SARS-CoV-2-COVID의 특정 면역 반응 및 발병기전-19 파트 1

추상적인:

검토는 코로나바이러스 질병(COVID-19) 원인 물질, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 분자 메커니즘과 병독성 및 병원성 특성에 대한 연구 결과를 통합하는 것을 목표로 합니다. 급성 바이러스 감염 발달의 네 가지 전형적인 단계. 이 네 단계는 침략입니다. 항바이러스 선천성 면역의 일차 차단; 적응 면역 요인에 대한 바이러스 보호 메커니즘의 개입; COVID-19의 급성 장기 합병증. 침입 단계는 SARS-CoV-2 표적 세포 수용체, 즉 주요 수용체(안지오텐신 전환 효소 2, ACE2), 보조 수용체 및 잠재적 대체 수용체의 스파이크 단백질(S)의 인식을 수반합니다.

다양한 수용체 레퍼토리의 존재로 인해 SARS-CoV-2는 ACE2를 발현하지 않는 세포를 포함하여 다양한 유형의 세포를 감염시킬 수 있습니다. 두 번째 단계에서는 감염된 세포에서 SARS-CoV-2가 합성하는 다기능 구조, 비구조 및 추가 단백질의 대부분이 항바이러스 선천 면역의 일차 차단에 관여합니다.

이러한 병원성 요인을 특징짓는 높은 수준의 중복성과 체계적 작용으로 SARS-CoV-2는 침입 초기 단계에서 항바이러스 메커니즘을 극복할 수 있습니다. 세 번째 단계는 적응 면역 요인으로부터 바이러스를 수동 및 능동적으로 보호하고, 염증의 초점에서 장벽 기능을 극복하고, 신체에서 SARS-CoV-2의 일반화를 포함합니다. 네 번째 단계는 COVID-19의 급성 및 장기 합병증의 변형 배포와 관련이 있습니다. SARS-CoV-2가 조직 침범의 자가면역 및 자가염증 경로를 유도하고 전신 염증의 면역억제 및 과민성 메커니즘 모두를 개발하는 능력은 감염의 이 단계에서 매우 중요합니다.

염증은 외부 공격에 대한 신체 면역계의 방어 반응으로, 국소 통증, 발적, 부기 및 열과 같은 증상으로 나타납니다. 신체가 감염되거나 손상되면 면역 체계가 염증 반응을 일으켜 병원균을 제거하거나 조직을 손상시켜 조직 구조와 기능을 회복시킵니다. 면역 체계는 또한 상호 작용하여 염증을 일으키는 염증 매개체를 방출합니다. 이러한 매개체에는 염증을 일으키고 백혈구와 같은 다른 면역 세포를 끌어들여 병원균을 공격하거나 조직을 재건하는 인터루킨, 종양 괴사 인자 및 인터페론이 포함됩니다. 일상생활에서는 면역력 향상에 더욱 신경을 써야 합니다. Cistanche는 면역력 향상에 상당한 효과가 있습니다. 육류의 다당류는 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키며 면역 체계를 강화할 수 있습니다. 면역 세포의 살균 효과.

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키워드:

적응면역; 자가면역; 세포 스트레스; 사이토카인; 인터페론; 포스트 코로나-19 증후군; 수용체; SARS-CoV-2; 초항원; 전신 염증.

1. 소개

코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)의 발생을 야기한 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)인 새로운 베타코로나바이러스(-CoVs 또는 Beta-CoVs)와 관련된 범유행병 , 전 세계적으로 주요 공중 보건 문제였습니다[1].

2019년 12월 31일, WHO 중국 사무소는 나중에 SARS-CoV-2 확산의 중심지로 간주될 우한(중국 후베이성)에서 발견된 원인 불명의 폐렴 사례에 대한 정보를 받았습니다.

현재 COVID-19의 출현은 2002년 SARS(중증급성호흡기증후군) 및 MERS(중동호흡기증후군)에 이어 지난 20년 동안 이미 인간에서 -CoV로 인한 세 번째 심각한 전염병입니다. 2012, 각각 [2]. 동시에 가장 단단한 보호 외피 중 하나인 SARSCoV-2는 타액이나 기타 체액 및 체외에서 매우 탄력적이어서 분변 전파 가능성을 가질 것으로 예상됩니다[3].

