혈청 GDF-15 수준은 운동 불내성과 피로를 나타내는 원발성 미토콘드리아 근육병증 환자와 만성 피로 증후군 환자를 정확하게 구별합니다
Aug 24, 2023
추상적인: 원발성 미토콘드리아 근병증(PMM)은 임상적으로나 유전적으로 매우 이질적인 그룹으로 어떤 경우에는 검사상 징후가 거의 없거나 전혀 없이 피로와 운동 불내성으로만 나타날 수 있습니다. 이러한 경우 증상은 훨씬 더 흔한 만성 피로 증후군(CFS)과 혼동될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, CFS의 최종 진단을 위해서는 다른 가능성을 배제해야 하며, PMM은 일차 감별 진단 중 하나입니다. 이러한 이유로 많은 CFS 환자는 이러한 가능성을 배제하기 위해 광범위한 유전자 검사 및 근육 생검을 포함한 광범위한 연구를 받습니다. 본 연구에서는 어떤 만성피로 환자가 미토콘드리아 장애를 가지고 있는지 구별하기 위한 잠재적인 바이오마커로서 성장 분화 인자-15(GDF-15)의 진단 성능을 평가했습니다. 우리는 PMM(7), CFS(22) 또는 기타 비미토콘드리아 장애(5)의 최종 진단을 받고 피로 및 운동 불내증 증상이 있는 34명의 성인 환자를 연구했습니다. 결과는 GDF-15가 PMM과 CFS 환자(AUC=0.95), PMM과 기타 비미토콘드리아 장애로 인한 피로 환자(AUC=0)를 정확하게 구별할 수 있음을 나타냅니다. .94). 따라서 GDF-15는 미토콘드리아 질환을 배제하기 위해 추가 연구를 거쳐야 하는 피로 환자를 선택하는 유망한 바이오마커로 떠오릅니다.
Cistanche는 항피로 및 체력 강화제 역할을 할 수 있으며 실험 연구에 따르면 Cistanche tubeulosa 달임은 체중을 견디는 수영 쥐에서 손상된 간 간세포 및 내피 세포를 효과적으로 보호하고 NOS3 발현을 상향 조절하며 간 글리코겐을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 합성하여 항피로 효능을 발휘합니다. 페닐에타노이드 글리코시드가 풍부한 Cistanche tubeulosa 추출물은 ICR 생쥐의 혈청 크레아틴 키나제, 젖산 탈수소효소 및 젖산 수치를 크게 감소시키고 헤모글로빈(HB) 및 포도당 수치를 증가시킬 수 있으며, 이는 근육 손상을 감소시켜 항피로 역할을 할 수 있습니다. 생쥐의 에너지 저장을 위한 젖산 농축을 지연시키는 것입니다. 복합 Cistanche Tubulosa 정제는 쥐의 체중 부하 수영 시간을 유의하게 연장하고 간 글리코겐 보유량을 증가시키며 운동 후 혈청 요소 수치를 감소시켜 항피로 효과를 나타냈습니다. 시스탄치스 달임은 운동하는 쥐의 지구력을 향상시키고 피로 해소를 촉진할 수 있으며, 부하 운동 후 혈청 크레아틴 키나아제의 상승을 감소시키고 운동 후 쥐의 골격근 미세구조를 정상으로 유지하는 효과가 있음을 나타냅니다. 체력 강화 및 피로 회복 효과가 있습니다. Cistanchis는 또한 아질산염에 중독된 쥐의 생존 시간을 크게 연장하고 저산소증과 피로에 대한 내성을 강화했습니다.
