건강한 성인에서 AS{0}}보강 SARS-CoV-2 재조합 단백질 백신(CoV2 PreS DTM)의 안전성 및 면역원성: 2상, 무작위, 용량 결정, 다기관 연구의 중간 결과
Mar 23, 2022
연락하다:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
요약
배경
우리는 우리의 평가SARS-CoV-2사전 융합 스파이크 재조합 단백질 백신(CoV2 preS dTM)은 이전 1~2상 연구에서 보조제 없이 다른 보조제와 1회 주사 및 2회 주사 투여 일정으로 사용됩니다. 해당 연구의 중간 결과를 기반으로 추가 임상 개발을 위해 2회 주입 일정과 AS03 보조제를 선택했습니다. 그러나 특히 고령자에서 예상보다 낮은 항체 반응이 나타났고 두 번째 백신 접종 후 예상보다 높은 반응성이 관찰되었습니다. 현재 연구에서 우리는 AS03이 보강된 CoV2 preS dTM의 최적화된 제형의 안전성과 면역원성을 평가하여 3상 임상 시험으로의 진행을 알렸습니다.
행동 양식
이 2상, 무작위, 병렬 그룹, 용량 범위 연구는 기존 의학적 상태가 있는 사람, 면역 기능이 저하된 사람(최근 장기 이식을 받은 사람 제외)을 포함한 성인(18세 이상)에서 수행되었습니다. 또는 화학요법), 중증의 위험이 잠재적으로 증가된 환자코로나{0}}, 미국과 온두라스의 20개 임상 연구 센터에서 임신 중이거나 수유 중인 여성, 또는 가임 여성의 경우 효과적인 피임 또는 금욕 방법을 사용하지 않는 여성, 그리고 코로나바이러스{1}} 백신을 접종받은 여성은 제외되었습니다. 참가자들은 나이(18-59세 및 60세 이상), 신속한 혈청 진단 검사 결과(양성 또는 음성), 위험 의학적 상태(예 또는 아니오), 고정 AS03 함량을 포함하는 5µg(저용량), 10µg(중간 용량) 또는 15µg(고용량) CoV2 preS dTM 항원을 2회(1일차 및 22일차) 주사 . 모든 참가자와 결과 평가자는 그룹 할당에 가려졌습니다. 백신 준비에 관련된 마스크를 쓰지 않은 연구 직원은 안전성 결과 평가에 참여하지 않았습니다. 분석을 수행하는 모든 실험실 직원은 치료를 위해 마스크를 착용했습니다. 1차 안전성 목표는 각 후보 백신 제형에 대해 모든 참가자의 안전성 프로파일을 설명하는 것이었다. 연구 백신(안전성 분석 세트)을 최소 1회 투여받은 모든 무작위 참가자에 대해 안전성 평가변수를 평가했으며, 중간 연구 기간(최대 43일) 동안 여기에 표시됩니다. 1차 면역원성 목적은 2차 백신 접종 후 14일(36일)에 D614G 변이체에 대한 중화 항체 역가를SARS-CoV-2두 주사를 모두 받고 1일과 36일에 샘플을 제공했으며 프로토콜 편차가 없었고 36일 이전에 승인된 COVID{2}} 백신을 받지 않은 순진한 사람입니다. 중화 항체는 슈도바이러스 중화 분석을 사용하여 측정되었고 제시되었습니다. 여기에서 두 번째 투여 후 최대 14일까지. 2차 면역원성 목표로서, 우리는 원주민이 아닌 참가자의 중화 항체를 평가했습니다. 이 시험은 ClinicalTrials.gov(NCT04762680)에 등록되어 있으며 여기에 보고된 코호트의 신규 참가자에게는 비공개입니다.
결과
2021년 2월 24일과 2021년 3월 8일 사이에 등록 및 무작위 배정된 722명의 참가자 중 721명이 최소 1회 주사(저용량=240, 중간 용량=239 및 고용량{8}} ). 백신 접종 후 첫 7일 동안 최소 1건의 유해 반응(주사 부위 또는 전신)을 보고한 참가자의 비율은 치료군 간에 유사했습니다(저용량군 238명 중 217명 [91%], 213명 [90%]). 중간 용량 그룹에서 237개, 고용량 그룹에서 239개 중 218[91%]; 이러한 이상반응은 일시적이었고, 대부분 경증에서 중등도의 강도였으며, 두 번째 백신 접종 후 더 높은 빈도와 강도로 발생했습니다. 4명의 참가자가 원치 않는 즉각적인 부작용을 보고했습니다. 2개(저용량 그룹 및 중간 용량 그룹에서 각각 1개)는 백신과 관련된 것으로 조사자들에 의해 고려되었고 2개(저용량 및 고용량 그룹에서 각각 1개)는 관련이 없는 것으로 간주되었다. 5명의 참가자가 7건의 백신 관련 의학적으로 발생한 부작용을 보고했습니다(저용량 그룹에서 2명, 중간 용량 그룹에서 1명, 고용량 그룹에서 4명). 백신과 관련된 중대한 이상반응 및 특별한 관심을 갖는 이상반응은 보고되지 않았다. 순진한 참가자들 사이에서SARS-CoV-236일째에 저용량 그룹 162명 중 158명(98%), 중간 용량 그룹 168명 중 166명(99%), 고용량 그룹 166명 중 163명(98%)이 최소한 기준선에서 D614G 변이체에 대한 중화 항체 역가의 2배 증가. 순진한 참가자의 36일째 중화 항체 기하 평균 역가(GMT)는 저용량 그룹의 경우 2189(95% CI 1744–2746), 중간 용량 그룹의 경우 2269(1792–2873), 2895(2294)였습니다. –3654) 고용량 그룹의 경우. GMT 비율(36일차: 1일차)은 저용량 그룹에서 107(95% CI 85–135), 중간 용량 그룹에서 110(87–140), 고용량 그룹에서 141(111–179)이었습니다. 투여군. 1회 주사 후 21일의 비 원주민 성인의 중화 항체 역가는 순진한 성인의 2회 주사 후 역가보다 더 높은 경향이 있었고, 비 원주민 참가자의 1회 주사 21일 후 GMT는 3143(95% CI 836– 11 815) 저용량 그룹에서 2338개(593–9226), 중간 용량 그룹에서 7069(1361–36 725) 고용량 그룹에서.
Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernyuanda Tavares-Da-Silva, Jia Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A Diazgranados*, Stephen Savarino*
Sanofi Pasteur, Reading, UK(S Sridhar DPhil); Charles R Drew University of Medicine and Science, Los Angeles, CA, USA (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, USA (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, 온두라스(A Bueso MD); 프랑스 리옹 사노피 파스퇴르(AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, USA (RM Chicz Ph.D.); George Washington School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA(D Diemert MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, USA (BJ Essink MD); Fred Hutchinson 암 연구 센터, 시애틀, WA, USA (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); 로체스터 대학교, 의과 대학, 로체스터, 뉴욕, 미국(MC 키퍼 MD, SS 먼시프 MD); INVERIME, Tegucigalpa, 온두라스(DM Rivera M MD); Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, MD, USA (NL Michael MD); 미국 코네티컷주 뉴헤이븐에 있는 예일대학교 의과대학(O Ogbuagu MD); New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, USA(R Severance MD); 멕시코 시우다드 데 멕시코 사노피 파스퇴르(E Rivas MD); Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA (Prof NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Belgium (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); 미국 캘리포니아주 롤링힐스 에스테이트의 페닌슐라 리서치 어소시에이츠(LD Sher MD); 미국 매사추세츠주 보스턴에 있는 하버드 의과대학(SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, USA(J White MD); 국립 보건원(NIH), Rockville, MD, USA(M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogota, Colombia(S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, France (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, King of Prussia, PA, USA(J Shi MS); 미국 메릴랜드주 로크빌 소재 NIH 국립알레르기·전염병연구소 백신중개연구부(T Tong DrPH); Biomedical Advanced Research and Development Authority, Washington, DC, USA (J Treanor MD) 서신: Dr Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, UK
시스탄체 보디빌딩~에면역
해석
CoV2 preS dTM-AS03을 2회 주사한 성인에서 허용 가능한 안전성과 반응성, 강력한 면역원성을 보였다.SARS-CoV-2순진하고 순진하지 않은. 이러한 결과는 1차 백신 접종을 위한 10μg 항원 용량과 추가 백신 접종을 위한 5μg 항원 용량에 대한 3상 평가로의 진행을 뒷받침했습니다.
자금 조달
사노피 파스퇴르 및 생물의학 첨단 연구 개발 기관
소개
코로나{0}}전 세계적으로 전례 없는 이환율과 사망률을 초래했으며 출현 이후 2년 이상 계속해서 세계 보건과 경제를 황폐화하고 있습니다.1,2 COVID{3}} 백신의 개발, 제조 및 배포에 대한 비범한 노력으로 인해 여러 백신이 개발되고 있습니다. 긴급 사용 지정3 또는 전체 승인을 받았습니다. 백신 개발을 위한 지속적인 노력은 글로벌 수요를 충족하고, 다양한 인구에 최적화된 유익성-위해성 프로파일이 있는 대체 백신 선택을 제공하고, 새로운 변이체에 대한 광범위한 보호를 제공하기 위해 여전히 필요합니다.
Sanofi Pasteur는 GlaxoSmithKline과 협력하여 보조제를 개발했습니다.SARS-CoV-2baculovirus 발현 벡터 시스템을 사용하여 안정화된 단백질을 발현하는 재조합 단백질 백신SARS-CoV-2예비융합 스파이크(S) 단백질(CoV2 preS dTM).4 면역증강제가 첨가된 백신 제제의 사용은 용량 절약 및 더 넓은 보호의 이점을 제공합니다.5 1-2상 연구에서 CoV2 preS dTM 후보 백신의 안전성과 면역원성은 AS03(CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) 또는 AF03(Sanofi Pasteur)이 2가지 항원 용량(저용량의 경우 5µg 및 고용량의 경우 15µg)으로 보강된 18세 이상의 건강한 성인을 대상으로 평가했습니다.4 중간 해당 연구의 데이터를 통해 추가 임상 개발을 위해 2회 주사 일정과 AS03 보조제를 선택할 수 있었습니다. 그러나 특히 고령자(60세 이상)에서 예상보다 낮은 항체 반응과 2차 접종 후 예상보다 높은 반응성이 관찰됐다. 테스트한 1~2상 임상 시험 제형은 예상보다 낮은 항원 농도(저용량의 경우 1·3μg, 고용량의 경우 2·6μg)를 나타내어 항체 반응 감소에 기여했다고 가정했습니다. 증가된 반응원성은 백신 제제의 예상보다 높은 숙주 세포 단백질 함량으로 인한 것으로 가정되었습니다.4 이 연구에서 우리는 CoV2 preS dTM-AS03의 3가지 최적화된 제제의 안전성, 반응성 및 면역원성을 평가하는 것을 목표로 했습니다. .
시스탄체 아마존~에면역
행동 양식
연구 설계 및 참가자
이것은 약 13개월의 계획 기간으로 미국과 온두라스의 20개 임상 연구 센터에서 수행된 진행 중인 2상, 무작위, 수정, 이중 맹검, 병렬 그룹, 용량 범위 연구입니다. 여기에서는 2차 접종 후 3주째인 연구 43일째까지의 중간 안전성 및 반응원성 데이터와 연구 36일째까지의 면역원성 데이터를 제시합니다.
18세 이상의 성인이 연구에 포함될 자격이 있었습니다. 임신 중이거나 수유 중인 여성, 또는 가임 여성의 경우 첫 번째 접종 최소 4주 전부터 두 번째 접종 후 최소 12주까지 효과적인 피임 또는 금욕 방법을 사용하지 않은 여성 및 COVID{{ {3}} 백신은 제외되었습니다. 고위험군, 기저질환이 있는 사람, 면역저하 환자(지난 180일 동안 고형장기 또는 골수이식을 받은 사람 또는 지난 90일 동안 화학요법을 받은 사람은 제외)에서 백신 성능 평가를 허용하기 위해 , 심각한 COVID{9}}의 위험이 잠재적으로 증가된 사람들은 연구에 참여할 자격이 있었습니다. 포함 및 제외 기준, 심각한 코로나바이러스의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 간주되는 의학적 상태 목록은{10}} 부록(4페이지)에 자세히 설명되어 있습니다.
본 연구는 국제조화회의 지침과 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행되었습니다. 프로토콜 및 수정 사항은 현지 규정에 따라 해당 독립 윤리 위원회 기관 검토 위원회 및 규제 기관의 승인을 받았습니다. 연구 절차가 완료되기 전에 참가자로부터 서면 동의를 얻었습니다.
무작위화 및 마스킹
무작위화 목록은 등록 시작 전에 계획된 무작위화와 내장된 대화형 응답 기술 시스템을 갖춘 독립 그룹에 의해 생성되었습니다. 무작위 배정에는 연령 그룹(18~59세 및 60세 이상), 기준선 SARS-CoV-2 신속 혈청 진단 검사 양성(COVID{6}} 면역글로불린 양성 또는 음성)으로 구성된 세 가지 계층화 요소가 있었습니다. [Ig]G 및 IgM Rapid Test Cassette, Healgen Scientific, Houston, TX, USA) 및 고위험 의학적 상태(예 또는 아니오). 각 계층 내에서 참가자는 블록 크기가 6인 1:1:1 비율로 무작위로 지정되어 5ug(낮은 용량), 10ug(중간 용량)의 두 가지 주사(1일차 및 22일차)를 받았습니다. 또는 고정 용량의 AS03 보조제와 함께 15ug(고용량)의 CoV2 preS dTM 항원. SARS-CoV{19}} 신속 혈청 진단 검사에서 음성 판정을 받은 참가자의 하위 집합을 연령 및 연구 그룹별로 추가로 계층화하고 세포 매개 면역 및 점막 항체 평가를 위한 샘플을 제공하기 위해 무작위로 할당했습니다.
