQP2 발현을 상향 조절함으로써 소변 농축 능력을 증가시킵니다[84]. 신장 수질은 MCD를 포함한 거주 세포가 가혹한 고긴장 및 저산소 환경에 노출되어 항이뇨 동안 NaCl 및 요소 농도의 상당한 증가에서 살아남아야 하는 독특한 조직입니다. FXR은 긴장성 반응 강화제 결합 단백질(TonEBP)과 그 표적 유전자인 크리스탈린 제타(CRYZ)를 활성화하여 MCD의 고장성 세포사멸을 개선할 수 있습니다[85,86]. 마우스 신장 집합관(CD)에서 전사 인자 간세포 핵 인자-1(HNF-1)의 결실이 다뇨증 및 다음증을 유발하는 것으로 보고되었습니다. 염색질 면역침전 및 서열 분석 실험을 통해 HNF-1이 FXR 유전자 프로모터에 결합하는 것으로 나타났습니다. 이 연구는 소변 농도를 유지하는 데 있어서 FXR의 새로운 전사 조절인자를 밝혀냈습니다[87]. 이러한 연구는 FXR이 수분 재흡수를 증가시키고 탈수 상태에서 MCD의 생존을 촉진함으로써 소변 농도에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 또한 FXR은 순환 담즙산 수치가 높은 간신증후군 및 담즙정체와 같은 질병 치료를 위한 잠재적인 표적이 될 수 있습니다.

여러 연구에 따르면 담즙산 수송체가 신장에서 발현되는 것으로 나타났습니다. 담즙산은 근위세뇨관 세포의 정점막에서 ASBT에 의해 재흡수되고 정점막에서는 MRP2 및 MRP4에 의해, 기저측막에서는 OST/OST에 의해 배설되는 반면, MRP3는 마우스 신장에서 유의미한 수준으로 발현되지 않습니다. 신장 FXR의 활성화는 근단막에서 MRP4의 발현을 증가시키고[89] 기저측막에서 OST/OST의 발현을 증가시켜 소변에서 담즙산 배설을 촉진합니다[90]. FXR은 신장 MRP2 및 ASBT에 거의 영향을 미치지 않습니다 [88,90,91]. 이러한 관찰은 신장에서 FXR이 특히 담즙정체 중에 요중 담즙산 제거에 기여할 수 있음을 시사합니다.

그만큼신장혈관 수축을 유발하고 순환 혈액량을 조절하여 혈압 조절에 중심적인 역할을 합니다. Zhu et al. 쥐 신장 집합관 세포 mIMCD-K2에서 FXR 작용제는 신경 세포 산화질소 합성효소(nNOS)와 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 발현을 강화하여 NO 생성을 촉진하는 반면, 이 효과는 FXR 녹다운에 의해 감소한다고 보고했습니다. . 또한, 그들은 8주 동안 4% 염화나트륨이 함유된 식수에 20% 과당과 4% 염화나트륨을 첨가하여 유도된 고혈압 마우스 모델에 대한 신장 FXR의 항고혈압 효과도 조사했습니다. 그들은 신장 FXR 과발현이 저혈압을 크게 약화시키고 신장 NO 수준을 증가시키는 것을 발견했습니다. 더욱이, FXR의 천연 리간드인 케노데옥시콜산(CDCA)은 부분적으로 내피 산화질소 합성효소(eNOS) 발현을 자극함으로써 자발적 고혈압 쥐(SHR)의 혈압 상승을 약화시켰습니다. 이러한 발견은 혈압 조절 및 고혈압 치료법 개발에서 FXR의 잠재적인 역할을 뒷받침합니다(그림 2).

그림 2. FXR 및 신장 생리학. (1) FXR 활성화는 AQP2 발현을 상향 조절하여 신장 집합관에서 수분 재흡수를 촉진합니다. (2) FXR은 근단막의 MRP4와 기저외막의 OST/OST를 촉진하여 신장에서 담즙산 제거를 촉진합니다. (3) FXR은 TonEBP 및 CRYZ의 발현을 증가시켜 고삼투압 스트레스 하에서 신장 집합관의 생존을 촉진합니다. (4) FXR은 신장에서 nNOS와 iNOS의 발현을 증가시켜 NO 생성을 촉진합니다. ⊕은 자극을 나타냅니다. 녹색 화살표는 상향 조절을 나타냅니다.