COVID-19의 병인은 복잡하지만 염증과 관련된 세 가지 주요 병리학적 과정에 대한 전형적인 모델을 사용하여 개념적으로 설명할 수 있습니다. 낮은 강도 [4]. 후자의 과정의 가능성은 특히 대사 증후군, 제2형 당뇨병 및 기타 심각한 만성 질환이 있는 사람에서 노화와 함께 증가합니다[4,5].

COVID-19 병인에 대한 연구의 다른 측면은 일반적으로 -CoV 바이러스에 특정하거나 SARS-CoV-2에 고유한 선택적 독성 및 병원성 요인에 대한 연구입니다. 이러한 요소는 각 질병의 특이성을 결정합니다. 따라서 SARS-CoV-2는 기존의 바이러스 병원성 전략의 세 가지 고유한 세트를 사용합니다.

(1) 세 가지 기능 그룹으로 나눌 수 있는 세포 수용체에 의한 바이러스의 인식:

(a) 바이러스가 표적 세포에 침투할 수 있도록 하는 수용체. 이 전략을 구현하기 위해 바이러스는 결합 친화력을 높이고 이러한 수용체와 보조 수용체의 레퍼토리를 확장하려고 노력합니다[6].

(b) 바이러스에 유용한 정보를 표적 세포로 전달하는 수용체(특성 A와 B의 조합이 하나의 수용체에서 가능함).

(2) 감염된 표적 세포와 숙주 유기체의 면역 체계 모두로부터의 항바이러스 반응의 억제. 이 바이러스 전략은 여러 구성 요소로 세분할 수도 있습니다.

(a) 인터페론(IFN) 유형 1(INF-I) 및 유형 3(IFN-III)의 조기 항바이러스 효과 억제.

(b) 보편적인 세포 스트레스 신호 경로 또는 특정 면역 경로의 파괴.

(3) 자가면역 및 자가염증 과정의 형태로 조직에 대한 면역계 공격을 유발하는 바이러스의 능력은 숙주 체내에서 바이러스 생존을 위한 별도의 전략입니다.

다수의 알려지거나 알려지지 않은 SARSCoV-2 수용체의 존재에 대한 새로운 정보를 통해 COVID-19 요법에서 주요 바이러스 수용체(ACE2)를 차단하는 효능을 보다 현실적으로 평가할 수 있습니다. 면역 체계에 대한 바이러스의 병원성 요인의 작용에서 위상 및 중복성에 대한 더 깊은 통찰력은 COVID-19 병원성 치료에 대한 보다 포괄적인 접근 방식이 필요합니다.

따라서 본 리뷰의 목적은 최근 밝혀진 바이러스의 표적 세포 침투 메커니즘, 항바이러스 면역 방어 억제, 자가면역 및 자가염증 과정의 발생 가능한 경로에 대한 데이터를 체계화하는 것입니다. 이 검토는 SARS-CoV-2 독성 및 병원성의 다양하고 내부적으로 모순되는 메커니즘을 통합하고 체계화하려고 시도할 것입니다.

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2. SARS-CoV-2 감염의 일반적 특성

SARS-CoV-2 바이러스는 양성 단일 가닥 RNA 게놈을 포함하는 외피 바이러스 그룹에 속합니다[7]. Nidovirales목, Coronaviridae과, Coronavirinae아과, Betacoronavirus 속으로 분류된다[8].

SARS-CoV-2 게놈 크기는 중요하며 29.99kb에 이릅니다[9]. 그 조직은 다른 CoV와 유사하며 주로 ORF(Open Reading Frame)로 구성됩니다. SARS-CoV-2 게놈의 약 67%는 ORF1ab입니다. 후자는 감염된 세포(1a, 1ab)에서 다단백질 합성을 암호화합니다. 합성 후 다단백질은 2개의 프로테아제(nsp3 및 nsp5)에 의해 16개의 개별 비구조 단백질(nsp1-16)로 분해됩니다. ORF1a 세그먼트(nsp1에서 nsp11)에서 11tsp, ORF1b 세그먼트에서 5tsp(nsp12에서 nsp16) [10 -12]. SARS-CoV-2 게놈의 나머지 33%는 구조 및 보조(추가) 단백질(ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10)의 유전자로 표시됩니다. ORF는 구조 유전자 사이에 분포하며, 따라서 orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10과 같은 바이러스 단백질을 암호화합니다[12-21].