모든 참가자와 결과 평가자는 그룹 할당에 가려졌습니다. 백신 준비에 관련된 마스크를 쓰지 않은 연구 직원은 안전성 결과 평가에 참여하지 않았습니다. 추가로, 연구를 위해 분석을 수행하는 모든 실험실 직원은 치료 할당에 대해 마스킹되었습니다.
절차
재조합 단백질 항원 CoV2 preS dTM은 이전에 설명한 바와 같이 무한-후{4}}(D614) 참조 균주의 S-단백질 서열을 기반으로 사노피 파스퇴르의 독점 곤충 세포 배큘로바이러스 발현 벡터 시스템을 사용하여 생산되었습니다. .4 AS{14}}3 보조제 시스템(GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, Belgium)은 1당 토코페롤 11·{11}} mg과 스쿠알렌 1{23}}·69 mg을 함유하는 수중유 에멀젼입니다. 0·5 mL 백신 용량.4,7 CoV2 preS dTM-AS03 백신 제형은 AS03을 포함하는 다중 용량 바이알(10회 용량에 충분)과 3가지 항원 용량 용액 중 하나를 포함하는 단일 용량 바이알의 2개의 개별 바이알에 제공되었습니다. 동일한 부피의 보조제 에멀젼을 항원을 함유하는 바이알에 첨가하고 주사 전에 혼합하였다. 백신 접종(용량당 0.5mL)은 자격을 갖춘 훈련된 연구 인력이 상완의 삼각근 부위에 근육내 주사하여 투여했습니다.
참가자가 과거 또는 현재 SARS-CoV{1}} 감염 여부를 확인하기 위해 각 백신 접종 전에 혈액 샘플과 비인두 면봉을 수집했습니다. 참가자는 항-S 항체(Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S 분석; 연구 1일에 Roche, 인디애나폴리스, IN, 연구일에 항-뉴클레오캡시드 항체(Elecsys Anti-SARS-CoV{16}} N; Roche)의 검출에 대해 연구 1일 및 22일에; 연구일에 핵산 증폭 테스트(NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV-2 분석; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA)를 사용하여 비인두 면봉에서 SARS-CoV{20}} 핵산 검출 1 및 22. 제조업체의 지침에 따라 분석을 수행했습니다. 참가자가 연구 1일에 항-S 항체와 항-뉴클레오캡시드 항체 및 SARS-CoV{34}} 핵산 모두에 대해 음성인 경우 연구 1일 및 22일에 SARS-CoV-2에 대해 순진한 것으로 정의했습니다. 1일 및 22일에 산; 연구 1일, 22일 또는 둘 다에 세 가지 테스트 중 적어도 하나에서 양성 반응을 보인 경우 참가자를 외국인으로 정의했습니다(부록 p 5).
면역원성 평가를 위해 387일까지 모든 연구 방문에서 참가자로부터 혈액 샘플을 수집합니다. 1일, 22일 및 36일에 면역원성 평가가 여기에 표시됩니다. D614G 변이체 및 베타(B.1.351) 변이체에 대한 SARS-CoV{5}} 중화 항체 역가는 의 전장 S 단백질을 발현하는 HIV 슈도바이러스를 사용하여 슈도바이러스 중화 분석으로 측정되었습니다. Monogram Biosciences LabCorp(South San Francisco, CA, USA)에서 각각의 변이체8. 슈도바이러스 중화 분석은 부록 p 6에 자세히 설명되어 있습니다. 중화 항체 역가는 50% 중화를 초래하는 혈청 희석의 역수로 계산되었습니다. 결합 항체 프로필은 이전에 설명한 대로 간접 ELISA(Nexelis, Laval, Canada)로 SARS-CoV{16}} 항-S 단백질 IgG 항체를 측정하여 평가했습니다.4 참조 표준(006/GCN4/Std/01/ 2020)은 감염 후 최소 14일 동안 증상이 없는 환자로부터 4개의 5mL COVID{24}} 회복기 혈청 샘플(캐나다 퀘벡)을 모아 준비했습니다. 1142 EU/mL의 임의 농도로 69개의 유효한 표준 곡선에서 절반 최대 유효 농도(EC50)의 기하 평균을 기반으로 EU/mL 단위로 단위를 설정했습니다. D614G에 대한 중화 항체 및 결합 항체 반응은 1일, 22일 및 36일에 모든 참가자에서 측정되었습니다.
베타 변이체에 대한 중화 항체 반응은 36일째에 측정되었습니다. 전혈 샘플은 TruCulture 시스템(Rules-Based Medicine, Austin , TX, USA) 이전에 설명된 대로.4 마이크로스피어 기반 다중 면역 분석(TruCulture OptiMAP 분석, 규칙 기반 의학)을 사용하여 특정 농도의 인터페론(IFN), 종양 괴사 인자(TNF), 인터루킨(IL){ 검증된 사이토카인 프로파일링 패널의 {9}}, IL{10}}, IL{11}} 및 IL{12}}. 반응 플레이트는 Luminex 플랫폼(Luminex Corporation, Austin, Texas, USA)에서 분석되었고 사이토카인 농도는 표준 곡선을 사용하여 적응된 소프트웨어(Rules-Based Medicine 플레이트 판독기 버전 2.1.5.8; 플레이트 뷰어 버전 5.1.1.2)로 계산되었습니다. 각 시점에서 특정 사이토카인 생산을 위해.
Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >1{2}}주사 홍반 및 부기의 경우 0mm; 또는 발열에 대해 39·0도 이상]) 및 연구 백신에 대한 심각성 및 관련성에 대해 조사자에 의해 평가되었다. 규제 활동에 대한 의학 사전(MedDRA) 시스템 기관 클래스 및 선호 용어는 원치 않는 이상 반응에 대해 기록되었습니다. 백신과 관련된 것으로 간주되는 이상반응은 이상반응으로 기록되었다.
