당뇨병성 신장 질환에서 염증 및 신장 손상의 잠재적 바이오마커 검토

추상적인당뇨병성 신장질환 나의 유병률이 증가함에 따라 향후 수십 년 동안 급속하게 증가할 것으로 예상됩니다.당뇨병세계적인. 현재 측정값신장 기능알부민뇨 및 추정된 사구체 여과율에 근거한 방법은 당뇨병으로 인해 신장 기능이 저하될 위험이 있는 개인을 정확하게 계층화하고 예측하지 못합니다. 결과적으로, 최근에는 당뇨병성 신장 질환에서 바이오마커의 유용성을 확인하고 평가하는 쪽으로 관심이 쏠리고 있습니다. 이 리뷰에서는 2014년 1월부터 2020년 2월 사이의 단일 또는 다중 바이오마커 연구에 초점을 맞춰 염증 및 신장 손상의 바이오마커에 대한 최신 문헌을 탐구합니다. 염증 및 신장 손상의 다중 혈청 및 소변 바이오마커는 당뇨병성 신장의 발달 및 진행과 중요한 연관성을 보여주었습니다. 질병. 염증성 바이오마커 중 종양 괴사 인자 수용체 ‐1과 ‐2가 자주 연구되었으며 다음의 마커로서 가장 유망한 것으로 보입니다.당뇨병 신장 질환. 신장 손상 바이오마커와 관련하여 연구에서는 주로 신장 손상 분자 1, 베타 2 마이크로글로불린 및 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린이 잠재적 후보로 등장한 관상 손상의 표적 마커를 가지고 있습니다. 마지막으로, 선택적 바이오마커로 구성된 소규모 패널을 사용하면 신장 기능 저하를 예측하는 데 있어 다중 바이오마커로 구성된 패널과 동일한 성능을 발휘하는 것으로 보입니다.

키워드 바이오마커,당뇨병 신장 질환, 염증, 신장 손상, 신장 손상 분자‐1 [KIM‐1], 종양 괴사 인자 수용체 [TNFR]

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1|소개

1.1|배경

The prevalence of diabetes continues to increase rapidly worldwide with the number estimated to reach almost 700 million by 2045.1 Globally, diabetes is amongst the leading cause of chronic kidney disease (CKD) and end-stage kidney disease (ESKD).2,3 Diabetic kidney disease (DKD) affects up to 40% of people with diabetes and is associated with significant morbidity and mortality, particularly from ESKD and cardiovascular disease (CVD).4,5 Estimated glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria are established markers of kidney function.6–8 However, in recent times their utility has come under increasing scrutiny with a growing body of evidence questioning their reliability as markers of DKD.4,9–13 It is now well recognized that DKD can occur without an increase in albuminuria and subsequently progress towards ESKD, making albuminuria a less sensitive marker of disease progression.9,14–16 Additionally, microalbuminuria, regarded as an early indicator of DKD, is prone to fluctuations between normoalbuminuria and a poor determinant of early kidney function decline in type‐1 diabetes (T1D).10,14,17 On the other hand, eGFR does not accurately reflect measured GFR (mGFR), especially when the mGFR is >60 ml/min/1.73 m2, 이는 신장 기능의 잠재적인 오분류로 이어질 수 있습니다.18 eGFR의 대리 지표로 혈청 크레아티닌의 사용은 또한 시스타틴 C 단독 또는 조합의 잠재적인 역할을 시사하는 일부 연구에서 의문을 제기해 왔습니다. 크레아티닌과 함께.19,20 따라서 DKD 발병 및 진행을 확실하게 예측하기 위해서는 신장 기능의 개선된 바이오마커가 매우 필요합니다.21

