중증 코로나-19 환자의 무증상 급성 신장 손상의 조기 인식을 위한 요로 신장 스트레스 바이오마커의 역할

추상적인:코로나-19를 앓고 있는 중환자의 비율이 높음급성 신장 손상(아키) 그리고 죽는다. 무증상 AKI의 조기 인식은 다음에 기여할 수 있습니다.AKI 예방. 따라서 본 연구는 의 역할을 탐색하는 것을 목적으로 하였다.소변 바이오마커 NGAL및 이 모집단에서 AKI의 조기 발견을 위한 [TIMP{{0}}] × [IGFBP7]. 이 전향적 종단적 코호트 연구에는 연구 시작 시 AKI가 없는 중증 코로나-19 환자가 포함되었습니다. NGAL 및 [TIMP-2] × [IGFBP7] 농도 측정을 위해 중환자실 입원 시 소변 샘플을 수집했습니다. 인구통계학적 정보, 동반질환, 임상 및 실험실 데이터가 기록되었습니다. 연구 결과는 AKI의 발생과 입원 중 사망률이었다. 연구에 참여한 51명 중 25명(49%)이 입원 기간 동안 AKI에 걸렸습니다. 그 중 12명은 지속적인 AKI를 보였습니다(23.5%). AKI의 위험 요인은 남성 성별(HR=7.57, 95% CI: 1.28–44.8; p=0.026) 및 [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2(ng/mL)2/1000 이상(HR=7.23, 95% CI: 0.99–52.4; p=0.050). 입원 중 사망률은 AKI가 없는 그룹보다 AKI가 있는 그룹에서 유의하게 높았습니다(p= 0.004). 지속성 AKI는 사망 위험 요인이었습니다(HR=7.42, 95% CI: 1.04–53.04; p=0.046). AKI는 중증 코로나-19 환자에게서 자주 발생했습니다. [TIMP{47}}] × [IGFBP7]과 임상 정보의 조합은 중증 코로나-19 환자에서 무증상 AKI를 식별하는 데 유용했습니다. 중증 코로나{50}} 환자에서 AKI를 검출하기 위한 추가 바이오마커의 역할과 가능한 조합은 대규모 임상 시험에서 계속 연구되어야 합니다.

키워드: 급성 신장 손상; 코로나19-19;호중구 젤라티나제 관련 리포칼린; 메탈로프로테이나제의 조직 억제제-2; 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7; 요로 신장 스트레스 바이오마커

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1. 소개

중증 감염으로 인한 임상 스펙트럼급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2(SARS-CoV-2)은 무증상 반응 또는 경미한 상부 호흡기 감염의 발생부터중요한 코로나 바이러스 질병 2019(COVID-19) [1]. The rates of acute kidney injury (AKI) in patients with severe COVID-19 are extremely variable, but the evidence suggests that it likely affects >20% of hospitalized patients and >중환자실(ICU)에 있는 환자의 50%[2]. 전통적으로 AKI 진단은 혈청 크레아티닌(sCr) 증가와 같은 신장 기능의 변화에 ​​기초합니다. 이는 sCr의 변화가 감지되기 ​​전에 사구체 여과율(GFR)의 거의 50%가 손실되어야 하기 때문에 낮은 민감도 방법입니다. 신장에 직접적인 손상을 주지 않으면서 저혈량증에 의해 유발될 수 있으므로 특이성이 부족한 소변량 감소가 있습니다[3]. 입원 환자의 최대 43%에서 AKI 인식이 받아들일 수 없을 정도로 지연되어 치료 기간이 상실됩니다. sCr 및 소변 배출량의 변화가 없는 상태에서 신장 스트레스에 대한 소변 바이오마커의 상승은 무증상 AKI로 간주되어 AKI 위험이 높은 환자를 식별하는 용어입니다[5]. 이러한 환자들은 바이오마커 사용과 조기 개입으로 혜택을 받을 가능성이 높습니다. 이러한 맥락에서, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제-2(TIMP-2)와 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7(IGFBP7)은 허혈 후에 방출된다는 점을 고려하면 가능한 AKI 바이오마커로 확인되었습니다. 또는 신장의 염증 과정으로 인해 단기간 동안 G1 세포주기가 정지됩니다 [6-8]. 초기 AKI의 또 다른 바이오마커는 요중 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린(NGAL)인데, 이는 이 단백질의 신장 내 농도가 허혈성 또는 신독성 신장 손상 직후 갑자기 상향 조절되기 때문입니다[9]. 신장 침범의 초기 징후를 식별해야 하는 필요성을 고려하여, 이 연구는 코로나19 중증 환자의 AKI 조기 발견을 위한 소변 바이오마커 NGAL, TIMP-2 및 IGFBP7의 역할을 탐구하는 것을 목표로 했습니다.{{21 }}.