결과
1차 안전성 목표는 각 후보 백신 제형에 대해 모든 참가자의 안전성 프로파일을 설명하는 것이었다. 이 중간 분석에서 우리는 최대 43일(두 번째 주사 후 21일)까지의 1차 안전성 평가변수를 설명합니다. 여기에는 각 주사 후 30분 이내의 원치 않는 전신 부작용, 요청된 주사 부위 반응(통증, 홍반, 부기), 및 각 주사 후 최대 7일까지 요청된 전신 반응(발열, 두통, 권태감, 근육통, 관절통 및 오한), 마지막 주사 후 최대 21일까지 요청되지 않은 유해 사례, 의학적으로 수반된 유해 사례, SAE 및 다음의 유해 사례 연구 전반에 걸친 특별한 관심. 특별한 관심을 가진 이상반응에는 아나필락시 반응, 전신 경련, 혈소판 감소증 및 잠재적인 면역 매개 장애 등이 포함되었습니다.9 이차 안전 목표(다른 곳에서 제시됨)는 실험실에서 확인된 증상이 있는 COVID{9}} 및 혈청학적으로 확인된 SARS-CoV{{ 11}} 감염.
1차 면역원성 목표는 SARS-CoV-2 경험이 없는 참가자에서 두 번째 백신 접종 후 14일(36일) D614G 변이체에 대한 중화 항체 반응을 설명하는 것이었습니다. 2차 면역원성 목표에는 순진한 참가자의 결합 항체 반응 평가와 순진하지 않은 참가자의 결합 항체 및 중화 항체 반응 평가가 포함되었습니다. 항체 반응은 중화 항체에 대한 기하 평균 역가(GMT) 또는 결합 항체에 대한 기하 평균 농도(GMC)에 기초하여 설명되었습니다. 백신 접종 후(36일차) 대 백신 접종 전(1일차)에 대한 GMT 비율(GMTR) 및 GMC 비율(GMCR), 각 백신 접종 후 시점에서 기준선에서 항체 역가가 최소 2배 또는 4배 증가한 참가자의 비율 , 그리고 응답자의 비율. 기준선에서 중화 항체 역가가 정량 하한(LLOQ) 미만인 참가자 중 반응자는 1일차에 비해 백신 접종 후 역가가 2배 이상 증가한 사람들로 정의되었습니다. 기준선 역가가 LLOQ보다 높은 참가자에서 , 반응자는 1일차에 비해 백신 접종 후 역가가 4배 이상 증가한 사람들이었습니다. 분석의 LLOQ(1:40) 미만의 백신 접종 역가에는 LLOQ의 절반 값이 할당되었습니다.
세포 매개 면역 반응(탐색 목적)의 경우, 1일째부터 36일째 및 1일째로부터 22일째에 개별 사이토카인의 배수 증가는 22일 또는 36일 측정을 1일 측정으로 나누어 계산했습니다. 사이토카인 쌍(예: IFN 대 IL{8}})에 대한 배수 증가 비율과 95% CI가 계산되었습니다. 결합 항체에 대한 중화 비율 평가 및 점막 항체 반응 평가를 포함하여 다른 탐색적 면역원성 목표가 다른 곳에서 제시되어야 합니다. 우리는 또한 탐색적 목적으로 베타 변이체에 대한 36일째의 중화 항체 반응을 평가했습니다.
사후 분석에서 D614G 변이체에 대한 중화 항체 및 결합 항체 반응은 인간 회복기 혈청 샘플(Sanguine Biobank, Waltham, MA, USA; iSpecimen, Lexington, MA, USA; PPD, Wilmington, NC, USA, 79개 샘플) 참가자 혈청 샘플에 사용된 것과 동일한 분석법을 사용하여 동일한 실험실에서 시간 경과에 따른 분석 변동성을 최소화합니다. 이전에 설명한 대로 코로나바이러스{4}}(임상 중증도 범위가 경증에서 중증)에서 회복되었고 샘플 수집 당시 무증상이었던 기증자로부터 회복기 샘플을 얻었습니다.4 백신 유도 항체 역가와 회복기 혈청 역가는 연령 그룹별로 각 항원 용량 그룹에 대해 계산되었습니다.
통계 분석 계획된 모든 분석은 기술적 분석이었습니다. 그룹당 SARS-CoV-2에 대해 순진한 160명의 평가 가능한 참가자의 표본 크기는 진정한 GMTR을 가정할 때 0·73의 백신 그룹 간에 관찰된 최소 GMTR을 가능하게 하는 것으로 추정되었습니다. 95% 확률로 1의 SD 및 0·67의 SD(슈도바이러스 중화 분석에 대해 추정됨). 탈락률을 15%로 가정하고 SARS-CoV{11}} 빠른 혈청 진단 검사에서 양성 반응을 보인 사람의 비율을 연구 모집단의 20%로 제한하면 총 연구 규모는 720명(각 그룹당 240명)이었습니다. 계획.
안전성 평가변수는 연구 백신의 최소 1회 투여량을 받고 데이터가 실제로 투여된 백신에 따라 분석된 무작위로 배정된 모든 참가자를 포함하는 안전성 분석 세트에서 평가되었습니다. 면역원성은 두 주사를 모두 받고 1일차와 36일차에 혈액 샘플을 제공했으며 사전에 규정된 프로토콜 편차가 없었으며 이전에 승인된 COVID{3}} 백신을 받지 않은 참가자로 구성된 프로토콜별 분석 세트에서 평가되었습니다. 36일째; 데이터는 참가자가 무작위로 할당된 백신 그룹에 따라 분석되었습니다.
전체 분석 세트에는 연구 주사를 한 번 이상 받은 모든 참가자가 포함되었습니다. 세포 매개 면역은 프로토콜별 분석 세트의 무작위로 선택된 하위 집합에서 분석되었습니다. 특정 종점을 가진 참가자의 비율을 계산하기 위해 해당 종점에 대해 사용 가능한 데이터가 포함된 분석 세트의 참가자 수를 분모로 사용했습니다. 주요 안전 매개변수에 대한 사전 정의된 하위 그룹 분석은 연령 그룹(18~59세 및 60세 이상), 기준 SARS-CoV-2 나이브 상태(1일에 나이브 및 낮에 나이브 아님)별로 수행되었습니다. 1) 및 고위험 의료 상태(예 또는 아니오).
면역원성 하위 그룹 분석은 연령 그룹 및 고위험 의학적 상태에 따라 수행되었습니다. GMT, GMC, GMTR 및 GMCR에 대한 95% CI는 로그 변환 역가의 정규 근사치를 사용하여 계산되었습니다. 최소 2배 또는 4배 증가 또는 응답자 비율에 대한 95% CI는 Clopper-Pearson 방법으로 계산되었습니다.10
연속성 보정 없이 Newcombe-Wilson 점수 방법을 사용하여 최소 2배 또는 4배 증가된 참가자 및 응답자 비율의 차이에 대한 95% CI를 계산했습니다.10 통계 분석은 SAS 버전 9.4 이상을 사용하여 수행되었습니다.