6. FXR 및 신장 질환

6.1. 급성 신장 손상

심각한신장 손상신장 배설 기능의 급격한 상실을 특징으로 하는 증후군으로, 일반적으로 질소 대사의 최종 산물(요소 및 크레아티닌) 축적 또는 소변량 감소로 진단됩니다. AKI의 분류에는 신장 전, 내인성 및신장 후 신장 손상. AKI의 현재 모델은 허혈-재관류(전신장)에 의해 유도될 수 있습니다.급성 신장 손상), 시스플라틴 및 트립톨리드와 같은 약물, 독소 또는 내인성 독소 주사(본질적 급성 신장 손상) 및 요관 폐쇄(신장 후)급성 신장 손상) [95]. FXR은 다양한 유형의 급성 신장 손상에서 중요한 역할을 합니다.

~ 안에신장 허혈–재관류(I/R) 손상 마우스 모델인 OCA 및 GW4064는 신장 구조 및 기능 손상을 개선하고, 염증 및 세포사멸을 감소시키며, 신장 산화 및 ER 스트레스를 약화시킬 수 있습니다. 1차 배양된 마우스 신장 근위 관형 세포에서 FXR 활성화는 저산소증에 반응하여 산화 스트레스, 미토콘드리아 손상 및 ER 스트레스를 현저하게 감소시켰습니다[96]. OCA는 또한 사구체 경화증과 간질성 섬유증을 개선하여 AKI가 만성 신장 질환(CKD)으로 진행되는 것을 예방했습니다[96,97]. 더욱이, 멜리스마 뿌리줄기에서 추출된 주요 활성 삼중 기간인 알리솔 B 23-아세테이트(ABA)는 FXR을 활성화하고 신장 기능을 향상시킬 수 있으며, 산화 스트레스를 개선하고 염증 인자 발현을 억제하여 신세뇨관 세포사멸을 감소시킬 수 있습니다[98]. Kim et al. FXR 결핍 마우스는 야생형 마우스에 비해 증가된 신장 세포사멸과 자가포식을 나타냈다는 사실을 발견했습니다. 한편, HK2 세포(인간 신장 근위 세뇨관 상피 세포)에서 GW4064와 OCA 처리는 저산소증 유발 자가포식을 억제했습니다[97]. 논란의 여지가 있지만, FXR 결핍 마우스는 I/R 손상 후 야생형 마우스에 비해 Cr 및 BUN 수준이 현저히 낮고 신장 기능 장애가 적은 것으로 보고되었습니다. FXR 결핍은 PI3k/Akt 매개 나쁜 인산화를 증가시켜 HK2 세포에서 I/R(24시간 동안 저산소증에 이어 6시간 동안 산소화) 유도된 세포사멸을 약화시켰습니다[99]. 이러한 연구에 기초하여, 신장 손상 감소 및 세포 사멸에서 I/R에 대한 FXR의 효과는 결정적이지 않으며 더 많은 증거가 필요합니다. I/R에 의해 유도된 AKI는 신세뇨관 상피 세포 및 면역/염증 세포를 포함한 여러 메커니즘을 포함합니다. 세포 특이적인 녹아웃은 신장 I/R 손상에서 FXR의 역할을 밝히는 데 도움이 됩니다.

시스플라틴 유발 AKI에서 FXR 유전자의 녹아웃은 신장 손상을 악화시켰으며, 그 메커니즘은 자가포식을 억제하고 세포사멸을 촉진하는 것과 관련이 있을 수 있습니다[100]. 한편, OCA는 작은 이종이량체 파트너(SHP)를 조절하여 신장의 시스플라틴 유발 염증, 세포사멸 및 섬유증을 예방합니다[101]. 세포사멸과 자가포식의 중요한 역할 외에도급성 신장 손상, 최근 연구에 따르면 ferroptosis도 발생에 관여하는 것으로 나타났습니다. 시스플라틴 유발 AKI에서는 FXR과 GPX4(페롭토시스의 중심 조절자)의 발현이 감소한 반면 지질 과산화는 증가했습니다. FXR 작용제 GW4064는 페롭토시스 관련 유전자의 전사를 조절하여 시스플라틴으로 인한 급성 신장 손상을 예방했습니다[102]. 현재 연구에 따르면 FXR 작용제 GW4064는 PPAR을 통해 지방산 산화를 증가시켜 신장 지질 침착을 감소시켜 시스플라틴으로 인한 급성 신장 손상을 개선하는 것으로 나타났습니다[77]. 다른 연구에서는 OCA 전처리가 염증과 산화를 억제하여 LPS로 유발된 신장 기능 장애와 병리학적 손상을 완화했다고 보고했습니다[103]. 다양한 허브에서 추출한 천연 사포닌인 디오신은 독소루비신에 의해 유발된 신독성에 대한 염증 및 산화 스트레스를 억제하는 새롭고 강력한 FXR 작용제로 작용했습니다. 따라서 FXR은 약물 유발 AKI에 대한 유망한 치료 목표를 제공합니다.

