혈청 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린은 신장 동종 이식 수혜자의 신장 기능과 상관 관계가 있습니다
Mar 19, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
Malyszko J 외
추상적인:최근 급성 신부전의 조기 발견을 위한 새로운 표지자로서 호중구 젤라티나제-연관 리포칼린(NGAL)의 가치가 부각되고 있습니다. 이 연구의 목적은 혈청 NGAL이신장기능신장 동종이식 수혜자에서. 혈청NGAL, 크레아티닌 및 추정 사구체 여과율(GFR)은 칼시뉴린 억제제, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 아자티오프린, 프레드니손 및 건강한 지원자의 삼중 요법을 받은 100 신장 동종 이식 환자에서 평가되었습니다. 신장 이식 수혜자는 대조군보다 NGAL이 유의하게 더 높았다. 단변량 분석에서 혈청 NGAL은 혈청 크레아티닌과 강한 상관관계가 있었습니다(r=0.78). 반면 추정 GFR(r=){{10}}.69)은 백혈구 수(r=0.43)와 중간 정도의 상관관계가 있었고 약하게만 다른 매개변수와 함께. 다중 회귀 분석에서 혈청 NGAL의 가장 좋은 예측 변수는 eGFR(베타 ) 0.69이었고, 다른 예측 변수는 백혈구 수(베타 0.25)와 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP)(베타 0.23)로 NGAL 농도의 82%를 설명했습니다. 심지어 성공신장이식증가된 혈청 NGAL 및 감소된 eGFR에 의해 반영되는 바와 같이 신장 손상과 관련이 있습니다. 따라서 NGAL은 손상된 신장에 대한 잠재적인 초기 표지자로 조사될 필요가 있습니다. 기능/신장 손상, 특히 고혈압이나 당뇨병과 같은 신장 손상의 또 다른 위험 요소가 있는 환자에서.
키워드: 신장기능– 신장 이식 – 엔갈
신장이식투석에 비해 삶의 질을 향상시킬 뿐만 아니라 연장된 기대 수명을 제공하는 대부분의 말기 신질환 환자에게 선택되는 신대체 요법입니다. 일지라도신장이식성공할 수 있지만 기능이 항상 정상으로 복원되는 것은 아닙니다. 장애인신장기능이는 주로 심혈관 질환의 결과로 일반 인구에 비해 높은 이환율 및 사망률과 관련이 있습니다(1). 에 대한 평가에 중요한 문제가 남아있다.신장기능신장 이식 후. 불행히도 크레아티닌은 다음을 설명하는 신뢰할 수 없는 매개변수입니다.신장기능(2). 첫째, 진정한 신장 기능을 추정하기 위해 혈청 크레아티닌을 사용하는 것은 부정확성과 한계가 잘 알려져 있습니다(2). GFR의 현저한 감소는 혈청 크레아티닌의 증가에 반영되기 전에 나타날 수 있습니다(최대 50%신장기능크레아티닌이 변하기 전에 이미 소실됨). 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린(NGAL)은 리포칼린 계열의 구성원일 뿐만 아니라(3) 신장, 전립선 및 호흡기 및 소화관의 상피를 포함한 다른 인간 조직에서도 낮은 수준으로 발현됩니다(4). Mishraet al. (5) 급성 신장 손상의 조기 발견을 위한 새로운 마커로서 NGAL의 가치를 강조했습니다. 작은 분자 크기(25kDa)와 분해 저항성 때문에 NGAL은 쉽게 배설되고 소변에서 검출됩니다. NGAL은 신독성 및/또는 허혈성 손상 후 인간의 신장 피질 세뇨관, 혈액 및 소변에 고도로 축적됩니다(6). 최근 간행물에서 일반적으로 IgA 신병증 및 아마도 다른 유형의 신장 질환의 세뇨관간질 손상에 대한 초기 바이오마커로서 요로 NGAL의 가치가 강조되었습니다(7, 8). 또한, 성인 다낭성 신장 질환 환자에서 혈청 및 소변 NGAL 수준을 평가했습니다(9). 두 수준 모두 환자에서 유의하게 더 높았고 이러한 매개변수와 잔여 신기능 사이의 상관관계가 관찰되었습니다(9). 고혈압 및 정상 혈압 환자에 대한 이전 연구에서 우리는 이러한 환자에서 NGAL, 혈청 시스타틴 C 및 eGFR 사이에 양의 상관관계가 있음을 발견했습니다(10). 저자가 아는 한, 신장 질환에서 크레아티닌 및 eGFR과 관련하여 혈청 및 요중 NGAL을 동시에 측정하여 만성 신장 질환(CKD)의 이와 같이 다르지만 똑같이 중요한 측면을 강조하는 데이터가 없었습니다. 따라서 크레아티닌은 신뢰할 수 없는 지표이기 때문에신장기능, 이 연구의 목적은 NGAL이신장기능신장 동종이식 수혜자에서.