결과
2021년 2월 24일과 2021년 3월 8일 사이에 3개의 연구 그룹 중 하나에 등록되고 무작위로 할당된 722명의 참가자 중 721명이 최소 1회의 주사를 받았습니다(저용량 그룹 240, 중간 용량 그룹 239, 고용량 그룹 242). 무작위로 배정된 총 22명의 참가자가 43일까지 연구를 중단했으며, 부작용으로 인한 참가자는 한 명도 없었습니다(그림 1). 안전성 분석 세트의 참가자는 18~95세(18~59세 360명, 60세 이상 361명)였습니다. 기본 인구 통계학적 특성은 치료 그룹(표 1)과 연령 계층(부록 pp 7-8)에 걸쳐 균형을 이루었습니다. 전체적으로 721명의 참가자 중 437명(61%)이 적어도 하나의 고위험 질병을 가지고 있었습니다(전체 분석 세트, 부록 p 9).
백신 접종 후 처음 7일 동안 최소 한 번 이상 유도된 이상 반응(주사 부위 또는 전신)을 보고한 참가자의 비율은 모든 강도(저용량 그룹에서 238명 중 217명, 213명 중 213명)에서 치료 그룹 간에 유사했습니다. 중간선량군 237명 중 [90%], 고용량군 239명 중 218명[91%]과 3등급 강도(저선량군 238명 중 52명[22%], 저선량군 49명) 중간 용량 그룹에서 237명 중 21%, 고용량 그룹에서 239명 중 45[19%], 부록 pp 10-12). 가장 빈번하게 보고된 주사 부위 반응은 주사 부위 통증이었고(그림 2A), 가장 빈번하게 보고된 요청된 전신 반응은 권태감, 두통, 근육통이었다(그림 2B). 3등급 요청된 반응은 일시적이었고 대부분은 예방 접종 당일 또는 그 다음날에 발생했으며(부록 pp 28-31) 의학적 치료 없이 2일 이내에 해결되었습니다.
전반적으로, 4명의 참가자에게서 4건의 즉각적인 원치 않는 유해 사례가 보고되었습니다(부록 pp 10–12): 2건은 조사자가 백신과 관련된 것으로 평가했습니다(저용량 그룹의 경우 등급 1 림프절병증 및 중간 용량 그룹의 경우 등급 1 감각 이상). , 주사 부위와 같은 쪽에 있음) 및 2개는 관련이 없음(저용량 그룹에서 1등급 전실신 및 고용량 그룹에서 3등급 고혈압). 림프절병증의 경우 약물로 5일 이내에 소실된 반면, 기타 이상반응은 1일 이내에 자발적으로 소실되었습니다.
백신 접종 후 21일까지 최소 하나의 원치 않는 이상 반응(또는 이상 반응)을 보고한 참가자의 비율은 항원 용량 그룹 간에 유사했습니다(부록 pp 10-12). 3등급 원치 않는 이상반응은 고용량 그룹에서 가장 빈번하게 보고되었습니다(241개 중 19[8%] 대 저용량 그룹에서 240개 중 5개[2%], 중간 용량 그룹에서 240개 중 6개[3%]). 그룹), 3등급 원치 않는 이상반응(1개 [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">
고용량 그룹의 참가자 6명과 저용량 그룹의 참가자 1명이 MedDRA에서 선호하는 용어인 혈압 상승, 수축기 혈압 상승, 본태성 고혈압 또는 고혈압에 대한 원치 않는 부작용을 보고했습니다. 이러한 원치 않는 이상 반응은 백신 접종 직후에 발생했으며 1-2일 이내에 저절로 해결되었으며 1례를 제외하고 모두 다른 관련 증상 없이 발생했습니다. 3등급 고혈압이 있는 한 참가자는 황반 발진과 두통(모두 연구 백신과 관련이 있는 것으로 평가됨) 및 불안(관련이 없는 것으로 평가됨)이 있었습니다. 의학적으로 참석한 부작용은 721명의 참가자 중 62명(9%)에서 보고되었으며 치료 그룹 간에 명확한 차이가 없었습니다(부록 pp 10-12). 이 중 3등급 이상반응 7건(참가자 5명 보고)은 백신과 관련된 것으로 조사관이 평가했다(저용량군 2건, 중간용량군 1건, 고용량군 4건). ) 및 3개(관련 없음)는 심각한 것으로 평가되었습니다(중간 용량 그룹에서 2개, 고용량 그룹에서 1개). 3등급 이상반응은 고용량 그룹(241개 중 8개[3%])에서 저용량 그룹(240개 중 4개[2%]) 및 중간 용량 그룹(2개[<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">
프로토콜별 분석 세트에 참여한 611명 중 598명(98%)이 1일차와 22일차에 SARS-CoV{5}} 순진한 상태를 결정하기에 충분한 정보를 가지고 있었습니다. 521명(85%)은 순진했고 77명(13%)은 ) 순진하지 않다. 순진한 참가자와 순진하지 않은 참가자의 수는 치료 그룹 간에 균형을 이루었습니다. 저용량 그룹 참가자 201명 중 168명(84%), 중간 용량 그룹 참가자 207명 중 177명(86%), 그리고 치료 그룹 176명 고용량 그룹 203명 중 87%(87%)는 순진한 태도를 보였고, 저용량 그룹 28명(14%), 중간 용량 그룹 26명(13%), 고용량 그룹 23명(11%)이었다. 용량 그룹은 순진하지 않았습니다.
SARS-CoV-2 순진한 프로토콜별 분석 세트 참가자 중 두 번째 주사(36일째) 14일 후 D614G 변이에 대한 중화 항체 GMT는 2189(95% CI 1744–2746)였습니다. 저용량 그룹에는 2269명(1792–2873), 중간 용량 그룹에는 2895명(2294–3654)이 있습니다. 36일과 1일을 비교한 GMTR은 저용량 그룹에서는 1{68}}7(95% CI 85–135), 중간 용량 그룹에서는 11{{70}(87–140)이었습니다. 용량 그룹 및 141(111-179) 고용량 그룹. 162명의 참가자 중 158명(98%)이 저용량 그룹에서 반응자(기준선에서 중화 항체 역가의 2배 이상 증가)였으며, 중간 용량 그룹에서는 168명 중 166명(99%) 및 163명(98%)이었습니다. 고용량 그룹에서 166명 중(표 2). 두 번째 주사(36일차) 후 중화 항체 역가는 젊은 연령 그룹에서 항원 용량에 따라 증가하는 경향이 있었지만 노인에서는 그렇지 않았습니다. 역가는 각 용량 그룹 내에서 노인보다 젊은 성인에서 더 높았지만(그림 3A), 중화 항체 역가가 최소 2배 또는 4배 증가한 참가자의 비율은 연령 그룹 간에 유사했습니다(표 2). 사후 분석에서 36일째의 중화 항체 역가의 크기는 회복기 혈청 패널에서 관찰된 역가와 유사했으며(2140, 95% CI 1543–2967; 표 2), 백신 유도 중화 항체 역가의 비율 저용량, 중간 용량 및 고용량에 대한 회복기 패널의 역가는 젊은 성인의 경우 1·38, 1·85 및 2·40, 노인의 경우 0·76, 0·65 및 0·81 - 각각의 용량 그룹. 첫 번째 주사 후 22일째에 중화 항체 역가는 항원 용량 그룹에 관계없이 두 연령 계층 모두에서 기준선에서 최소 증가를 보였습니다(그림 3A, 부록 p 20).