SARS-CoV의 4가지 구조 단백질-2—(1) 스파이크(S) 당단백질, (2) 작은 외피 당단백질(E), (3) 막 당단백질(M) 및 (4) 뉴클레오캡시드 단백질(N) ) - 바이러스 복제 및 구조화, 세포 수용체(S)와의 바이러스 결합 및 바이러스의 병원성을 담당합니다[14,22,23](그림 1).

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일단 조립되면 바이러스는 소포에 의해 숙주 세포막으로 운반되고 세포외 배출에 의해 방출됩니다. 세포 표면으로 운반될 때 S-단백질은 감염된 세포와 건강한 세포가 융합되도록 하여 숙주 유기체에 바이러스를 퍼뜨리는 큰 다핵 세포를 형성합니다[24].

세 가지 잘 알려진 -CoV, 즉 SARS-CoV-1(SARS의 원인 병원체), MERS-CoV 및 SARS-CoV-2의 공통적인 특징은 그들이 하기도를 낮추고 치명적인 폐렴을 일으킨다[2]. 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 발병과 함께 사망 가능성이 급격히 증가한다[25]. 이 경우 신체의 바이러스 확장, 저산소증, 혈류로의 조직 붕괴 생성물 유입, T 세포 및 대식세포의 병리학적 과활성화, 백혈구, 보체 시스템 및 지혈의 혈관내 활성화는 전신 염증[4,25,26].

SARS-CoV-2 바이러스는 SARS-CoV-1 또는 MERS-CoV보다 훨씬 덜 치명적이지만 훨씬 더 쉽고 빠르게 전파됩니다[27,28]. COVID-19의 긴 잠복기와 무증상 변종의 존재, 높은 수준의 전염성 및 전염성은 이 질병의 식별, 추적 및 제거를 어렵게 만듭니다[27,28].

SARS-CoV-2의 주요 감염 경로는 호흡기 비말이지만 감염된 표면과의 접촉도 중요할 수 있습니다[29]. COVID-19의 잠복기는 3~14일이며 면역 상태에 따라 다릅니다[30]. COVID-19의 전형적인 증상에는 피로, 발열, 마른 기침, 불쾌감, 인후통, 미각 및/또는 후각 상실, 경우에 따라 숨가쁨, 설사 및 바이러스성 폐렴의 특징적인 징후가 포함됩니다[31 ].

바이러스의 특수 계층은 항바이러스 면역을 유발하는 수용체의 신호 전달 경로를 억제하는 것입니다. 주로 병원체 또는 손상 관련 분자 패턴(PAMP 및 DAMP)으로 알려진 보존된 분자 구조를 인식하는 패턴 인식 수용체(PRR)입니다. PAMP는 미생물 병원균과 관련이 있는 반면 DAMP는 세포 손상 또는 사멸 중에 방출되는 숙주 세포 성분과 관련이 있습니다. 엔도좀에서 바이러스 RNA를 인식하는 주요 PRR 계열은 Toll-like receptors(TLR)인 반면, 세포질 바이러스 RNA는 RIG-I-like receptors(RLR)에 의해 인식됩니다[32].

이러한 수용체의 활성화는 주로 IFN 생성과 관련된 항바이러스 선천 면역 반응의 활성화로 이어집니다. 스캐빈저 수용체(SR)는 바이러스와 엄격하지 않게 상호작용할 수 있는 특별한 분자 그룹입니다[33]. 이것은 면역과 신진대사의 교차점에 있는 많은 수용체 그룹입니다. 이들은 기질 대식세포와 수지상 세포에서 주로 발현됩니다[34]. 또한 SR은 선천면역 세포에 의한 바이러스 인식 및 중화에서 TLR을 포함한 PRR의 보조 인자로 작용할 수 있지만 경우에 따라 바이러스(SARS-CoV-2 포함)의 관문 역할을 할 수 있습니다. ) 세포를 감염시키기 위해 [35].

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) IFN-자극 유전자(ISG) [36–40].

