면역 저하 환자의 단클론 항체에 저항하는 SARS-CoV-2 변종은 공중 보건 문제를 야기합니다

면역력이 저하된 숙주의 코로나-19는 어려운 치료 관리 문제로 대두되었습니다. 면역이 저하된 숙주는 SARS-CoV-2에 대해 약한 반응을 보이고 심각한 질병에서 지속적인 감염에 이르는 감염 결과를 나타냅니다. 면역체계가 약화되면 바이러스 부하가 증가하고 바이러스 진화 기회가 증가합니다. 굽타, Konnova 등. 단클론 항체(mAb) 치료 후 면역 저하 환자에서 내성 SARS-CoV{4}} 변이의 출현을 보고합니다. mAbs는 돌연변이 유발성 및 가변성 바이러스를 치료할 때 이러한 치료법의 약점인 바이러스 스파이크 단백질의 단일 결정인자만을 표적으로 삼습니다. 따라서 mAb 저항성의 출현이 예상될 수 있지만, 그러한 저항성 변종은 확산되어 백신 면역을 피할 가능성이 있기 때문에 공중 보건에 큰 영향을 미치기 때문에 이에 대한 문서화는 중요합니다. 면역 저하 환자의 경우, 이러한 발견은 항바이러스 약물과의 병용 요법 및 회복기 혈장과 같은 다클론 항체 제제의 사용이 필요함을 시사합니다.

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치료 저항성 변종

이번 호에는JCI (제이씨), Guptaet al. (1) 다양한 유행병 파동에 걸쳐 다양한 항-스파이크 단일클론 항체(mAb)로 치료받은 면역 저하 환자에서 스파이크 돌연변이를 발현하는 SARSCoV-2 변이의 체계적 출현을 보고합니다. 항체 기반 항바이러스 치료법은 주로 비리온을 중화함으로써 작용합니다. 중화에 대한 저항성은 기본적이거나 치료 후에 나타날 수 있습니다. Guptaet al. (1)은 그러한 돌연변이의 대부분이 치료 특이적이고 특정 치료 저항성을 부여했음을 보여줍니다. 이러한 발견은 면역억제 환자의 치료 저항성 변이체에 대해 소트로비맙(2)과 같은 mAb 치료법을 선택할 수 있다는 이전 증례 보고와 소규모 증례 시리즈 보고와 매우 유사하며 이를 확증합니다. Gupta et al. (1) 내성 Omicron 하위 계통의 출현으로 인해 모든 항스파이크 mAb 치료법이 중단되면서 무뎌졌습니다. 이들의 경험은 다른 항바이러스 mAb 및 미래의 항바이러스 mAb에 귀중한 영향을 미칩니다. 항체 기반 치료법의 역사, mAb의 작용 메커니즘, SARS-CoV의 돌연변이 경향이 있는 특성을 통해 우리가 알고 있는 내용을 고려하면 면역 저하 환자에서 mAb 치료에 따른 내성이 나타날 것으로 예상할 수 있었습니다-2. 이러한 저항이 주목할만한 발생률로 발생했다는 증거는 전염병에 대응하는 향후 치료 및 공중 보건 정책에 엄청난 영향을 미칩니다. SARS-CoV-2를 포함한 많은 바이러스 감염은 오류가 발생하기 쉬운 바이러스 복제로 인해 생체 내에서 유사 종 떼를 생성하므로 치료법이 탈출 변종을 선택할 것이라는 우려가 항상 있습니다. 각 mAb는 바이러스 표면 항원 결정기의 단일 에피토프를 인식하며, 면역 저하 환자는 일반적으로 기본 바이러스 부하가 더 높고 바이러스 제거가 지연됩니다(저자가 SARSCoV에 대해 설명함-2). 이러한 난제는 치료로 인한 저항성에 대한 이상적인 환경을 조성합니다(그림 1). 특정 mAb를 복제 바이러스와 함께 배양하여 시험관 내에서 항체 탈출 변이체를 선택하는 것이 상대적으로 쉽고, 이 과정은 치쿤구니야 바이러스(3), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)(4) 및 SARS-CoV(5)에 대해 수행되었습니다. ). 탈출 변종은 코튼 쥐의 RSV 실험 감염에 대한 mAb 치료 동안 또는 인간의 예방적 mAb 사전 노출을 통해 나타날 수 있습니다(7). 따라서 Gupta et al. (1)은 놀라운 일이 아니지만, 면역력이 저하된 코로나19 환자와 팬데믹의 잠재적 방향을 고려할 때 매우 중요합니다.