SARS-CoV{1}} 순진한 참가자 중 하나 이상의 고위험 질병이 있는 참가자 중 D614G 변이체에 대한 중화 항체 역가는 두 연령 계층의 항원 용량 그룹에서 유사했습니다. 고위험 질병이 없는 순진한 참가자들 중 젊은 성인에서 항원 용량이 증가함에 따라 더 높은 중화항체 역가가 관찰되었습니다. 2회 투여 후 중화 항체 역가는 고위험 질환이 없는 사람보다 특히 젊은 연령층에서 중간 용량 및 고용량 그룹에서 고위험 질환이 하나 이상 있는 사람보다 높았습니다. 이 발견은 저용량 그룹에서는 관찰되지 않았습니다(부록 p 21).
프로토콜별 분석 세트의 순진한 참가자들 사이에서 두 번째 주사 후 14일(36일) 후 결합 항체 반응은 항원-용량 그룹에 걸쳐 높았으며, 첫 번째 주사(21일) 후 관찰된 최소 증가 및 더 높은 결합-항체 농도 각 항원 용량 그룹에 대해 고연령 그룹보다 더 젊은 연령 그룹(부록 pp 22-23, 그림 4A).
1일차 또는 22일차 또는 둘 다에 네이티브가 아닌 프로토콜별 분석 세트 참가자 중 중화 항체 역가(그림 3B, 부록 pp 24-25) 및 D614G 변이체에 대한 결합 항체 농도(그림 4B)가 증가했습니다. 모든 항원 용량 그룹에서 단일 주사 후 21일(22일째)에 두 연령 계층에서 10배 이상, 각 항원 용량 그룹에서 비모국인 참가자의 22일째 역가는 2회 투여 후(36일째) 순진했습니다. 더 높은 역가와 더 큰 증가는 나이가 많은 계층보다 젊은 계층에서 관찰되었습니다. GMT는 두 번째 주사 후 더 증가했지만 그 정도는 적었지만 각 그룹의 거의 모든 참가자는 36일까지 중화 항체 역가와 결합 항체 농도에서 최소 4배 증가를 달성했습니다(부록 pp 22-25).
베타 변이체에 대한 중화 항체 반응은 36일째에만 평가되었습니다(부록 pp 26, 32). 프로토콜별 분석 세트의 순진한 참가자에서 GMT는 저용량 그룹과 중간 용량 그룹 간에 유사했고 고용량 그룹에서는 약간 높았으며 역가는 D614G 변이체보다 약 10배 낮습니다. 연령에 따른 베타 변이체에 대한 중화 항체 반응의 패턴은 D614G 변이체에 대한 반응에서 관찰된 패턴과 유사했으며, 노인보다 젊은 성인에서 역가가 더 높았다. 순진하지 않은 참가자에서 베타 변형 GMT도 저용량 그룹과 중간 용량 그룹 간에 유사했으며 고용량 그룹의 경우 역가가 더 높았습니다(부록 pp 26 및 32).
세포 매개 면역 평가를 위해 무작위로 배정된 120명의 참가자 중 104명의 하위 집합에 대한 데이터가 이용 가능했습니다: 저용량 그룹의 참가자 36명, 중간 용량 그룹의 참가자 31명, 고용량 그룹의 참가자 37명. Th1 및 Th2 사이토카인의 증가는 백신 접종 후 관찰되었으며, 첫 번째 주입 후보다 두 번째 주입 후 사이토카인의 증가가 더 높았습니다(부록 p 27). 접종 전부터 22일과 36일까지 IFN, IL{12}} 및 TNF 사이토카인의 증가가 IL{15}}, IL{16}} 및 IL{17}}의 증가보다 컸습니다. , Th1:Th2 사이토카인의 비율이 1보다 높기 때문에 세포 매개 반응에서 Th{21}세포 편향이 없음을 시사합니다(부록 pp 33–34).
마카 인삼 시스탄체~에면역
논의
이 연구에서 AS{0}}보강 SARS-CoV-2 재조합 단백질 백신인 CoV2 preS dTM-AS03의 2회 주사는 허용 가능한 안전성 및 반응성 프로파일, 유리한 중화 항체 및 세포 면역 반응을 보여주었습니다. SARS-CoV-2 순진하고 순진하지 않은 성인, 세 가지 항원 용량 그룹 모두, 그리고 더 어린(18-59세) 및 그 이상(60세 이상) 연령 계층 모두에서.
중간 연구 기간 동안 안전성 문제가 확인되지 않았습니다. 현재 연구에서는 이전 관찰4 및 다른 COVID{1}} 백신과 일치하는 두 번째 주사 후 그리고 젊은 층에서 국소 및 전신 요청 반응이 더 자주 보고되었습니다.11–14 요청된 부작용은 더 적게 보고되었습니다. 이전의 1-2상 시험에서 시험한 제제보다 현재 연구에서 최적화된 제제가 더 약했고 다른 백신의 보고와 대조적으로 순진한 개인과 순진하지 않은 개인 간에 유사한 반응원성 프로파일을 관찰했습니다. 혈청양성 백신 사용자의 요청된 반응 비율이 더 높습니다.15,16 AS{10}}아주반트가 첨가된 백신은 이전 단계 1에서 조사된 대유행 인플루엔자 백신17 및 CoV2 preS dTM 제형에 대해 면역증강제가 첨가되지 않은 해당 백신에 비해 증가된 반응성을 일관되게 보여주었습니다. 2 연구.4 참고로, 2회 백신 접종 후 국소 및 전신 부작용이 나타난 참가자의 비율은 우리 연구에서 AS{16}} 보강된 대유행 인플루엔자 백신18,19 및 AS{20}}보강 SARS-CoV{22}} 바이러스 유사 입자 백신14 및 AS의 1상 시험에서 관찰된 것보다 03-CHO 세포에서 생산된 애쥬번트 재조합 전장 S 단백질 백신;13 그러나 그 비율은 SARS-CoV{29}} mRNA{30}} 두 가지 백신 용량.20 비록 우리 연구에 반응성 보고에 영향을 미칠 수 있는 위약군이 포함되지 않았지만, 이러한 관찰은 보조제와 항원의 조합이 후보 SARS-CoV의 반응성 프로파일에 기여한다는 것을 시사하기 위해 함께 취했습니다.{{ 33}} 백신. 증상과 관련이 없는 일시적이고 자가 해결되는 혈압 상승 사건(한 명의 참가자 제외)이 백신 접종 직후 관찰되었으며, 이는 백신 접종 당시 절차와 관련된 노르아드레날린성 분비물과 일치할 수 있습니다.21,22
SARS-CoV-2 경험이 없는 거의 모든(97% 이상) 참가자는 연령층, 높은 -위험한 의학적 상태 또는 항원 용량. 순진한 연구 집단에서 36일째에 관찰된 중화 항체 반응의 크기는 인간 회복기 혈청 패널에서 관찰된 것과 유사했습니다. 다른 후보 SARS-CoV-2 백신의 초기 단계 연구에서도 백신 유도 항체 역가와 회복기 혈장 샘플에서 측정된 결과에 대해 유사한 결과가 나타났으며, 이는 효능 시험에 대한 추가 임상 개발을 뒷받침했습니다. 그러나 다른 실험실과 다른 분석법이 사용되었기 때문에 현재로서는 다른 SARS-CoV{14}} 백신과의 직접적인 비교가 불가능합니다.