시스탄체의 에키나코사이드는신장 기능
환자 및 방법
이 횡단면 파일럿 연구는 15명의 당뇨병 환자를 포함하여 1{27}}0신장 동종이식편 수용자(48명의 여성, 52명의 남성, 26~74세)에 대해 수행되었습니다. 면역억제 요법은 CsA(혈액 최저 CsA 수치: 1{36}}0~250ng/mL, 프레드니손(매일 5~10mg) 및 아자티오프린(1일 100~150mg, n{13}}) 또는 MMF(미코페놀레이트모페틸, 용량 2g) /dn=54). 그들 모두는 충분하고 안정적인 이식 기능을 유지했으며 거부의 임상 징후, 염증(표준 실험실 방법을 사용하여 C 반응성 단백질 6mg/L 미만) 및 간 기능 장애(프로트롬빈 시간, 정상 범위 내 알라닌 아미노트랜스퍼라제 활성)를 나타내지 않았습니다. 한편 이식 후 75개월이었다. 대조군은 주로 의료진, 친구, 가족으로부터 모집된 30명의 건강한 지원자(eGFR 90mL/min 이상)로 구성되었습니다. 모든 피험자는 정보에 입각한 동의를 얻었고 프로토콜은 의과 대학 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 밤새 금식 후 일상적인 사무실 평가를 위해 환자가 나타난 아침에 혈액을 채취했습니다. 정맥혈 샘플을 진공관에 수집했습니다. 혈액을 임상 실험실에서 실온에서 15분 동안 2500g에서 원심분리하여 혈청을 얻었다. 샘플을 분취하여 분석 전에 40℃에 보관하였다. 분석은 샘플링 후 1개월 이내에 수행하였다. NGAL 평가는 첫 번째 분취량에서 수행되었습니다(샘플을 동결 및 해동하지 않음). GFR은 MDRD(간단한 Modification of Diet in Renal Disease) 공식을 사용하여 추정했습니다(eGFR=186.3 · 혈청 크레아티닌(mg/dL))1.14 · age)0.203 · 여성의 경우 0.742 · 아프리카계 미국인의 경우 1.21) 및 Cockcroft-Gault 공식[크레아티닌 청소율= (140)연령) · 체중/혈청 크레아티닌 · 여성의 경우 72 · 0.85]. CKD 단계는 NKF/DOQI 가이드라인(11)에 따라 정의되었습니다.
전혈구수, 요소, 콜레스테롤, 중성지방, 공복혈당, 총단백질, 알부민을 표준검사실법으로 측정하였다. 혈청 크레아티닌은 병원 중앙검사실에서 표준검사실법(Jaffe)으로 측정하였다. NGAL은 ANTI BODYSHOP(Gentofte, 덴마크)에서 시판되는 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)을 사용하여 혈청을 평가했습니다. 요컨대, 샌드위치 단일클론 ELISA 절차는 인간 소변 및 혈청에서 결정합니다. 인간 NGAL에 대한 단일클론 항체로 코팅된 미세역가 혈소판을 샘플(소변 또는 혈청) 또는 표준(NGAL 농도 범위 1 ~ 1000 lg/L)으로 코팅하고 비오틴화 단일클론과 함께 인큐베이션했습니다. 인간 NGAL에 대한 항체에 이어 streptavidin-conjugated horseradish peroxidase. 테트라메틸벤지딘 기질을 발색을 위해 첨가하고 마이크로플레이트 판독기로 450 nm에서 판독했습니다. 고감도 CRP는 American Diagnostica(Greenwich, CT, USA)에서 상업적으로 이용 가능한 분석을 사용하고 IL-6에서 R&D(Abingdon, UK)에서 상업적으로 이용 가능한 키트를 사용하여 측정했습니다. 모든 테스트는 동일한 사람이 제조업체의 지침에 따라 수행했습니다.