1.2|당뇨병성 신장질환의 바이오마커

최근 몇 년 동안 DKD에서 바이오마커의 발견 및 식별에 상당한 관심이 집중되었습니다. 여러 바이오마커가 eGFR 및 알부민뇨와의 연관성을 입증하거나 eGFR 및 알부민뇨에 비해 향상된 예측 또는 진단 성능을 입증하는 것으로 보고되었습니다(표 1). 이는 주로 DKD의 염증 및 신장 손상 경로와 관련된 바이오마커였습니다.21-23 바이오마커 연구에는 단일 또는 다중 후보 마커 패널의 평가가 포함되었습니다.21 보다 최근에는 유전체학, 단백질체학 및 대사체학 분야에서 새로운 발전이 이루어졌습니다. 바이오마커 발견의 지형을 변화시켰으며 DKD에서 유망한 것으로 입증되었습니다.6 이러한 새로운 접근법은 연구할 질병의 분자 기반과 관련된 상당한 양의 정보를 가능하게 하여 복잡한 생물학적 시스템을 이해하는 데 매력적인 도구가 됩니다.24 이러한 예는 신장 결과를 예측하기 위해 당뇨병에서 상당한 잠재력을 입증한 273개 펩타이드로 구성된 비뇨기 CKD273 단백질체 분류기 패널입니다.25,26 이 검토의 목적은 DKD의 염증 및 신장 손상 바이오마커에 대한 최근 연구를 조사하고 가장 잠재력을 입증하는 마커를 확립하는 것입니다. .

2|행동 양식

연구는 다음 MeSH 용어를 사용하여 Ovid MEDLINE 데이터베이스에서 제공됩니다. 당뇨병성 신장병증, 신부전증, 만성 신부전증, 만성 신부전, 제1형 및 제2형 당뇨병, 생물학적 요인, 바이오마커, 진단 및 질병 진행. 키워드는 부록(보충 자료 S1)에서 찾을 수 있는 검색 전략의 일부로도 사용되었습니다.27 검색은 Austin Health의 임상 사서의 도움을 받아 수행되었습니다. 초기 검색은 2019년 8월에 수행되었으며 2020년 2월에 더욱 구체화되었습니다. 결과는 인간을 대상으로 수행된 연구로 제한되었으며, 영어로 보고되었으며, 2014년 1월부터 2020년 2월 사이에 출판되었습니다. 검색 전략에 의해 선택되었습니다. 제1형 또는 제2형 당뇨병 및 DKD 환자의 염증 및 신장 손상 바이오마커에 대한 단면적 또는 종단적 연구가 포함되었습니다. 참가자가 나이가 많은 경우 연구는 제외되었습니다.<18 years, had a kidney transplant or renal replacement therapy or if studies only assessed genetic or other non-protein markers. Articles pertaining to genomics, metabolomics, and proteomics were also excluded except for those involving the evaluation of inflammatory or kidney injury proteins.

3|결과

전체적으로 검색된 1534개의 논문 중 89개가 최종 후보로 선정되었습니다. 89개 연구 중 48개는 단면 연구, 37개는 종단적 코호트 연구, 4개는 단면 및 종단 구성 요소를 모두 포함했습니다(그림 1).

4|논의

4.1|당뇨병성 신장질환: 병인, 진단 및 위험 요인

DKD의 병인은 복잡하며 신장의 구조적 및 기능적 손상으로 이어지는 여러 생화학적 과정의 상호 작용을 포함합니다.28 이러한 손상은 일반적으로 지속적이고 제대로 관리되지 않는 고혈당증에 의해 발생하며, 이는 DKD 진행과 관련된 많은 하류 메커니즘을 유발합니다. 예를 들어, 산화 스트레스 및 저산소증(그림 2).28-30 DKD의 발병 기전은 여전히 ​​빠르게 진화하고 있으며 당뇨병 연구에서 성장하는 영역을 나타냅니다. 궁극적으로 사구체 경화증, 혈관간 확장 및 세뇨관간질 섬유증을 특징으로 하는 신장 손상이 발생합니다.31 임상적으로 이는 알부민뇨 및 eGFR 감소로 나타납니다(그림 2).28-31

당뇨병성 신장 질환은 미세 알부민뇨 또는 거대 알부민뇨 및/또는 eGFR의 존재에 해당하는 알부민-크레아티닌 비율이 30mg/g 이상인 것으로 진단됩니다.<60 ml/min/1.73 m2 equivalent to CKD stages 3, 4 or 5 (Figure 3).7,31,32 Albuminuria and reduced eGFR needs to be present in two measurements 3 months apart.31,32 There are multiple established and potential risk factors that predispose an individual to develop DKD; these include age, sex, baseline kidney function (eGFR and albuminuria), glycated hemoglobin level, blood pressure, duration of diabetes, family history, body mass index, smoking status, dyslipidemia, elevated baseline GFR, variability in serum creatinine and ethnicity.7,33–35 These risk factors are commonly referred to as clinical predictors or variables in research as they are typically acquired in the clinical setting and are often readily available.33 Studies have found that models comprising of such risk factors can accurately predict the development of renal events in diabetes and CKD.36–38 Biomarkers that outperform or enhance the accuracy of these clinical predictors are highly sought after, and the current lack of biomarkers in clinical use may be ascribed to the robustness of these clinical factors.21