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키워드: 미토콘드리아 근육병증; 만성 피로 증후군; GDF-15; 감별 진단
1. 소개
미토콘드리아 질환은 광범위한 증상을 나타낼 수 있으며 중추 및 말초 신경계를 포함한 다양한 기관 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다. 어떤 경우에는 증상이 골격근(예: 원발성 미토콘드리아 근육병증, PMM)으로 제한되고 이전에 국제적으로 합의된 정의에 명시된 바와 같이 안검 하수증, 안구 마비, 진행성 약화 또는 횡문근 융해증 에피소드가 포함될 수 있습니다[1]. 그러나 일부 환자에서는 신경학적 검사는 거의 정상이지만 운동 불내증, 근육통, 근육 피로 등의 증상을 경험할 수 있으며, 이는 종종 "피곤함" 또는 "에너지 부족"으로 설명됩니다[2,3]. 이러한 증상은 증상이 겹치기 때문에 만성피로증후군(CFS)으로 오인될 수 있습니다. CFS는 휴식을 취해도 개선되지 않고 다양한 다른 증상을 동반하는 지속적인 피로를 특징으로 하는 복잡하고 쇠약해지는 상태입니다. CFS의 정확한 원인은 알려져 있지 않으며 유전적, 환경적, 심리적 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 생각됩니다. CFS의 증상으로는 심한 피로, 근육 약화, 수면 부족, 두통, 관절통, 기억력 및 집중력 장애 등이 있습니다. 현재 CFS 진단을 위한 구체적인 검사나 바이오마커는 없습니다[4,5]. 이는 일반적으로 증상의 존재와 다른 잠재적인 원인의 배제를 기반으로 진단됩니다. 이와 관련하여 미토콘드리아 질환은 주요 감별진단 중 하나입니다. 따라서 많은 환자들은 이러한 가능성을 배제하기 위해 광범위한 진단 검사를 받습니다. PMM을 검출하기 위한 크레아틴 키나제(CK) 또는 젖산염 수준과 같은 고전적인 실험실 연구의 낮은 민감도 및 특이성은 임상 시나리오를 더욱 복잡하게 만듭니다[6]. 더욱이, 미토콘드리아 근육병증에 대한 유전자 검사조차 혈액 및 소변과 같은 조직에서 수행할 때 파악하기 어려울 수 있으며, 결국 이 진단을 확인하거나 배제하기 위한 형태학적 및/또는 유전적 증거를 얻기 위해 근육 생검을 포함한 보다 침습적인 연구로 이어질 수 있습니다[7].
피로와 운동 불내증을 겪고 있는 환자의 근본적인 미토콘드리아 장애를 진단하는 데 도움이 되는 민감하고 구체적인 바이오마커의 필요성이 가장 중요합니다. 그러한 바이오마커의 가용성은 보다 진보된 또는 침습적 연구로부터 혜택을 받을 환자를 식별하는 데 도움이 될 것입니다. 이와 관련하여 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)과 성장 분화 인자 15(GDF{3}})가 철저하게 연구되었으며, 광범위한 연구를 통해 진단 바이오마커로서의 잠재적 유용성을 뒷받침하고 있습니다[6,8]. 최근 보고서에 따르면 GDF-15는 진단 민감도, 진단 승산비(OR) 및 수신자 작동 특성(ROC) 곡선을 기반으로 FGF-21보다 성능이 뛰어나며 ROC 곡선 분석을 위해 두 가지를 결합해도 이점이 증가하지 않습니다. [6]. 또한, GDF-15는 표현형에 관계없이 미토콘드리아 질환을 나타내는 반면, FGF-21는 근육 징후가 있는 환자를 더 잘 식별하는 것으로 보입니다[6].
본 연구에서는 피로와 운동 불내성으로만 나타나는 미토콘드리아 질환 환자에서 GDF-15의 진단 성능을 평가하고 이를 만성 피로 증후군 환자와 구별하는 것을 목표로 했습니다.
2. 재료 및 방법
2.1. 환자
우리는 스페인의 희귀 신경근 질환에 대한 국가 참고 센터인 마드리드 Universitario 12 de Octubre 병원의 신경근 장애 부서에서 치료를 받는 피로 및 운동 불내증 증상이 있는 34명의 성인 환자로부터 데이터를 얻었습니다. 환자는 미토콘드리아 근육병증 7명, 비미토콘드리아 장애 5명, CFS 22명으로 구성되었습니다. 미토콘드리아 질환과 비미토콘드리아 질환의 진단은 유전자 검사를 통해 확인되었습니다. 모든 환자에 대한 근육 생검과 18명의 환자에 대한 유전자 검사를 포함하여 다른 질환을 배제하기 위해 CFS로 진단된 환자에 대한 일상적인 임상 실습의 일환으로 진단 연구가 수행되었습니다(표 1).