면역적격 세포에서 세포 스트레스의 활성화 메커니즘에 대한 바이러스의 영향도 중요합니다. 다클론 활성화 및 림프구(주로 T 세포)의 세포사멸, 대식세포의 병리학적 활성화 및 면역억제를 유발하기 때문입니다[41].

CoV와 같은 RNA 바이러스는 RNA 중합효소 또는 역전사효소에 의해 매개되는 복제 오류에 대한 높은 민감성과 더 높은 복제율을 가진 상당한 크기의 바이러스 집단으로 인해 DNA 바이러스보다 훨씬 더 높은 진화 속도를 나타냅니다 [42,43] . 현재 모든 SARS-CoV-2 돌연변이와 병리학적 변화와의 연관성을 식별하는 것은 주로 무증상 환자가 있기 때문에 거의 불가능합니다[24].

그러나 SARSCoV-2의 알려진 게놈 역학에 대한 글로벌 분석은 공개 도메인에서 사용할 수 있습니다[44]. Omicron은 스파이크 단백질(30개 이상)의 많은 돌연변이와 nsp12 및 nsp14 단백질의 새로운 돌연변이가 특징입니다[45-47]. Omicron은 Delta SARS-CoV-2의 유럽 전역 확산 변종보다 전염성이 더 높습니다. 그것은 상당한 면역 회피(현재 사용되는 백신 포함)가 가능하며 이전의 바이러스 변종보다 빠르게 퍼집니다[48-54].

전반적으로 현재 유행하는 SARS-CoV-2 바이러스의 게놈은 2020년 1월에 얻은 참조 게놈과 비교하여 상당한 변화를 겪었습니다. 독성과 병원성을 크게 변화시키는 가장 중요한 돌연변이는 Sprotein에서 발생합니다 [9]. N-단백질에서 nsp12의 유해한 변이도 설명되었습니다[55,56]. S-단백질의 새로운 돌연변이 확산은 잠재적으로 백신에 대한 면역 반응의 효과를 감소시킬 수 있습니다[57]. 세포 수용체에 결합하는 S-단백질 도메인에서 가능한 모든 3686개의 미래 돌연변이에 대한 체계적인 평가는 미래 돌연변이가 SARS-CoV-2를 훨씬 더 전염성이 있게 만들 가능성이 가장 높다는 것을 보여줍니다[58].

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3. SARS-CoV-2 수용체

코로나바이러스는 막 융합과 바이러스 침투를 매개하는 스파이크 S-당단백질을 통해 숙주 수용체에 결합합니다[59]. SARS-CoV-2의 주요 수용체는 막 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)입니다[60]. ACE2에는 두 가지 isoform이 있으며 그 중 하나는 SARS-CoV-2에 결합할 수 없습니다[61–63].

S-단백질은 바이러스 표면에 삼합체를 형성합니다[64]. RBD-수용체 상호작용 후, S 단백질은 숙주 프로테아제의 N-말단 S1 서브유닛 및 C-말단 S2 서브유닛에서 단백질분해 절단을 겪는다. 이 부분적인 단백질 분해는 transmembrane protease serine 2(TMPRSS2)에 의해 촉매되고 푸린 또는 푸린 유사 프로테아제(예: 플라스민)에 의해 활성화되거나 카텝신 B/L에 의한 엔도사이토시스 후에 활성화될 수 있습니다[64]. S1 소단위의 수용체 결합 도메인(RBD)은 ACE2와 직접 상호 작용합니다(그림 2). 그러나 S-단백질 삼량체에서는 3개의 RBD 중 하나만이 수용체 접근 가능한 형태로 상향 전환될 수 있습니다.

동시에 SARS-CoV-2는 항체로부터 바이러스를 보호하는 S-당단백질의 탄수화물 성분에 의해 RBD가 보호되기 때문에 상당한 시간 동안 ACE2에 대한 결합 활성이 낮은 상태입니다. 65]. 따라서 RBD는 일시적으로 수용체 결합 결정인자를 가리거나 노출시키는 경첩 구조적 움직임을 겪습니다[66]. 이 SARS-CoV-2 특성은 RBD 결합을 표적으로 하는 항체 및 약물로 바이러스를 중화하는 능력을 제한합니다.