시스탄체 식물의 면역 체계 증가

면역 저하 환자의 과제

코로나-19 대유행 4년차에 접어들면서 면역억제 숙주의 SARS-CoV-2 감염과 관련된 문제가 아마도 가장 시급한 치료 문제이자 감염 통제에 대한 가장 큰 과제로 떠오르고 있습니다. 바이러스. 면역 저하 환자의 코로나-19는 세 가지 주요 과제를 제시합니다. (a) 이러한 환자는 백신 접종에 잘 반응하지 않아 심각한 질병을 예방할 수 있는 옵션이 줄어듭니다. (b) 질병은 심각할 수 있고 감염은 종종 지속되어 암과 같은 기저 질환에 대한 추가 치료 적격성을 방해할 수 있습니다. (c) Gupta et al.에 의해 보고된 바와 같다. (1), 면역 저하 환자는 mAb 내성 출현을 촉진할 수 있는 더 높은 기준선 바이러스 부하를 보유합니다. 면역력이 저하된 환자의 코로나19-19는 의사에게 어려운 치료 옵션을 제시하며, 특히 감염이 지속되는 경우 더욱 그렇습니다. 이러한 개인은 여러 차례의 치료가 필요할 수 있습니다. 백신 접종에 대해 강력하고 효과적인 반응을 보이는 면역 능력이 있는 환자와는 달리, 이러한 개인은 약한 면역 반응을 가지므로 결과적으로 소분자 항바이러스제와 같은 치료법은 병용 면역의 이점을 얻지 못합니다. 그러나 mAb 또는 소분자 항바이러스제를 포함하는 모든 단일요법은 그 효과를 무효화하는 저항성 바이러스 변이체를 선택할 위험이 있습니다.

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면역 저하 환자에서 mAb 내성 변이의 출현은 잠재적인 공중 보건 위협이기도 합니다. 이러한 변이는 가족 구성원(8)과 의료 종사자에게 전염될 만큼 충분히 적합할 수 있기 때문입니다. 이러한 mAb 내성 변종은 이론적으로 주요 스파이크 단백질 변화로 인해 백신 유발 면역에 대한 내성 증가를 나타낼 수도 있습니다. 실제로 Omicron 변종은 면역억제 환자의 만성 감염에서 유래했을 수 있다는 우려가 있었습니다(9).

그림 1. SARS-CoV-2 감염에서 탈출 변이를 선택하는 mAb 치료법. (A) 감수성 바이러스 변종(파란색 사각형 및 다이아몬드)에 의한 SARS-CoV-2 감염은 mAb 치료 후 항체 저항성 변종(주황색 원)의 출현을 포함하여 여러 가지 잠재적인 결과를 낳습니다. (B) mAb 내성 바이러스(주황색 원)에 의한 감염은 바이러스 변종(주황색 사각형 및 다이아몬드)을 더욱 다양화하여 백신 면역을 회피하고 인구 집단 내에서 추가 감염 파동을 일으킬 가능성이 있는 변종을 생성할 수 있습니다.

공중 보건 위험을 최소화하면서 환자에게 혜택을 제공합니다.

이 글을 쓰는 시점에서 이전에 사용 가능한 모든 mAb 치료법은 항체 저항성 변종의 출현으로 인해 실패했습니다. 현재 추가 치료용 mAb를 개발하려는 노력이 있지만, 내성 발생이 완화되지 않는 한 이들 역시 새로운 변종에 취약한 것으로 입증될 수 있습니다. 단일 변이가 이용 가능한 mAb로부터 탈출할 수 있는 돌연변이를 발현할 가능성을 줄이는 한 가지 방법은 다양한 에피토프에서 바이러스를 표적으로 하는 mAb 칵테일을 사용하는 것입니다. 탈출 돌연변이의 출현을 효과적으로 감소시키는 이 전략에 대한 원리 증명은 mAb의 조합을 받은 마우스의 H5N1 인플루엔자 바이러스를 통해 나타났습니다(10). 그러나 두 가지 치료법으로 구성된 칵테일에서 저항성 바이러스의 출현은 이미 입증되었으며(11-14), 칵테일 구성 요소 중 하나가 기준선에서 효과가 없을 때 더 많은 저항성 변종이 발생할 가능성이 높습니다(15, 16). 예를 들어 에볼라 바이러스(17)를 위해 개발된 세 가지 칵테일이 더 성공적일 수 있지만 비용은 여전히 ​​분명한 문제로 남아 있습니다.