CFS: 만성 피로 증후군, F: 여성, M: 남성, N: 정상, NA: 해당 없음, Y: 연도, PNP: 다발신경병증, RNS: 반복적 신경 자극, RRF: 울퉁불퉁한 적색 섬유, HET: 이형질성. 유전자 테스트: A: mtDNA 단일 또는 다중 결실 평가(서던 블롯 및/또는 장거리 PCR), B: 전체 mtDNA 시퀀싱, C: 가장 빈번한 mtDNA 점 돌연변이 및 POLG 분석, D: 대사성 근육병증과 관련된 유전자의 NGS 패널 . E: mtDNA 유지와 관련된 핵 유전자의 NGS 패널. 유전자 전사물: POLG(NM_002693.3), TK2(NM_004614.5), ANO5(NM_213599.3), CAPN3(NM_000070.3) , RAPSN(NM_005055.5). * GDF-15, 연령별 키트 제조사 참고값(로슈).
2.2. 근육 생검
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A(p.Ala467Thr) POLG 돌연변이(환자 13명) 또는 완전한 mtDNA 서열분석(환자 2명).
2.3. 유전자 분석
혈액에서 수행된 유전자 검사에는 대사성 근육병증(5명 환자)과 관련된 특정 유전자 패널과 mtDNA 유지 미토콘드리아 장애(3명 환자)와 관련된 유전자 패널의 차세대 시퀀싱(NGS)이 포함되었습니다(표 S1).
2.4. GDF-15 분석
순환 GDF-15는 모든 환자의 정량적 전기화학발광 면역분석법을 통해 혈청에서 평가되었습니다(Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Switzerland).
연령에 따른 참조 값(pg/mL)은 키트 제조업체에서 제공했습니다(중앙값, 95번째 백분위수): 30~<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. 기타 보완 테스트
추가적인 평가와 보완적인 연구는 표준 프로토콜에 따라 진행되었으며, 그 결과는 의무기록을 활용하여 후향적으로 검토되었다. 수행 시 CK 및 젖산염 수준, 호흡 사슬 활동 및 전기생리학에 대한 정보를 수집했습니다.
Hospital 12 de Octubre 윤리위원회 요구 사항에 따라 사전 동의를 얻었습니다.
2.6. 통계 데이터 분석
측정 가능한 범주형 변수는 중앙값, 사분위수 범위 또는 빈도 분포로 설명되었습니다. 연속 변수를 Mann-Whitney U 테스트와 비교했습니다. GDF{{0}} 검정의 판별력을 평가하기 위해 ROC 곡선 아래 면적을 추정하고 ROC 플롯을 생성했습니다. 모든 추정치는 95% 신뢰 구간(CI)으로 보고되었습니다. p-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 모든 통계 분석은 GraphPad PRISM 6(GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) 및 Stata 16 소프트웨어(StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA)를 사용하여 수행되었습니다. ).
3. 결과
34명의 환자에 대한 확인된 임상 특징과 보완 연구 결과는 표 1에 요약되어 있습니다. 평균 연령(SD)은 세 연구 대상 환자 그룹에서 유사했습니다: PMM 그룹의 경우 44.4(9.9), 47.1(8.8) CFS 환자의 경우, 다른 진단을 받은 환자의 경우 44.8(11.1)입니다. 여성은 각 그룹에서 각각 57%, 40%, 86%를 차지했습니다. 이전에 발표된 연구에서 그 수준에 성별과 관련된 중요한 차이가 없음을 보여주었기 때문에 그들의 표현은 서로 다른 연구 그룹 간의 GDF-15 평균 농도 비교에 큰 영향을 미치지 않을 것 같습니다[6,9].