약어: ACE‐2, 안지오텐신 전환 효소‐2; ALCAM, 활성화된 백혈구 세포 접착 분자; ANGPTL2, 안지오포이에틴 유사 단백질 2; ApoA4, 아포지단백질 A‐IV; AQP5, 아쿠아포린 5; B2M, 베타‐2 마이크로글로불린; BTP, 베타 추적 단백질; CAF, Agrin의 C-말단 단편; CCL, 케모카인 리간드;CD, 분화 클러스터;CD5L,CD5 항원 유사;C1QB, 보체C1q 하위 구성 요소 하위 단위B;CRP,C 반응성 단백질;CTGF, 결합 조직 성장 인자; DcR2, 미끼 수용체 2; DPP‐4, 디펩티딜 펩티다제‐4; EGF, 표피 성장 인자; FGF, 섬유아세포 성장 인자; GAL, 베타갈락토시다제; GDF‐15, 성장 분화 인자‐15; HGF, 간세포 성장 인자; hs, 고감도; IBP‐3, 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질‐3; ICAM‐1, 세포간 세포 부착 분자‐1; KIM‐1, 신장 손상 분자‐1; IL, 인터루킨; L‐FABP, 간형 지방산 결합 단백질; LRG1, 류신이 풍부한 알파-2 당단백질 1; MCP‐1, 단핵구 화학유인 단백질 -1; MIOX, 미오‐이노시톨 옥시게나제; MMP, 매트릭스 메탈로프로테이나제; NAG, N‐아세틸 베타‐D‐글루코사미니다제; NEP, 네프릴리신; NGAL, 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린; NT‐proCNP, 아미노 말단 프로 C형 나트륨 이뇨 펩타이드; OPN, 오스테오폰틴; PAI‐1, 플라스미노겐 활성화제 억제제‐1; PEDF, 색소 상피 유래 인자; PTX‐3, 펜트락신‐3; RBP, 레티놀 결합 단백질; SDMA/ADMA, 대칭 디메틸아르기닌/비대칭 디메틸아르기닌; SUPAR, 가용성 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체; TNF, 종양괴사인자-; TNFR, 종양 괴사 인자 수용체; TNFRSF27, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 27; TNF‐SF15, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 15; TWEAK, 종양 괴사 인자와 유사한 약한 세포사멸 유도제; VAP‐1, 혈관 부착 단백질‐1; VCAM‐1, 혈관 세포 부착 분자‐1; VDBP, 비타민 D 결합 단백질; VEGF, 혈관 내피 성장 인자; YKL‐40, 키티나제 3 유사 단백질 1.

그림 2 당뇨병성 신장 질환으로 이어지는 경로.28-31 eGFR, 추정 사구체 여과율; RAAS, 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템

4.2|DKD의 염증성 바이오마커

염증은 DKD 발병의 중요한 역할로 인식됩니다.22,29 다양한 분자가 염증성 사이토카인, 케모카인, 부착 분자, 염증의 분자 특징을 구성하는 다양한 성장 및 핵 인자와 함께 염증 반응에 연루되어 있습니다.23 ,39 연구된 바이오마커 중 일부는 접착 분자, 세포간 접착 분자-1(ICAM-1), 혈관 세포 접착 분자-1(VCAM-1), 종양 괴사 인자 수용체(TNFR)를 포함한 염증성 사이토카인, C-반응성 단백질입니다. (CRP), 단핵구 화학유인 단백질‐1(MCP‐1), 인터루킨‐1,6,8,17,18,19 및 기타 여러 가지(표 1). 광범위한 바이오마커 세트는 DKD와 관련된 염증 과정의 존재뿐만 아니라 복잡성도 나타내므로 이는 새로운 바이오마커를 검색할 수 있는 매력적인 방법이 됩니다.23 여러 연구에서 염증성 바이오마커와 DKD의 연관성을 조사했습니다. , 그러한 마커의 예측 또는 진단 능력을 평가합니다.