6.2. 만성 신장 질환

만성 신장 질환은 원인에 관계없이 신장 손상 또는 사구체 여과율(GFR) < 60 mL/min/1.73 m2이 3개월 이상 지속되는 것으로 정의됩니다. 치료법이 없고 이환율과 사망률이 높은 진행성 질환인 만성 신장 질환은 일반 성인 인구, 특히 당뇨병과 고혈압 환자에게 흔합니다[105].

당뇨병 신장 질환전 세계적으로 CKD의 주요 원인입니다[106]. 사구체 비대, 간질 확장, 세뇨관간질 섬유증 및염증, 사구체 경화증,신장 섬유증및 족세포 손실 [107]. FXR은 당뇨병성 신장 질환이 있는 인간 신장의 사구체와 세관 모두에서 현저하게 감소합니다[108]. 제2형 당뇨병이 있는 db/db 마우스에서 FXR 작용제 GW4064 또는 INT-767은 전섬유화 및 전염증성 유전자를 하향 조절하여 족세포 손상, 사구체 경화증, 혈관간 확장 및 세뇨관간질 섬유증을 약화시켰습니다. 또한 SREBP-1과 같은 지방산 합성과 관련된 유전자 발현을 감소시키는 동시에 콜레스테롤 유출 조절제인 ABCA-1의 발현을 증가시켜 비정상적인 지질 대사를 크게 약화시켰습니다[74,109,110]. 또한 FXR의 강력한 작용제인 타우로르소데옥시콜산(TUDCA)과 WAY-362450(FXR-450/XL335)은 db/db 마우스에서 혈청 TG 수준을 감소시키고 ER 스트레스를 억제하여 사구체 및 세뇨관 손상을 완화했습니다[111,112]. 또한, db/db 마우스에서 GW4064는 최근 발견된 아디포사이토카인인 비스파틴 발현을 하향 조절하여 당뇨병성 신장병의 진행을 개선했으며, 이는 당뇨병성 신장 질환의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다[113]. OCA는 또한 제1형 당뇨병이 있는 쥐에서 단백뇨, 사구체 경화증 및 세뇨관간질 섬유증을 감소시켜 신장 손상을 개선했습니다[114]. FXR 활성화는 포도당 생성을 억제하고 PGC1/FOXO1 의존 방식으로 신장 피질 근위세뇨관 상피 세포의 포도당 흡수를 촉진함으로써 타크로리무스 유발 당뇨병을 완화했습니다[115]. 요약하면, FXR 작용제는 신장 지질 축적, 포도당 대사 장애, 염증 및 섬유증을 개선하여 당뇨병성 신장 질환을 예방할 수 있습니다.

비만 관련 신장 질환은 간질세포, 족세포, 근위세뇨관 세포를 포함한 다양한 종류의 신장 세포의 구조적, 기능적 변화와 관련이 있습니다. 비만은 전 세계적으로 전염병이 되었으며 CKD의 발병 및 진행에 대한 독립적인 위험 요소입니다. 신장 지질 대사 장애는 비만 관련 신장 질환의 주요 특징입니다. 식이 유발 비만이 있는 쥐에서 INT-767과 OCA는 비정상적인 신장 지질 대사, 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스, 염증 및 섬유증을 예방했습니다[74,116]. 트랜스 칼콘은 FXR을 활성화하고 HFD로 인한 인슐린 민감성 감소와 SREBP-1c, FAS, MAD-3 및 NGAL의 발현 수준 증가를 크게 억제하여 신장 보호제 역할을 하는 플라보노이드 전구체입니다[75]. 또한, 비만 산모의 자녀는 신장 FXR 발현의 하향 조절 및 단핵구 화학유인 단백질-1(MCP-1) 및 형질전환 성장 인자-1(TGF-1)의 상향 조절과 관련된 내당능 장애 및 CKD가 발생할 가능성이 더 높습니다. [117]. 과당을 먹인 Wistar 쥐의 경우, 고과당 먹이는 FXR을 하향 조절하여 지질 신독성을 유발할 수 있지만 FXR 작용제 CDCA는 신장 지질 대사를 조절하고 단백뇨를 감소시키며 신장 섬유증, 염증 및 산화 스트레스를 개선합니다[118]. 단일 신장절제 비만 마우스에서 OCA는 신장 손상, 신장 지질 축적, 세포사멸 및 지질 과산화를 약화시켰습니다[119]. 따라서 FXR의 활성화는 비만 관련 신장 질환 치료를 위한 새로운 전략이 될 수 있습니다.