남성의 면역체계 강화를 위한 시스탄체의 효능

코로나-19 예방 및 치료를 위한 mAbs의 손실은 이러한 치료법이 면역력이 저하된 환자에게 유익하고 이러한 치료법이 없기 때문에 의사가 SARS-CoV-2 감염에 직면할 때 선택할 수 있는 옵션이 더 적다는 점을 고려하면 비극적입니다. 실제로 많은 허약한 환자들은 Paxlovid에 대한 기본 금기 사항을 가지고 있으며 Paxlovid와 remdesivir 모두에 대해 승인된 짧은 일정은 바이러스를 제거하는 데 적합하지 않을 수 있습니다. 다행스럽게도 우리는 코로나{3}} 회복기 혈장(CCP)의 형태로 즉시 사용할 수 있는 대안을 가지고 있습니다. 이는 Omicron 시대(18-20) 이전에 면역 저하 인구의 사망률 이점을 보여주었습니다. 중요한 것은 백신에서 수집된 CCP가 최근의 모든 Omicron 하위 계통에 대해 시험관 내 효능을 보존한다는 것입니다(21, 22). 그리고 백신 접종을 받은 집단의 감염률이 높기 때문에 현재 그러한 CCP가 풍부하게 공급되고 있습니다. mAb와 달리 CCP는 다양한 특이성과 효과기 기능을 가진 항체를 포함하는 다클론 제품이므로 항체 저항성 변이체를 선택할 가능성이 적습니다. 실제로 CCP는 mAb 치료 중에 항체 저항성 변이체가 발생한 면역 저하 환자의 구조 요법에 사용되었습니다(23, 24). 면역력이 저하된 개인의 코로나19{13}}에 대한 항체 치료법을 고려할 때 한 가지 중요한 주의 사항은 이 환자 그룹이 이질적이므로 어떤 환자가 더 많은 혜택을 받을 수 있는지(예: 혈청 음성) 더 잘 이해해야 한다는 것입니다. 코로나19(COVID{14}}) 대유행은 항체 치료법이 효과적일 수 있음을 보여주면서도 이것이 소분자 항바이러스제보다 더 복잡하다는 사실을 상기시켜 줍니다. 앞으로는 면역을 회피하는 SARSCoV-2 변종의 출현으로 인해 사회에 미치는 공중 보건 위험을 최소화하면서 개별 환자에게 혜택을 줄 수 있도록 항체 기반 치료법을 최적으로 사용하는 방법을 배우기 위한 추가 고품질 연구가 필요합니다.

남성의 면역체계 강화를 위한 시스탄체의 효능

참고자료

1. 굽타 A, 외. 숙주 면역학적 반응은 단클론 항체 치료를 받는 환자에서 SARS-CoV{2}} 돌연변이의 발생을 촉진합니다.J 클린 인베스트. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, 외. SARS-CoV-2 Omicron에 감염된 면역 저하 환자의 변종을 탈출하는 sotrovimab의 신속한 선택. 클린 감염 디스. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, 외. Chikungunya 바이러스 중화 항원과 직접적인 세포 간 전달은 인간 항체 탈출 돌연변이에 의해 밝혀졌습니다.PLoS 파토그. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, 외. 시험관 내에서 유래된 호흡기 세포융합 바이러스 탈출 돌연변이는 목화 쥐의 팔리비주맙 예방에 저항합니다.바이러스학. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, 외. 인간 단클론 항체 중화로부터의 탈출은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스의 시험관 내 및 생체 내 적합성에 영향을 미칩니다.J 감염 디스. 2010;201(6):946–955.

6. 자오 X, 설렌더 WM. palivizumab에 내성인 호흡기 세포융합 바이러스의 생체 내 선택.J 비롤. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, 외. 단일클론항체 palivizumab 및/또는 motavizumab에 의한 중화에 저항성인 호흡기 세포융합 바이러스 전임상 및 임상 변종 분석.J 감염 디스. 2011;203(5):674–682. 

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9. Kupferschmidt K. '이상한' Omicron은 어디에서 왔습니까?과학. 2021;374(6572):1179. 

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11. 벨라스 C, 외. tixagevimab-cilgavimab 치료 후 SARSCoV-2 omicron 변종의 저항 돌연변이.J 감염. 2022;85(5):e162–e163. 

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13. 클라크 SA, 외. 면역이 저하된 숙주의 SARS-CoV-2 진화는 공유된 중화 탈출 메커니즘을 드러냅니다.셀. 2021;184(10):2605–2617. 

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