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그림 2. SARS-CoV-2 S-단백질의 수용체 기능. 바이러스가 ACE2에 부착된 후 프로단백질 전환 효소(예: 푸린)가 작용합니다. SARS-CoV-2에서 S1/S2 경계에 있는 푸린 절단 부위의 존재는 아마도 표적 세포 프로테아제에 대한 의존성을 감소시킬 것입니다[65]. 세포 표면 프로테아제(예: TMPRSS2)는 S1의 절단 및 S2 도메인으로부터의 분리를 촉매합니다[64]. 산성 리소좀 프로테아제는 엔도좀에서 바이러스 변형의 리소좀 경로에서 바이러스 엔도사이토시스 후에 작용합니다. 또한, 생체 내 과정의 복잡성과 SARS-CoV-2에 의한 다양한 세포 유형의 감염으로 인해 다른 숙주 프로테아제가 잠재적으로 SARS-CoV-2 S 단백질의 유사한 절단에 참여할 수 있습니다[15]. .

따라서 수용체에 부착된 후 단백질 분해 과정은 S-단백질을 활성화하고 바이러스의 막과 표적 세포의 융합을 가능하게 한 다음 바이러스 RNA를 세포의 세포질로 방출합니다.

이 경우 원위부 S1 소단위는 수용체의 인식과 결합에 역할을 하는 반면 고정된 S2 소단위는 바이러스와 숙주 세포의 막 융합을 매개합니다[67]. SARS-CoV-1는 또한 엔도솜 경로를 통해 세포에 들어가며, 여기서 S-단백질은 산성 엔도솜 환경에서 트립신 유사 프로테아제(예: 카텝신 B)에 의해 바이러스 막과 엔도솜 막의 융합을 위해 활성화됩니다[68] . 이 경로는 SARS-CoV-2 [69,70]에 매우 가능합니다. ACE2와 상승적으로 작용하는 많은 보조수용체는 엔도솜 경로를 활성화할 수 있습니다[65].

ACE2 유전자 변이체의 스펙트럼 차이로 인해 ACE2 수용체는 S-단백질에 대한 결합 친화도의 정도가 다릅니다. 몇몇 ACE2 변이는 S-단백질과 고친화도 이중 돌연변이 복합체를 형성할 수 있으며, 이는 감염에 대한 개인의 감수성에 영향을 미칠 수 있습니다[71].

또한, RBD 도메인에서 수백 개의 변이가 발견되었으며, 그 중 전 세계적으로 지속적으로 순환하는 돌연변이 유형 V367F는 ACE2에 대해 더 큰 결합 친화도를 나타냅니다[72]. S-단백질에 수많은 돌연변이가 존재한다는 것은 또한 스파이크 단백질이 리간드 특이성의 새로운 특성을 획득하는 능력을 나타냅니다[73]. 특히 SARS-CoV-2에 대한 대체 ACE2 수용체 탐색의 중요성이 보고서에서 강조되어 ACE2를 발현하지 않는 골수 세포가 이 바이러스에 감염될 수 있음을 시사합니다[74].

최근에 ACE2 보조 인자 또는 대체 수용체로 작용할 수 있는 여러 막 단백질이 발견되었습니다(표 1). 따라서 S-당단백질은 단백질 부분뿐만 아니라 탄수화물 성분(항체로부터 바이러스를 보호하는 올리고만노스 및 복합당을 포함하는 S1 소단위의 N-글리칸)으로 렉틴 수용체에 결합함으로써 수용체와 상호작용할 수 있습니다[15, 75,76]. 렉틴 유사 S1 부위는 바이러스 침입에 영향을 미치고 예방할 수 있는 헤파린에 결합합니다[77]. 반대로 렉틴 유사 S1 부위가 표적 세포 당칼릭스에 결합하면 당칼릭스가 SARS-CoV-2 결합을 위한 공수용체 당, 즉 O-아세틸화 시알산[78]과 헤파란 황산염을 포함하기 때문에 침입을 촉진할 수 있습니다. [79].