우리 연구에서 모국어가 아닌 성인 중, 단일 주사는 D614G 중화 항체 역가를 순진하고 회복기 혈청에서 측정된 것을 초과한 성인에서 2회 주사 후 관찰된 농도보다 더 높은 농도로 증가시켰다. 우리의 연구 결과는 SARS-CoV-2 혈청 양성인 환자에서 BNT162b2 또는 mRNA-1273 SARS-CoV-2 백신의 단일 접종 후 이전에 관찰된 강력한 항체 반응과 일치합니다.16 ,27-29 모국어가 아닌 참가자의 첫 번째 투여 후 반응의 변동성을 주목하는 것은 흥미롭습니다. 이는 잠재적으로 이전 감염 및 프라이밍의 변동성뿐만 아니라 감염과 예방 접종 사이의 간격 기간의 변동성 때문입니다. 보호 상관 관계에 관한 정보는 부족합니다.30
그러나 최근 연구에서는 회복기 혈청에 대한 백신 접종자의 중화 항체 반응 비율과 관찰된 백신 효능 간의 상관 관계를 모델링하여 분석과 회복기 혈청 간의 차이를 설명했습니다.31,32 이 모델에서 비율 1은 백신 효능과 상관 관계가 있습니다. 8{5}}–9{13}}%의 비율과 0·8 비율은 70–80%의 백신 효능과 상관관계가 있습니다. 이러한 모델은 상동 변이체 또는 작은 드리프트가 있는 변이체에 대한 중화 항체 반응 및 효능을 기반으로 합니다. 본 연구에서 회복기 혈청에 대한 중화항체역가의 비율은 순진한 젊은 성인에서는 1·38~2·40, 순진한 노인에서는 0·65~0.81 범위였다.
우리 연구에서 관찰된 베타 변이체에 대한 낮은 반응은 다른 승인된 또는 조사 중인 COVID 백신의 데이터와 일치하여33-35 중화 항체 역가와 이종 변이체에 대한 예측 백신 효능이 더 낮을 가능성이 있음을 시사합니다.32 회복기 혈청과의 이러한 비교는 다음과 같아야 합니다. 이 연구는 탐색적이며 이 연구에 사용된 회복기 혈청 기증자에 대한 정보가 부족하기 때문에 주의해서 해석해야 합니다. 여기에 설명된 중간 데이터를 기반으로 CoV2 preS dTM-AS03 후보 백신은 3상 효능 평가(NCT04904549)로 진행되었습니다. 반응원성 및 안전성 프로파일은 항원 용량군에 걸쳐 유사했기 때문에 3상 효능 평가로 진행하기 위한 항원 용량의 선택은 순진한 성인에서 관찰된 면역원성 프로파일에 크게 의존했다. 1가 백신에 대해 10μg S 항원 용량을 선택하면 5μg 용량 이상으로 변이 순환의 잠재적 영향을 완화할 수 있습니다. 베타 변이체에 대한 명확한 용량-반응 관계를 관찰합니다.
예측된 백신 효능 곡선의 위에서 언급한 모델에 기초하여, 우리는 항원 용량 그룹 간의 백신 보호의 잠재적인 차이가 제한적일 것으로 예상합니다. 게다가, 대유행의 맥락에서, 더 낮은 항원 용량은 백신 공급의 실질적인 증가로 해석될 것입니다. 3상 연구에서 5µg D614G 항원과 5µg 베타 항원을 포함하는 2가 AS{2}}아주반트 백신이 평가되고 있습니다. 이 연구에서 순진한 집단의 5μg 용량은 회복기 혈청과 유사한 상동 중화 항체 반응을 제공했기 때문에 유사한 상동 반응이 2가 백신의 베타 성분에 의해 유도될 것으로 예상됩니다.
용량의 분획화는 특히 추가 백신의 경우 전 세계 백신 수요36를 충족하기 위한 중요한 전략으로 제안되었습니다. SARS-CoV-2 경험이 없는 참가자에게 5µg 항원 용량 제형의 단일 주사 후 관찰된 강력한 중화 항체 반응은 AS03 보조제와 함께 5µg CoV2 preS dTM 항원의 단일 용량이 다음과 같을 수 있음을 시사합니다. 이전에 준비된 개인을 강화하기에 충분합니다. 이 2상 연구는 추가 백신으로 단일 5μg 항원 용량을 평가하기 위해 이전에 예방접종을 받은 개인의 코호트를 포함하도록 수정되었습니다.
이 연구의 참가자 수는 드문 SAE 및 특별한 관심의 유해 사례에 대한 평가를 제한했지만 후속 3상 연구를 위해 모집된 대규모 샘플 크기와 지속적인 후속 조치는 추가 안전성 평가를 위한 강력한 데이터 세트를 제공할 것입니다. 연구를 설계할 당시 우려의 주요 변종인 베타 변이체에 대한 중화 항체 반응을 보고했지만, 이후 우세한 델타 변이체 또는 오미크론 변이체에 대한 중화 항체 반응을 평가하지 않았음을 인정합니다. 우려의 순환 변종. 다른 제한 사항으로는 면역 반응의 지속성에 대한 정보가 이 중간 분석에서 제공되지 않으며 프라이밍된 개인을 부스팅하는 데 관심이 있을 수 있는 5μg 미만의 항원 용량은 여기에서 평가되지 않았다는 것입니다.
요약하면, 2회 용량의 CoV2 preS dTM-AS03 백신 후보는 60세 이상 및 고위험군을 포함하여 SARS-CoV-2에 대해 경험이 없는 성인에서 허용 가능한 안전성 프로필과 강력한 면역원성을 보여주었습니다. 위험 의료 상태. 이러한 결과를 바탕으로 CoV2 preS dTM-AS03 백신 후보의 2가지 제형인 1가 D614G와 2가 D614G 및 베타 변이 백신이 3상 임상에서 유효성 평가를 받고 있다. 또한, 이전 SARS-CoV{14}} 감염의 증거가 있는 참가자에서 관찰된 단일 백신 투여 후 높은 중화 역가 및 허용 가능한 안전성은 더 낮은 항원 투여량 및 단일 투여 백신 전략으로 제형을 개발할 가능성을 나타냅니다. , 이전에 프라이밍된 성인을 위한 부스터로 사용합니다.