4.2.1|단면 연구

단면 연구와 관련하여 염증성 바이오마커인 CRP 및 ICAM{{0}}과 DKD의 관계를 조사하는 연구는 일관성이 없습니다. 제2형 당뇨병(T2D) 참가자를 대상으로 한 두 연구에서 정상 알부민뇨증 및 대조군에 비해 거대알부민뇨증 및 미세알부민뇨증에서 상당히 높은 수준의 ICAM‐1이 보고되었습니다(p{4}}.00140,41(표 2)). 대조적으로, 미세알부민뇨증과 정상알부민뇨증이 있는 T1D 피험자에서는 ICAM‐1의 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다(p > 0.0542(표 2)).

또한, 1950명의 T2D 피험자를 대상으로 한 연구에서는 ICAM‐1과 eGFR(p{3}}.506) 및 알부민뇨(p{5}}.06143) 모두와 연관성이 없음을 발견했습니다(표 2). CRP에 대해서도 유사한 관찰이 나타났습니다. 두 연구에서는 CRP와 미세알부민뇨증의 유의미한 연관성이 발견된 반면, 다른 연구에서는 eGFR이 있는 T2D 참가자 사이의 CRP 수준에 유의미한 차이가 없음을 발견했습니다.<60 ml/min/ 1.73 m2 and macroalbuminuria, versus those with eGFR >60 ml/min/ 1.73 m2 및 미세알부민뇨, p > 0.0544–46(표 2). eGFR(r=−0.063, p=0.59) 및 알부민뇨(r=−0.212, p=0.065)와 CRP 사이에는 유의미한 상관관계도 나타나지 않았습니다. .46

이러한 바이오마커에 대해 관찰된 일관되지 않은 결과는 여러 가지 요인에 기인할 수 있습니다. 첫째, 대부분의 연구는 상대적으로 작은 표본 크기로 구성되었습니다.<200 participants, highlighting reduced study power and validity of results.40–42,44–46 Additionally, discrepancies across studies with regards to demographic and clinical characteristics such as age, sex, ethnicity and diabetes duration may also influence the outcome of studies given their significance as risk factors in DKD.33,34,61 Furthermore, unclear and poorly defined exclusion criteria in some studies could introduce potential sources of confounders40,41,45 (Table 2). Hence, the significance of CRP and ICAM-1 as biomarkers in DKD is yet to be completely established.

ICAM‐1 및 CRP 외에도 염증성 바이오마커에서 자주 인용되는 다른 것은 MCP‐1, IL‐6 및 TNFR입니다(표 2 및 3). ICAM‐1 및 CRP와는 달리, 당뇨병에서 신장 기능이 손상된 이들 바이오마커에 대해서는 일관된 연관성이 관찰되었습니다. 예를 들어, 일본 연구에서는 TNFR1(OR 2.32; p < 0.001) 및 TNFR2(OR 2.40; p < 0.001)와 eGFR의 유의미한 연관성이 보고되었습니다.<60 ml/min/1.73 m262 (Table 3). This was also noted in three independent studies from Colombia, Sweden and Ireland (combined OR > 1.15; p < 0.05)47–49 (Table 2). Note that these studies primarily involved participants with T2D and >eGFR에서 관찰된 연관성의 일관성을 설명할 수 있는 60세<60 ml/min/1.73 m2 . 47–49,62 However, the congruency in findings across various countries coupled with a larger sample size of >300 대부분의 연구 참가자는 TNFR과 DKD의 연관성을 강화합니다.47–49,62 MCP‐1과 관련하여 연관성은 알부민뇨의 점진적인 증가로 관찰되었습니다. p < {{ 17}}.001 및 대조군과 비교한 eGFR의 다양한 단계, p < 0.0550,63(표 2 및 3). IL‐6의 경우, DKD가 없는 참가자에 비해 DKD가 있는 참가자에서 유의하게 더 높은 수준이 보고되었습니다(p{13}}.02351(표 2)). IL‐6는 또한 eGFR의 악화 단계에 따라 점진적으로 증가하는 것으로 나타났습니다(p < 0.05.50). MCP‐1 및 IL‐6에 대한 이러한 연구는 일반적으로 규모가 작았습니다.<100 participants, hence, further evidence in larger cohorts is recommended to prove significance as biomarkers in DKD.50,51,63