2. 방법

2.1. 연구 인구

이 전향적 종단적 코호트 연구는 멕시코 정부가 코로나19 치료를 위해 지정한 최대 규모의 3급 기관인 국립 호흡기 질환 연구소(INER)에서 수행되었습니다. 기관 검토 위원회(Institutional Review Board)는 연구를 승인했으며(승인 번호 C26-20) 모든 참가자로부터 서면 동의를 얻었습니다. SARS-CoV-2로 인한 중증 폐렴 진단을 받고 ICU에 입원한 18세 이상의 개인을 포함했습니다. 소변 샘플을 수집할 때 AKI가 없는 경우; CKD 병력에 대한 환자 심문 및 CKD-EPI 방정식을 사용하여 추정 사구체 여과율(eGFR)이 60mL/분/1.73m2보다 큰 것으로 나타난 만성 신장 질환(CKD) 병력이 없습니다[10 ]. SARS-CoV-2 중증 폐렴은 호흡 곤란, 2개 이상 엽의 양측 폐포 혼탁, 부분 동맥 산소압/흡기 산소 분율(PaO2/FiO2) < 300mmHg의 임상 데이터로 정의되었습니다. 비인두 면봉을 이용한 SARS-CoV-2-실시간 역전사 중합효소연쇄반응(rRT-PCR) 분석에서 양성 결과가 나왔습니다[11]. 주요 결과는 입원 중 AKI의 발생이었습니다. 2차 결과는 AKI가 있는 그룹과 AKI가 없는 그룹의 입원 중 사망률이었다. 기록된 변수에는 인구통계학적 및 인체측정학적 변수, 증상, 동반질환, 치료, 중환자 치료 변수, 혈액 화학, 혈구수, 침습적 기계적 환기(IMV) 시작 및 종료 날짜, 병원 입원 일수, 초기 기계적 인공호흡기 설정, 혈관작용제 사용 등이 포함되었습니다. 약과 결과. 임산부는 연구에 포함되지 않았습니다. 임상 기록이 불완전한 환자는 제외되었습니다.

2.2. 급성 신장 손상의 정의

AKI 병기 결정은 혈청 크레아티닌(sCr) 수준을 기반으로 했습니다. 코로나{{0}} 지역에서는 간호 기록이 접근할 수 없었기 때문에 소변량 기준을 AKI 진단에 사용하지 않았습니다. 기준선 sCr 수준은 입원 첫 7일 동안의 입원환자의 최소 값이었습니다[12]. AKI의 진단은 신장 질환 개선 글로벌 결과(KDIGO) 기준을 기반으로 했습니다[13]. AKI 1단계는 48시간 이내에 sCr이 0.3 mg/dL 이상 증가하거나 이전 7일 이내에 sCr이 기준선의 1.5~1.9배 증가한 것에 해당합니다. AKI 2단계는 기준선의 2.0~2.9배의 sCr 증가에 해당합니다. AKI 3단계는 기준선의 3배 이상의 sCr 증가 또는 신대체요법 시작에 해당합니다. 지속성 AKI는 AKI 발병 후 48시간 이후에도 혈청 크레아티닌 또는 소변 배출량 기준(KDIGO에서 정의)에 따라 AKI가 지속되는 것으로 정의됩니다. 일시적 AKI는 AKI 발병 후 48시간 이내에 KDIGO 기준에 따라 AKI가 완전히 역전되는 것으로 정의됩니다[14].

2.3. 바이오마커 결정

소변 샘플은 중환자실 입원 시(1일차) 수집되었습니다. 소변은 샘플 수집 후 처음 30분 이내에 -80°C에서 냉동되었습니다. TIMP-2 및 IGFBP7의 소변 농도는 시판되는 ELISA 키트(Human TIMP-2 Quantikine ELISA Kit, R&D, Minneapolis, Minnesota; Human IGFBP7 ELISA Kit, Abcam, Cambridge, UK)를 사용하여 다음 설명서에 따라 측정했습니다. 지침. ELISA 플레이트는 OD 450에서 판독되었으며 각 키트의 표준 곡선에 의해 제공된 신호에 따라 계산이 수행되었습니다. NGAL 측정은 NGAL 키트(Abbott, Chicago, IL, USA)를 사용하여 수동 지침에 따라 Abbott™ ARCHITECT™ 분석기를 사용하여 수행되었습니다.

2.4. 통계 분석

정규 분포 연속 변수에 대한 평균 및 표준 편차, 비모수 분포에 대한 중앙값 및 사분위간 범위, 범주형 변수에 대한 비율을 포함한 기술 통계를 수행했습니다. 입원 중에 AKI가 발생한 개인과 AKI가 없는 개인의 비교는 범주형 변수에 대한 카이 제곱 검정과 연속 변수에 대한 Mann-Whitney U를 사용하여 이루어졌습니다.

각 바이오마커에 대해 95% 신뢰 구간의 AUC(수신기 작동 특성 곡선) 아래 면적과 민감도, 특이도, 양성 예측값(PPV), 음성 예측값(NPV) 및 3에서의 정확도가 계산되었습니다. 병원 입원 시 수집된 소변 샘플을 사용하여 서로 다른 컷오프 값을 제공합니다. 우리는 중환자실에서 SARS-CoV-2 감염 환자의 AKI 유병률을 40%로 간주했습니다[15]. 각 바이오마커에 대한 컷오프는 AKI 예측에 대한 가장 높은 AUC, 특이성 및 정확도를 기반으로 선택되었습니다. 상위 바이오마커의 조합도 조사되었습니다. 조합에 유의미한 부가 가치가 없는 경우에는 개별 바이오마커가 선호되었습니다. 모든 분석에서 0.05 이하의 양면 p 값이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 선택된 바이오마커와 컷오프 값은 AKI 시간 동안 Kaplan-Meier 생존 분석에 사용되었습니다.

로지스틱 회귀 분석을 사용하여 두 항목 간의 연관성을 확인했습니다.AKI 및 사망률과 관련된 공변량. 우리는 60세 이상을 취약 인구로 간주하여 연령 계층화 추정치를 얻었습니다. 위험 요인의 알파 수준이 다음과 같을 때 변수가 모델에 입력되었습니다.<0.20 in the univariate analysis. Age and gender were entered into the models regardless of the alpha level. All the statistical tests were two-sided, and two-sided p values ≤ 0.05 were considered statistically significant. The analysis was conducted using RStudio 1.4.1717.