시스탄체 위르쿵~에면역
참고문헌
1 세계 은행. 세계 경제 전망, 2021년 6월. 워싱턴 DC: 세계 은행, 2021년.
2 WHO. 코로나바이러스{1}}가 전 세계 건강 목표에 미치는 영향.
3 규제 업무 전문가 협회. 코로나바이러스{1}} 백신 추적기.
4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL, et al. 건강한 성인에서 SARS-CoV-2 재조합 단백질 백신 제제의 안전성 및 면역원성: 무작위, 위약 대조, 1~2상, 용량 범위 연구의 중간 결과. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1257~70.
5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N, et al. 보호 면역을 유도하기 위해 소단위 COVID{1}} 백신을 보강합니다. 자연 2021; 594: 253–58.
6 질병통제예방센터. 중증 COVID{1}}에 대한 고위험과 관련된 기본 의학적 상태: 의료 제공자를 위한 정보.
7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. 수중유 에멀젼에 -토코페롤과 스쿠알렌을 함유하는 보조제 시스템인 AS03의 개발 및 평가. 전문가 Rev Vacc 2012; 11: 349–66.
8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL 등 인간 면역 결핍 바이러스 유형 1에 대한 새로운 표현형 약물 감수성 분석. Anti micro Agent Chemother 2000; 44: 920–28.
9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. 새로운 백신의 임상 시험에서 잠재적인 면역 매개 장애의 데이터 수집 및 분석에 대한 최적의 접근 방식. 백신 2013; 31: 1870-76.
10 뉴컴 RG. 단일 비율에 대한 양측 신뢰 구간: 7가지 방법 비교. Stat Med 1998; 17: 857–72.
11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN 등 NVX CoV2373 COVID{2}} 백신의 안전성과 효능. New Engl J Med 2021; 385: 1172–83.
12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. 성인을 대상으로 한 COVID{1}} RNA 백신 BNT162b1의 I/II상 연구. 자연 2020; 586: 589–93.
13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M, et al. 건강한 성인을 대상으로 한 COVID{3}} 단백질 소단위 백신 후보인 S-트리머(SCB-2019)의 안전성 및 면역원성: 1상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험. 란셋 2021; 397: 682–94.
14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A, et al. 코로나바이러스에 대한 식물 유래 바이러스 유사 입자 백신의 1상 무작위 시험{4}}. 냇 메드 2021; 27: 1071-78.
15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, et al. 이전에 SARS-CoV-2에 감염된 개인의 BNT162b2 mRNA 백신에 대한 항체 반응. 냇 메드 2021; 27: 981–84.
16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. 단일 용량의 SARS-CoV{2}} mRNA 백신 후 혈청 양성인 개인에서 강력한 스파이크 항체 반응 및 증가된 반응성. N Engl J Med 2021; 384: 1372–74.
17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, et al. AS{1}} 면역증강 인플루엔자 백신의 안전성: 증거 검토. 백신 2019; 37: 3006-21.
18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE, et al. 면역 반응에 대한 AS03 및 MF59 보조제가 있거나 없는 1가 H7N9 인플루엔자 백신의 다양한 용량 효과: 무작위 임상 시험. JAMA 2015; 314: 237–46.
19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. 보조제, 저용량, 대유행 인플루엔자 A(H5N1) 백신 후보는 안전하고 면역원성이 있으며 건강한 성인에서 교차 반응성 면역 반응을 유도합니다. J 감염 디스 2008; 198: 642–49.
20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. mRNA-1273 SARS-CoV-2 백신의 효능 및 안전성. New Engl J Med 2020; 384: 403–16.
21 WHO. 예방접종 스트레스 관련 반응: 매뉴얼. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8(2021년 5월 25일 액세스).
22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. mRNA 기반 SARS-CoV-2 백신 접종 후 환자의 III기 고혈압. 고혈압 2021; 77: e56–57.
23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. SARS-CoV-2에 대한 ChAdOx1 nCoV-19 백신의 안전성 및 면역원성: 1/2상, 단일 맹검, 무작위 대조 시험의 예비 보고서. 란셋 2020; 396: 467–78.
24 Formica N, Mallory R, Albert G, et al. 젊은 성인과 노인을 대상으로 한 SARS-CoV-2 재조합 스파이크 단백질 백신(NVX-CoV2373)의 다양한 용량 요법: 2상 무작위 위약 대조 시험. 플로스 메드 2021; 18: e1003769.
25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. SARS-CoV-2에 대한 mRNA 백신: 예비 보고서. New Engl J Med 2020; 383: 1920-31.
26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. Ad26.COV2.S COVID{5}} 백신의 1~2상 시험 중간 결과. N Engl J Med 2021; 384: 1824~35.
27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA, et al. 이전에 SARS-CoV{4}}에 감염된 개인의 첫 번째 BNT162b2 투여에 대한 항체 반응. 란셋 2021; 397: 1057–58.
28 Prendecki M, Clarke C, Brown J, et al. 단일 용량 BNT162b2 백신에 대한 체액 및 T 세포 반응에 대한 이전 SARS-CoV-2 감염의 영향. 란셋 2021; 397: 1178–81.
29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. 이전에 SARS-CoV-2에 감염된 의료 종사자의 단일 용량 예방 접종. JAMA 2021; 325: 1467-69.
30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al. 면역은 mRNA-1273 COVID{2}} 백신 효능 시험의 분석을 상호 연관시킵니다. medRxiv 2021; 8월 15일 온라인 게시. https://doi.org/10.1101/2021.08.09.21261290(사전 인쇄).
31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. 코로나바이러스{2}} 백신에 대한 보호 상관관계로서 항체에 대한 증거. 백신 2021; 39: 4423–28.
32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. 어느 정도의 중화 항체가 COVID{1}}로부터 보호합니까? 냇 메드 2021; 27: 1205-11.
33 Liu Y, Liu J, Xia H, et al. BNT162b{2}}유도 혈청의 중화 활성. New Engl J Med 2021; 384: 1466-68.
34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al. B.1.351 변이체에 대한 ChAdOx1 nCoV-19 COVID{3}} 백신의 효능. New Engl J Med 2021; 384: 1885-98.
35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, et al. SARS-CoV-2 변이체 B.1.351 및 P.1은 중화 항체로부터 탈출합니다. 셀 2021; 184: 2384–93.e12.
36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. Fractionation of COVID{1}} 백신은 제한된 공급량을 늘리고 사망률을 줄일 수 있습니다. 냇 메드 2021; 27: 1321~23.