폐쇄성 신장 질환은 일반적으로 동물 모델에서 요관 폐쇄(UUO)를 통해 시뮬레이션되어 대부분의 만성 신장 질환이 말기 신부전으로 진행되는 일반적인 경로인 신장 섬유증을 유발합니다. UUO 생쥐에서 FXR 작용제는 신장 섬유증을 예방하고 신장 섬유증에서 중요한 신호 전달 단백질인 Smad3 발현을 하향 조절했습니다[120]. 또한, FXR의 활성화는 Tyr416-Src(원발암유전자 티로신 단백질 키나제)의 인산화를 억제하고 Ser127 인산화 및 YAP(yes-associated Protein)의 세포질 축적을 증가시켜 신장 섬유증을 억제했습니다. 또 다른 FXR 작용제인 EDP-305도 UUO 마우스에서 억제성 YAP 인산화를 증가시켜 간질성 신장 섬유증을 감소시켰습니다[122]. 따라서 요관 폐쇄 동물 모델에서 FXR을 표적으로 삼아 신장 섬유증을 예방한 결과

간신증후군(HRS)은 진행성 간경변증 환자에서 발생하는 가장 중요한 간신장 질환입니다. 6주 동안 담관 결찰로 유도된 HRS의 쥐 모델에서 OCA 치료는 문맥 고혈압, 사구체 여과율, 소변량, 신장 혈류량, 복수 감소, 신장 혈관 저항, 혈청 크레아티닌 및 신장 세뇨관 손상 지표의 방출을 유의하게 정상화했습니다. 신장 8-iso-PGF2 생산의 억제와 COX-TXA2 경로의 하향 조절을 통한 요로 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린(uNGAL) 및 신장 손상 분자-1(uKim-1)을 포함합니다[123]. NAFLD와 NASH는 만성신장질환(CKD) 위험 증가와도 관련이 있는 반면, NASH 환자를 위해 개발 중인 FXR 작용제인 보나펙서는 간 지방 침착을 개선할 수 있을 뿐만 아니라 사구체 여과율을 높여 신장 기능을 향상시킬 수 있다. [124].

신장 세포 암종(RCC)은 신장암의 가장 흔한 유형입니다[125]. 일부 연구에서는 FXR이 정상 세포와 종양 세포에서 서로 다른 역할을 한다는 사실을 발견했습니다. HK-2 세포에서 FXR은 세포 분화 지표인 Oct3/4 수준[126-129]을 감소시켜 세포 분화를 자극했지만 신장 선암종 세포의 분화에는 영향을 미치지 않았습니다. 논란의 여지가 있지만 FXR은 사이클린 의존성 키나제(CDK) 억제제 p16/INK4a 및 p21/Cip1을 하향 조절하여 신장 선암종 세포의 세포 성장을 자극했지만 정상 신장 세포 유래 세포주에서는 효과가 없었습니다[130]. 최근 성인 투명세포신세포암종(ccRCC) 환자 집단에서는 FXR 활성화가 ccRCC의 진행을 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다[131]. 신장 신생물에서 FXR의 역할에 대해서는 추가 연구가 필요합니다(그림 3).

그림 3. FXR 및 신장 질환. FXR의 활성화는 아폽토시스, 자가포식 및 페롭토시스를 포함한 신세뇨관 상피의 여러 세포 사멸 모드를 억제하고 염증, 산화성 신질환을 개선함으로써 급성 신장 손상, 당뇨병성 신장 질환, 비만 관련 신장 질환 및 간신증후군과 같은 다양한 신장 질환을 약화시킵니다. 스트레스와 섬유증을 개선하고 비정상적인 포도당과 지질 대사를 개선합니다. 신장 신생물에서 FXR의 역할은 약간 불분명하며 이 그림에는 포함되지 않습니다. 억제를 나타냅니다.

7. 결론 및 전망

FXR은 담즙산 대사, 콜레스테롤 항상성, 포도당 및 지질 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 새로운 증거는 FXR 작용제가 대사 증후군에 기능적이며 잠재적인 치료제로 간주된다는 것을 보여줍니다. FXR은 신장에서 널리 발현됩니다. 생리학적 조건에서는 고삼투압 스트레스 하에서 수분 재흡수와 세포 생존을 촉진하여 소변 농도에 중요한 역할을 합니다. 병리학적 조건에서 FXR은 세뇨관 상피 세포의 세포사멸, 자가포식 및 페롭토시스를 완화하고 비정상적인 포도당 및 지질 대사를 약화시키며 다양한 신장 질환에서 염증, 산화 스트레스, ER 스트레스 및 섬유증을 개선합니다. 따라서 FXR을 표적으로 삼는 것은 다양한 신장 질환 치료에 큰 응용 가능성을 가지고 있습니다. 그러나 다양한 FXR 이소형이 특정 유전자를 조절하는 메커니즘과 이러한 표적 유전자의 발현이 질병의 발생 및 발달에 어떻게 영향을 미치는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 더욱이 신장은 여러 유형의 세포로 구성된 복잡한 기관입니다. FXR의 셀별 기능도 향후에 설명될 필요가 있습니다.

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