모든 PMM 환자는 지속적으로 CK 값이 상승한 반면, CFS 환자는 그렇지 않았습니다. PMM 환자 중 단 2명(28%)의 젖산염 수치가 경미하게 상승했으며 CFS 환자 그룹에서는 아무도 없었습니다.
PMM 그룹에서 한 명을 제외하고 모든 환자에서 근육 생검을 얻었습니다. 조직학적 소견은 확인된 모든 PMM 사례에서 근본적인 미토콘드리아 장애와 일치했으며, 불규칙한 적색 섬유(RRF)와 시토크롬 C 산화효소(COX) 음성 섬유가 다양한 정도로 존재했습니다. 호흡 사슬 복합체 활동은 PMM 환자 2명(28%)에서만 비정상이었습니다. CFS 그룹의 근육 생검에서는 미토콘드리아 산화적 인산화(OXPHOS) 기능 장애를 암시하는 조직학적 특징이 전혀 나타나지 않았습니다. 경미한 비진단적 비특이적 변화를 보인 환자 3명을 제외하고 모두 완전히 정상이었습니다. CFS를 앓고 있는 환자 중 단 한 명만이 호흡 사슬 활동의 변화(경미한 복합 I 결핍)를 보였으며 광범위한 유전자 검사(환자 22)를 포함한 나머지 보완 검사에서는 정상적인 결과를 보였습니다.
전기생리학적 연구는 PMM 환자 3명, 비미토콘드리아 장애 환자 3명, CFS 환자 17명을 대상으로 실시되었습니다. PMM 환자의 모든 이용 가능한 연구에서 비정상적인 소견이 나타났으며, 한 명은 근병증으로 보고되었고 다른 두 명은 신경성으로 보고되었습니다(환자 3의 다발신경병증 및 환자 6의 만성 요추 신경근병증과 관련됨). 비미토콘드리아 장애가 있는 환자에서는 2예에서 정상적인 결과를 보였습니다. 선천성 근무력증 증후군으로 최종 진단된 한 환자는 시냅스 전 신경근 전달 결함과 일치하는 반복 신경 자극(RNS)의 병리학적 감소를 보여주었습니다. CFS 환자의 경우 전기생리학 연구 17개 중 5개(29.4%)가 근병증으로 간주되었고 나머지는 정상이었습니다(12개).
PMM 환자의 혈청 GDF{0}} 수준(사분위수 범위)의 중앙값은 1498pg/mL(916~1856), CFS 환자의 경우 618pg/mL(440~815), 814pg/mL였습니다. (518-948) 비미토콘드리아 장애로 인한 피로 환자의 경우. PMM 환자와 CFS 입원환자의 평균 GDF-15 수준, PMM 환자와 비미토콘드리아 질환 환자 간의 통계적으로 유의미한 차이를 발견했습니다(p= 0.0001 및 p{13 }}.0101). CFS 환자의 평균 수준을 비미토콘드리아 기원의 피로를 나타내는 다른 질환 환자의 평균 수준과 비교할 때 통계적으로 유의미한 차이는 발견되지 않았습니다(그림 1).
ROC 곡선 분석을 기반으로 PMM 환자와 CFS 환자를 구별하는 GDF{{0}}의 진단 능력은 곡선 아래 면적(AUC)=0.95(95% CI)를 나타냈습니다. 0.88–1.00) (그림 2a). 1214 pg/mL 이상의 GDF-15 농도는 86% 민감도와 91% 특이도로 PMM과 CFS를 진단했습니다(환자의 89%가 올바르게 분류됨).
PMM 환자와 비미토콘드리아 장애 환자를 구별하는 능력을 평가할 때 AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00)(그림 2b). 1097 pg/mL 이상의 GDF-15 농도는 86% 민감도와 100% 특이도로 PMM 환자와 기타 비미토콘드리아 장애 그룹을 정확하게 식별했습니다.