헤파란 설페이트는 많은 유형의 바이러스의 침투를 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다[80]. 표적 세포의 glycocalyx와 lectin-like S1 도메인의 상호작용은 SARS-CoV-2 [79,81]의 세포 감염 동안 ACE2 수용체 기능에 대한 보조인자 중요성을 가질 수 있습니다. SARS-CoV-2 S 단백질이 RBD S1 도메인에서 RGD 모티프(Arg-Gly-Asp)의 인테그린 수용체에 결합할 가능성도 논의됩니다[82]. 동시에 이러한 상호 작용이 바이러스 침입 또는 바이러스 중화에 기여하는지 여부가 항상 명확한 것은 아닙니다.

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많은 RNA 바이러스는 새로운 숙주 세포로의 전위를 위해 세포외 소포(엑소좀 및 엑소좀)를 사용합니다[107,108]. 이러한 소포는 바이러스가 독립적인 방식으로 뿐만 아니라 바이러스 특이적 수용체를 통해 세포를 감염시킬 수 있도록 합니다. SARS-CoV-2-로딩된 세포외 소포의 방출과 관련된 세포 수송 경로는 COVID-19 감염의 재발에 대한 잠재적인 메커니즘을 나타낼 수 있다고 제안되었습니다[109]. 특히 표면에 ACE2, CD9 및 기타 테트라스파닌을 발현하는 엑소좀은 COVID-19 감염의 매개체가 될 수 있습니다[110]. 동시에 엑소좀은 바이러스 입자를 감염된 세포에서 건강한 세포로 옮기고 숙주의 면역 반응을 조절하여 COVID-19 [111] 치료에 활용할 수 있습니다.

전반적으로 SARS-CoV-2가 숙주 세포에 들어가는 것은 복잡하고 다단계적인 과정입니다. ACE2와 관련된 주요 메커니즘조차도 그 과정에서 많은 보조 분자(단백분해효소, 공수용체, 발현 활성화제)의 관여를 필요로 합니다. 특히 공수용체의 존재는 SARS-CoV-2가 세포막에서 ACE2 발현이 낮은 세포를 감염시킬 수 있게 합니다. 동시에, 표적 세포 감염을 위한 대체 ACE2 경로의 가용성에 대한 증거가 증가하고 있습니다[100]. 인간 조직에서 SARS-CoV-2 향성의 다양한 메커니즘은 높은 전염성과 COVID-19 진행 중 내부 장기의 바이러스 침입을 설명할 수 있습니다(표 1).

그러나 SARS-CoV-2[89]에 대한 ACE{1}}독립 수용체로서 CD147의 역할에 대한 예비 데이터는 완전히 확인되지 않았습니다[90]. CD147 메커니즘은 더 복잡하고 간접적이며 ACE2 막 발현의 조절과 관련이 있는 것으로 보입니다[90]. 동시에 고밀도 지단백질(HDL)을 인식하는 스캐빈저 수용체 SR-B1이 ACE2- 의존적 방식으로 SARS-CoV-2 침투를 촉진하는 것으로 나타났습니다[35]. 바이러스의 S1 소단위체는 콜레스테롤과 HDL 성분에 결합하여 바이러스 흡수를 증가시킵니다.

SR-B1은 이러한 수용체와 상호작용하기 때문에 SARS-CoV-2는 SR-B1이 발현될 때 ACE2를 발현하는 세포에 더 쉽게 들어가는 것으로 밝혀졌습니다. SR-B1은 인간의 폐 조직 및 다양한 폐외 조직에서 ACE2와 공동 발현하는 것으로 보고되었습니다[35]. SR-B1이 바이러스 스캐빈저, 면역 조절제 및 바이러스 침투 중간체[101]를 포함하여 다양한 기능을 가지고 있다는 사실은 코로나15에 관여하는 이유를 설명합니다-19.

표적 세포에서 독립적인 SARS-CoV-1 수용체로 작용하는 C형 렉틴 CD209L(L-SIGN)의 잠재적 능력도 설명되었습니다[112,113]. 이와 관련하여 연구자들은 SARS-CoV-2의 인체 세포 침투를 매개할 수 있는 수용체로 CD209L과 관련 단백질인 CD209(DC-SIGN)를 동정했다는 보고에 주목하였다 [97] . 수용체 CD209L 및 CD209는 RBD에서 S-단백질의 리간드 특이적(ACE2용) 부위와 상호작용합니다.