데이터는 평균 ± SD ormedian(최소값, 최대값)으로 표현되었습니다. 변수의 분포 정규성 검사는 Shapiro-Wilk W-test를 사용하여 수행되었습니다. 그룹 간의 비교는 ANOVA에 의해 수행되었습니다. NGAL과 다른 변수 간의 상관 관계는 Pearsons 또는 Spearman의 테스트에 의해 적절하게 평가되었습니다. p의 값< 0.05="" were="" taken="" as="" statistically="" significant.="" multiple="" regression="" analysis="" was="" used="" to="" determine="" independent="" factors="" affecting="" the="" dependent="" variable.="" the="" factors="" showing="" linear="" correlation="" with="" ngal="" (p="" <="" 0.1)="" were="" included="" in="" the="">
Cistanche의 Acteoside는신장 기능
결과
모든 데이터는 표 1에 나와 있습니다. 신장이식 환자는 대조군보다 혈청 크레아티닌, 요소, 콜레스테롤, 중성지방, 공복 혈당, 혈압, 백혈구 수, hsCRP, IL{1}}, 혈청 NGAL 및 낮은 eGFR이 유의하게 더 높았습니다. 그룹. 신장 이식 수혜자에서 1명의 환자만이 eGFR이 90mL/min(CKD 1기)보다 높았고 41명의 환자가 2기 CKD(eGFR가 90 ~ 60}mL/min)였습니다. ,49명의 환자는 3기 CKD(eGFR 60~30mL/min)가 있었고 9명의 환자는 4기 CKD(eGFR 30~15mL/min)가 있었습니다. 신장이식 수혜자는 대조군보다 NGAL이 유의하게 더 높았다. 2단계 CKD에서 평균 혈청NGAL 값은 107.34 ± 36.76ng/mL, 3단계 CKD에서 141.26 ± 47.54ng/mL(p < 0.01="" vs.="" 2단계),="" 4단계="" ckd에서="" 198.87="" ±="" 55.43ng였습니다.="" ml(p="">< 0.01="" 대="" 3단계,="" p="">< 0.001="" 대="" 2단계),="">
일변량 분석
단변량 분석에서 혈청 NGAL은 혈청 크레아티닌(r=0.78, p< 0.001)="" (fig.="" 1),="" egfr="" by="" mdrd="" (r=")0.69," p="" <="" 0.001)="" (fig.="" 2)="" and="" cockcroft–gault="" (r=")0.56," p="" <="" 0.001),="" moderately="" correlated="" with="" white="" blood="" cell="" count="" (r="0.43," p="" <="" 0.001),="" urea="" (r="0.45," p="" <="" 0.001),="" and="" only="" weakly="" correlated="" with="" other="" parameters:="" hemoglobin="" (r=")0.25," p="" <="" 0.05),="" hematocrit="" (r=")0.27," p="" <="" 0.05),="" duration="" of="" hypertension="" (r="0.25," p="" <="" 0.05),="" age="" (r="0.24," p="" <="" 0.05),="" presence="" of="" diabetes="" (r="0.27," p="" <="" 0.05),="" albumin="" r=")0.27," p="" <="" 0.05),="" hscrp="" (r="0.26," p="" <="" 0.05),="" cyclosporine="" (csa)="" concentration="" (r="0.25," p="" <="" 0.05),="" and="" proinflammatory="" cytokine:="" il-6="" (r="0.28," p="" <="">
다중 회귀 분석