4. 토론
특히 골격근 침범이 있는 경우 미토콘드리아 질환 환자를 진단하기 위한 GDF{0}} 수준의 유용성은 이전 보고서에서 널리 입증되었습니다[8,10-13]. 그러나 그 사용은 아직 표준 임상 실습으로 전환되지 않았습니다. 본 연구에서 우리는 피로, 운동 불내증과 같은 비특이적 증상이 있는 환자가 OXPHOS 장애를 가질 수 있는지 구별하는 능력을 입증하여 보다 광범위한 연구를 받아야 하는 환자를 선택하는 데 도움이 됩니다. 우리는 진단 수율이 더 높은 GDF-15만 테스트했습니다[6]. 우리는 분석을 단순화하고 일상적인 임상 실습에서 사용을 용이하게 하기 위해 자동화된 방법과 표준화된 제어 값을 갖춘 상용 키트를 사용했습니다. 혈청 GDF-15 수준은 우수한 차별성을 나타냈습니다.
PMM 환자를 다른 피로 원인 환자와 구별하는 능력(AUC > 0.9). 가능하더라도 PMM 환자가 미토콘드리아 병리를 암시하는 다른 증상이나 임상 징후(안검 하수증, 눈마비, 근육 약화, 청력 상실 등) 없이 운동 불내성 또는 피로만 나타내는 경우는 드뭅니다. 그러나 비특이성 근육 증상과 정상적인 신경학적 검사만 보이는 CFS 환자의 경우, 미토콘드리아 질환이 감별진단에 포함되는 경우가 많아 이를 배제하기 위한 광범위한 정밀 검사가 필요합니다. CFS의 진단은 임상적이지만 유사한 증상이 있는 다른 질환을 배제하는 것이 권장됩니다[14]. 이러한 의미에서, 다른 병리를 배제하기 위해 어떤 검사를 수행해야 하는지 표준화하는 확립된 프로토콜은 없으며 환자는 이질적으로 연구됩니다. 어떤 경우에는 정상적인 신체 검사, 정상적인 근전도 검사(EMG) 및 정상적인 CK 수치가 원발성 근육 장애를 배제하기에 충분하다고 간주됩니다. 그러나 다른 경우에는 이러한 가능성을 배제하기 위해 근육 생검이나 유전자 검사가 수행됩니다.
상승된 CK 수치는 원발성 근육병증 환자와 CFS 환자를 구별하는 중요한 지표입니다. 그러나 정상적인 CK 수치는 근육 장애를 배제하지 않으며, 특히 미토콘드리아 근육병증의 경우 정상이거나 약간만 상승된 CK 수치로 나타날 수 있습니다. CK가 매우 높을 수 있는 TK2 또는 POLG 관련 장애와 같이 근육 침범이 있는 mtDNA 고갈/다중 결실 증후군은 예외입니다[15]. 반대로, 경미하게 변화된 CK 수치가 항상 원발성 근육 질환을 나타내는 것은 아니며 다른 원인으로 인한 피로(예: 수면 무호흡증-저호흡 증후군[16], 독성 근병증 등)가 있는 환자에게 나타날 수 있습니다[17].
EMG 결과도 오해의 소지가 있을 수 있습니다. 근병증으로 보고된 EMG는 항상 근본적인 근육 장애의 존재를 나타내는 것은 아니며 항상 주의 깊게 해석하고 추가로 수행된 연구 결과와 함께 분석해야 합니다. 실제로, 궁극적으로 CFS로 진단된 우리 시리즈의 환자 중 다수는 병리학적으로 보고된 EMG를 받았고 이 발견에만 기초하여 근병증 가능성으로 진단되었지만 나중에 추가 연구를 수행한 후 잘못된 것으로 판명되었습니다.