또한 CD209L은 세포막에서 ACE2와 상호작용하여 인간 내피 세포와 같이 둘 다 존재하는 세포 유형에서 SARS-CoV-2 침투 및 감염에서 CD209L 및 ACE2 이종이량체화의 역할을 제안합니다. 이는 SARS-CoV-2 진입 및 감염에서 CD209L의 ACE2-독립 및 ACE2-의존 역할을 모두 결정합니다. CD209L 및 CD209는 ACE2가 낮거나 없는 세포 유형에서 SARS-CoV-2에 대한 대체 수용체 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 한편, CD209 바이러스가 대식세포와 수지상 세포에 포획되면 이들 세포가 감염되지 않고 바이러스 입자를 이용하게 되는 반면, 다른 경우에는 대식세포와 접촉하는 T-림프구의 감염으로 이어진다[99].

중증 COVID-19 환자는 폐, 피부 및 혈청에서 상당한 보체 활성화를 나타냅니다[114]. COVID-19에서 보완 시스템의 활성화는 다양한 메커니즘에서 발생하며, 대부분은 지혈 시스템 및 칼리크레인-키닌의 활성화와 관련이 있으며 혈관 내피 및 기타 조직의 손상과 관련이 있습니다[115,116] . 반면 SARS-CoV-2는 렉틴 경로를 통해 보체를 활성화하는 것으로 입증되었습니다[117].

SARS-CoV-2 S 단백질이 TLR, 특히 TLR4를 포함한 막 PRR에 결합할 수 있다는 증거가 있습니다[100,118,119]. S-단백질이 TLR4에 결합하고 TLR4 신호를 활성화하여 세포 표면에서 ACE2의 발현을 증가시켜 SARS-CoV-2가 II형 폐포로 침투하는 것을 촉진하는 것으로 추정됩니다[120]. 이는 세포 파괴, 계면활성제 생산 중단 및 ARDS 발달에 기여합니다.

SARS-CoV-2에 의한 심근염은 TLR4 활성화 및 그에 따른 선천적 면역 반응의 과활성화와 관련이 있을 것으로 추정됩니다[120]. 분자 도킹 연구에 따르면 천연 S-단백질 SARS-CoV-2는 TLR4[119]보다 결합 에너지가 낮지만 TLR1 및 TLR6에 결합합니다. TLR은 SR, 인테그린, 테트라스파닌 및 Fc 수용체(FcR)를 포함한 리간드의 존재 하에 다른 수용체와 복잡한 복합체를 형성할 수 있다는 것을 기억하는 것이 중요합니다[33,34]. 이 시나리오는 독특하고 특징적인 바이러스 항원뿐만 아니라 유기체의 유전적 및 표현형 항상성의 다른 변경의 동시 인식을 배제합니다. 혈액 및 기타 조직에서 내인성 PRR 리간드, 특히 DAMP의 축적을 포함한 이러한 변화는 바이러스 감염이 진행됨에 따라 눈사태처럼 커집니다.

단일 가닥 SARS-CoV-2 RNA는 TLR7 및 TLR8에 결합할 수 있는 반면, 이중 가닥 바이러스 RNA(단일 가닥 바이러스 RNA 복제 중에 일시적으로 생성됨)는 대식세포 및 수지상 세포에서 TLR3에 결합할 수 있습니다[121]. 이러한 상호 작용(엔도솜의 TLR을 통한)은 IFN-I 반응과 다양한 사이토카인 생성을 유도하여 바이러스 감염 억제를 초래합니다[122].

그러나 RLR 계열의 PRR, 주로 RIG-I(retinoic acid-inducible gene I) 및 MDA5는 수많은 세포 유형의 세포질에서 SARS-CoV-2 RNA를 인식하여 감염된 세포에서 IFN 의존성 스트레스를 유도합니다[37,123 ]. 이러한 수용체는 RNA 복제 중에 나타나는 바이러스 이중 가닥 RNA와 상호 작용합니다. 그들은 다양한 세포 사멸 및 염증 신호 경로를 활성화하는 caspase 활성화 및 모집 도메인 (CARD)을 가지고 있습니다. RLR 신호 전달 경로는 미토콘드리아(미토콘드리아 항바이러스 신호 전달 단백질, MAVS)의 항바이러스 신호 전달과 관련이 있습니다. MAVS는 RLR 의존성 활성화 후 여러 다기능 단백질 복합체의 생성을 유도합니다. ER 및 미토콘드리아 막에서 RLR-MAVS는 STING(인터페론 유전자 자극제) 및 TRAF3(TNFR 관련 인자 3)과 상호 작용하여 TBK1(TANK 결합 키나아제 1) 및 IKK(B 키나아제 엡실론 억제제) 키나아제를 활성화합니다[114,124 ].