연구된 다른 염증성 바이오마커, 즉 접착 분자 VCAM-1 및 활성화된 백혈구 세포 접착 분자(ALCAM), 단핵구 및 혈소판을 포함한 다양한 세포에 의해 발현되는 분화 36(CD36) 클러스터, 펜트락신 3(PTX-3), 급성 백혈구 세포 접착 분자 단계 염증성 단백질 및 사이토카인 IL‐1, 8, 9, 17, 18 및 19도 DKD43,46,52-57과 유의한 연관성을 나타냈습니다(표 2). 그러나 이러한 마커의 대부분은 드물게 연구되었으므로 연관성을 검증하기 위한 추가 연구가 필요합니다. 단면 연구의 주요 한계는 특히 사전에 지정된 신장 결과 달성과 관련하여 시간 경과에 따른 바이오마커의 성능을 평가하지 않는다는 것입니다. 이는 이러한 바이오마커의 임상적 유용성을 제한하기 때문에 중요합니다.

4.2.2|종단적 코호트 연구

종단적 연구에서 평가된 신장 결과 또는 평가변수는 연구마다 다르며 임상 및/또는 대리 평가변수로 구성됩니다.65 ESKD는 eGFR로 정의된 임상 평가변수의 예입니다.<15 ml/min/1.73 m2 , undergoing renal replacement therapy (RRT) or kidney transplant.66 It represents the late stage of DKD and is often referred to as a hard outcome in literature.21,65,66 Examples of surrogate endpoints include; declining eGFR slope trajectory, annual eGFR decline of ≥5 ml/min/1.73 m2 /year, incident CKD defined as eGFR <60 ml/min/1.73 m2 , eGFR decline of ≥20%, 30%, 40% or 50% over the study period and progression to higher stages of albuminuria.65,67–69 Majority of longitudinal studies in recent years have targeted the TNFR super family (TNFRSF), particularly, TNFR‐1 and TNFR‐2 (Tables 4 and 5).

ESKD와 관련하여 Niewczas et al.70의 주목할만한 간행물에서는 17개의 신장 위험 염증 징후(KRIS) 단백질이 확인되었으며, 그 중 5개는 TNFR‐1, TNFRSF‐27, IL‐17F, TNFSF‐15 및 케모카인 리간드 15(CCL15)는 결합된 위험 비율(HR) > 1.20, p < 0.1로 10년에 걸쳐 ESKD로의 진행을 예측하는 것으로 밝혀졌습니다. 5개 마커 중 TNFR‐1은 ESKD에 대한 가장 강력한 예측력을 나타내어 C 통계를 0.81에서 0.84로 향상시켰으며 이는 T1D 및 T2D 참가자를 모두 포함하는 3개의 독립적인 코호트에서 검증되었습니다(표 4). C-통계량 또는 AUROC(수신자 작동 특성 아래 영역)는 0.5에서 1 사이의 값입니다. 여기서 1에 가까운 값은 바이오마커 또는 예측 모델이 종료점 또는 결과를 개발할 위험이 높은 개인을 식별하는 데 효과적이라는 것을 의미합니다. 이자.99

다양한 다른 연구에서도 당뇨병의 ESKD에 대한 TNFR의 예측 능력에 대해 유사한 결론에 도달했습니다(예: Skupien et al., 71 Pavkov et al.72 및 Yamanouchi et al.73(표 4)). 이 연구에는 Niewczas et al.과 같은 Joslin 및 Pima 인디언 코호트 참가자가 참여했습니다. (표 4). 그러나 핀란드, 프랑스 및 스페인의 코호트를 포함한 연구에서는 모두 ESKD74-76을 예측하는 데 TNFR의 성능이 향상되었다고 보고했습니다(표 4). 또한 당뇨병이 있는 호주 원주민 참가자를 대상으로 한 연구에서 TNFR‐1 수치 증가는 대리 및 경신장 결과의 위험 증가와 관련이 있었습니다(eGFR 감소는 eGFR < 60 ml/min/1.73에서 30% 이상) m2 및 RRT 진행 또는 사망) 연령, 성별, eGFR 및 알부민뇨를 조정한 후 HR 3.8, p= 0.03.77 이는 다양한 인구 배경에 걸쳐 강력한 후보 바이오마커로서 TNFR의 견고성을 추가로 검증합니다. 중요한 점은 여기에 언급된 대부분의 연구에서 기본 신장 기능이 손상된, CKD 3기 이상 및/또는 거대 알부민뇨가 있는 코호트를 활용했다는 점입니다70,71,73-76(표 4). 이는 표본 크기가 크거나 추적 기간이 길어야 하는 연구를 요구하는 종말점으로서의 ESKD의 특성과 관련이 있습니다. 100따라서 표본 크기가 작거나 추적 기간이 짧은 연구와 초기 단계를 평가하는 연구는 DKD의 경우 대리 엔드포인트를 사용하는 경향이 있습니다.65,67,100,101