미토콘드리아 근육병증으로 진단된 환자의 근육 생검 결과는 RRF 및 COX 음성 섬유의 존재를 포함하여 모든 경우에서 산화적 인산화 기능 장애(OXPHOS)의 명확한 징후를 보여주었습니다. 반면, 만성피로증후군(CFS) 환자의 근육 샘플에서는 이러한 변화가 발견되지 않았습니다. 근육 생검은 미토콘드리아 질환 및 근육 증상이 있는 환자에 대한 매우 민감한 진단 도구이며 진단에 도달하는 데 널리 사용되었습니다[18,19]. 그러나 침습적 시술이기 때문에 이 시술을 통해 가장 큰 혜택을 받을 환자를 정확하게 식별할 수 있는 바이오마커를 보유하는 것이 중요합니다. 우리 연구 결과는 GDF-15가 거의 정상적인 신경학적 검사와 CFS 환자의 증상과 혼동될 수 있는 증상의 맥락에서 기저 미토콘드리아 질환이 있는 환자를 구별하는 데 도움이 될 수 있음을 보여줍니다. 이는 GDF-15를 이러한 임상 시나리오에서 귀중한 진단 도구로 만들어 미토콘드리아 장애 진단에 대한 유용성에 대한 이전 연구 결과를 강화합니다.
GDF-15는 CFS 환자의 불필요한 생검을 피하는 데 도움이 되지만, 많은 경우 성인의 PMM을 최종 진단하려면 생검 수행이 여전히 필요하다는 점에 유의해야 합니다. PMM의 근본적인 유전적 변이를 확인하려면 골격근에서 추출한 mtDNA를 분석하여 대규모 단일 결실, 체세포 변이체 또는 혈액이나 요로 상피 세포와 같은 다른 조직에서 돌연변이 부하가 낮은 mtDNA 변이체를 검출해야 하는 경우가 있습니다[20]. 다른 경우에는 근육 mtDNA에 대한 연구를 통해 mtDNA 유지 장애에 대한 진단을 안내하는 다중 결실을 검출할 수 있으며, 이는 종종 근육 증상으로 나타납니다[15,21].
5. 결론
GDF{{0}}는 만성피로증후군 환자와 신경학적 검사가 거의 정상인(AUC > 0.9) 미토콘드리아 근병증 환자를 구별하는 데 도움이 되는 유용한 혈청 바이오마커입니다. 이러한 맥락에서 이를 사용하면 잠재적인 미토콘드리아 장애에 대한 추가 검사가 필요한 환자를 결정하는 데 도움이 될 수 있으므로 혜택을 받지 못하는 환자의 불필요한 검사를 피할 수 있습니다.
저자 기여:개념화, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM 및 CD-G .; 방법론, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM 및 CD-G.; 소프트웨어, LB-G., DL 및 CD-G.; 검증, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM 및 CD-G.; 형식 분석, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM 및 CD-G.; 조사, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM 및 CD-G .; 자원 LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM 및 CD-G.; 데이터 큐레이션, LB-G., DL, IG-M. 및 CD-G.; 쓰기—원본 초안 준비, LB-G. 및 CD-G.; 쓰기 - 검토 및 편집, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM 및 CD-G.; 시각화, LB-G. 및 CD-G.; 감독, CD-G.; 프로젝트 관리, CD-G.; 자금 조달, CD-G. 및 MAM 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금:이 연구는 Instituto de Salud Carlos III(ISCIII), Ministryio de Ciencia e Innovación(스페인 마드리드)의 자금 지원과 Miguel A. Martin의 보조금 번호 PI18_01374(유럽 지역 개발 기금 공동 자금 지원)에서 수행되었습니다. 유럽을 만드는 방법").
기관 검토 위원회 성명:이 연구는 헬싱키 선언과 Hospital 12 de Octubre 윤리위원회(Comité de Ética de la Investigación con medicamentos) 요구 사항에 따라 수행되었습니다. 승인 코드: 18/487. 승인 날짜: 2018년 11월 27일.
사전 동의서:연구에 참여한 모든 피험자로부터 사전 동의를 얻었습니다.
데이터 가용성 설명:현재 연구 중에 분석된 데이터 세트는 합당한 요청이 있을 경우 해당 저자에게 제공됩니다.
감사의 말씀:우리 센터가 통합되어 있는 신경근질환에 대한 유럽 참조 네트워크(ERN-NMD)에 감사드립니다.
이해 상충:저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다. 자금 제공자는 연구 설계에 아무런 역할을 하지 않았습니다. 데이터 수집, 분석 또는 해석에서 원고를 작성할 때; 또는 결과를 발표하기로 결정한 경우
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