그런 다음 전사 인자 IRF3(인터페론 조절 인자 3) 및 NF-κB(핵 인자-카파 B)는 이러한 키나아제에 의해 활성화됩니다[124-126]. STING은 바이러스 RNA 및 DNA뿐만 아니라 세포내 DAMP(세포질에 갇힌 내인성 DNA)에 대한 반응을 결합하기 때문에 이 시나리오에서 중요한 PRR입니다[127,128]. IKK와 TBK1은 또한 TLR3(TRAF3 활성화) 및 TLR4(MyD88을 통해) 신호 경로에 관여합니다[129,130]. RLR, TLR, 사이토카인 수용체 및 인터페론 생성(특히 IRF3의 활성화를 통해) 및 일반적으로 세포 스트레스의 발달(특히 다기능 NF-κB의 활성화를 통해)을 유도하는 기타 신호 구조의 신호 경로는 따라서 바이러스 침입 중에 서로 얽혀 있습니다.

COVID-19 환자에서 RLR/MAVS 매개 신호 경로는 항바이러스 반응에서 역할을 할 뿐만 아니라 그 실패는 자가 면역 장애로 이어지고 사이토카인 폭풍을 유발할 수 있습니다[37]. 또한, SARS-direct CoV-2가 NLR(nod-like-receptor)에 미치는 영향과 세포 내 항상성의 이차적 변화는 NF-κB 활성화 및 NLRP3 인플라마좀 조립과 같은 다양한 세포에서 바이러스 비특이적 세포 스트레스 경로를 유도합니다. [131,132].

Inflammasome은 차례로 IL-1 및 IL-18의 합성과 상당한 양의 DAMP가 세포를 탈출하는 계획된 괴사의 유형인 열분해증을 증가시킵니다[133]. Inflammasome 개발은 상황에 따라 보호 및 병원성 영향을 모두 가질 수 있습니다. COVID-19 기능 장애는 숙주 조직에 해를 끼칠 뿐만 아니라 전신 염증을 일으킬 수 있습니다[4]. SARS-CoV-2의 영향을 받는 다른 세포 스트레스 경로는 다음과 같습니다.

• 산화 스트레스[134,135];

• 자가포식 및 리소좀 스트레스[136,137];

• 단백질의 유비퀴틴화; 이 과정은 많은 세포 내 단백질의 기능 및 단백질 분해 조절에 중요합니다[138].

• 특히 미토콘드리아 스트레스는 RLR/MAVS 신호 경로에 의존합니다[139].

• 소포체(ER) 스트레스[140];

• 비암호화 조절 RNA의 발현[141-144];

• 열 충격 단백질(HSP)의 발현[81,145];

• DNA 손상에 대한 세포 반응[146,147];

• 전체 유기체에 일반화될 때 사이토카인 폭풍 증후군으로 나타날 수 있는 전염증성 세포 분비 표현형의 형성.

따라서 SARS-CoV-2 표적 세포의 인식 및 그 반대의 경우, 세포의 항바이러스 방어 센서에 의한 병원체의 인식은 바이러스 침입의 첫 번째 단계입니다. 이 시나리오에서 관여하는 것은 바이러스의 주 수용체(ACE2)와 보조 수용체뿐 아니라 바이러스의 대체 수용체입니다. 이를 통해 SARS-CoV-2는 다양한 인간 장기의 광범위한 표적 세포를 감염시킬 수 있습니다. 바이러스가 표적 세포에 침투하는 동안 몇 가지 보편적이고 바이러스 침입에 특정한 세포 스트레스 신호 전달 경로가 촉발됩니다.

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