ESKD와 달리 대리 평가변수를 사용하는 연구에서는 TNFR에 대해 상충되는 결과가 보고되었습니다. TNFR‐1로 구성된 혈청 바이오마커 패널은 eGFR 결과에 대한 C‐통계를 0.88에서 0.95로 개선했습니다.<30 ml/min/1.73 m2 over 5 years in T1D86 (Table 5). A separate study in T2D found TNFR‐1 to be associated with an increased risk of eGFR decline ≥40%, HR 1.8, p < 0.0001 and rapid decline in eGFR slope, OR 2.3, p < 0.000178 (Table 4). TNFR‐1 and 2 were also found to predict eGFR decline ≥30 ml/min/1.73 m2 if baseline eGFR > 60 or ≥50% decline if baseline eGFR < 60, improving C‐statistic from 0.68 to >{{0}}.7, p < 0.0587(표 5). 대조적으로, eGFR 경사 궤적을 활용한 연구에서는 일반적으로 TNFR88-91의 예측 성능이 좋지 않다고 보고했습니다(표 5). 한 연구에서는 TNFR‐1로 구성된 모델에 대한 C-통계량에 대한 유의한 개선이 없다고 보고했습니다(p= 0).262.88 또 다른 연구에서는 2~6년 동안 TNFR과 eGFR 경사 진행 사이에 연관성이 없음을 발견했습니다(p > 0.05.89). 481명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 검증 연구에서도 감소하는 eGFR 경사 궤적(R2 < 1%)을 예측하는 데 TNFR1을 포함한 개별 바이오마커의 기여가 미미한 것으로 나타났습니다.90 이러한 연구에서 관찰된 연관성 부족은 eGFR 경사의 신뢰성에 기인할 수 있습니다. 대리 끝점으로. eGFR 기울기 또는 궤적의 사용은 eGFR이 선형 감소 패턴을 따른다고 가정합니다.70,102 그러나 항상 그런 것은 아니며 실제로 eGFR의 변동은 당뇨병 환자에게서 더 일반적으로 관찰됩니다.102 제한에도 불구하고 그 사용은 검증되었습니다. CKD의 초기 단계 및 더 짧은 기간의 연구에서.67 대리 평가변수를 활용한 연구에서 일반적으로 신장 기능이 보존된 참가자가 참여했다는 점을 고려하면(표 4 및 5), TNFR이 초기 단계에서 신뢰할 수 있는 예측 변수가 아니라고 가정하는 것이 합리적일 수 있습니다. DKD. 이는 eGFR < 60 ml/min/1.73인 경우와 비교하여 기준선 eGFR이 60 ml/min/1.73 m2 이상인 경우 TNFR‐1이 eGFR 기울기의 유의미한 예측 변수가 아니라는 것을 발견한 Mayer et al.92에 의해 추가로 뒷받침됩니다. m2 . 따라서 TNFR은 신장 손상의 보다 진행된 단계에서 DKD에 대한 바이오 마커로서 잠재력을 가지고 있습니다.

TNFR 외에도 다른 염증성 바이오마커도 종단적 연구에서 ESKD 및/또는 다양한 대리 결과와의 연관성을 입증했습니다. 여기에는 CRP, 안지오포에틴 유사 단백질 2(ANGPTL2), ICAM‐1, 에오탁신, 혈관 유착 단백질‐1(VAP‐1), 성장 분화 인자‐15(GDF‐15), MCP‐1, TNF‐알파 및 Promarker D 패널58,79-84,93,94(표 4 및 5)의 일부인 일부 보체 단백질. 그러나 TNFR에 대해 수행된 연구 수와 비교할 때 이러한 바이오마커는 부족하며 이는 DKD와의 연관성을 검증하기 위해 더 광범위한 연구가 필요할 수 있음을 나타냅니다.

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