NGAL과 상관관계가 있는 매개변수(p < 0.1)는="" 다중="" 회귀="" 분석="" 모델에="" 포함되었습니다.="" 모든="" 매개변수를="" 평가할="">신장기능(크레아티닌, 두 공식에 의한 eGFR)은 다중 회귀 분석 모델에 포함되었으며 다중 회귀 분석에서 혈청 NGAL의 가장 좋은 예측 인자는 eGFR(베타){{0}}로 밝혀졌습니다.69, p < 0.00{{1{18}}}}01),="" 백혈구="" 수(베타="" 0.25,="" p="">< 0.05)="" 및="" hscrp(베타="" 0.23,="" p="">< 0.05)="" ngal="" 농도의="" 82%를="" 설명합니다.="" egfr이="" 크레아티닌으로="" 대체되었을="" 때="" 결과는="" 동일했습니다.="" 방정식="0.82," f="7.15," p="">< 0.00001,="" 추정치="52.41의" se="" 변수에="" 대해="" 조정된="" r="">
당뇨병, 고혈압 및 신장 동종이식 환자의 성별이 혈청에 미치는 영향
NGAL 정상 혈압 신장 동종이식편 수혜자는 고혈압 환자보다 NGAL이 유의하게 낮았습니다(109.54 ± 23.65 vs.128.5 ± 57.74 ng/mL, p < {{1{21}}}.{31}}5).="" 유사한="" 혈청="" 크레아티닌="" 수치에도="" 불구하고="" egfr은="" 고혈압보다="" 정상="" 혈압에서="" 유의하게="" 더="" 높았다(p="">< 0.05).="" 혈청="" ngal은="" 당뇨병이="" 없는="" 환자보다="" 당뇨병="" 환자에서="" 유의하게="" 높았으나(132.14="" ±="" 99.34="" vs.93.63="" ±="" 50.05="" ng/ml,="" p="">< 0.05),="" 크레아티닌은="" 이들="" 그룹="" 간에="" 유의한="" 차이가="" 없었습니다.="" 여성은="" 남성에="" 비해="" egfr(모든="" 공식)이="" 더="" 낮았습니다(mdrd="" 54.10="" ±="" 20.84="" vs.72.15="" ±="" 21.25="" ml/min,="" p="">< 0.01,="" cockcroft-gault="" 47.69="" ±="" 17.81="" vs.="" 60.59="" ±="" 16.61="">
Cistanche의 Flavonoid는 Cistanche의 Acteoside에 좋습니다.신장기능
논의
심지어 성공신장이식정상으로 복원하지 않았습니다신장기능. 일반적으로 환자는 5기 CKD에서 2기 또는 3기 CKD로 전환됩니다. 현재 진료에서 크레아티닌은 다음의 신뢰할 수 있는 지표가 아닙니다.신장기능, 특히 급격한 변화 동안. 또한, 칼시뉴린 억제제는 신독성이 있는 것으로 널리 알려져 있습니다. 따라서 사이클로스포린 오르타크롤리무스의 투여는 혈액을 통한 농도의 주의 깊은 모니터링이 필요합니다. 이 연구에서 우리는 혈청 NGAL이신장기능/신장 동종이식 수혜자의 기능 장애. 혈청 NGAL의 가장 강력한 예측인자는 eGFR이 모집단에서 NGAL 측정의 유용성을 나타냅니다. 최근에 NGAL이 어린이(12) 및 성인(13)의 만성 신장 질환에서 신장 기능의 마커를 나타낼 수 있다고 보고되었습니다. NGAL은 사구체여과 및 세뇨관 흡수가 뒤따르는 신장 손상에 반응하여 전신적으로 합성되며 손상된 세뇨관에 의해 국부적으로 생성될 수 있습니다. 작은 분자로서 NGAL은 사구체에 의해 자유롭게 여과됩니다. 효율적인 메갈린 의존성 엔도사이토시스에 의해 근위 세뇨관에서 주로 흡수됩니다(14). 모리에 알. (6)은 표지된 NGAL의 전신 주사가 소변에서 수반되는 출현 없이 근위 세뇨관에 NGAL의 축적을 초래함을 보여주었다. 따라서, 근위 세뇨관 손상과 관련된 경우 소변에서 NGAL 배설은 NGAL 재흡수 및/또는 향상된 de novo NGAL 합성으로 인한 것일 수 있습니다. 실제로, 급성 신장 손상 모델에서 NGAL mRNA의 대규모 및 신속한 상향 조절이 입증되었습니다(15). Schmitt-Ott et al. (14) NGAL은 distalnephron에서 합성되지만 순환계에서 proximaltubule로 전달된다는 가설을 세웠다. 이것은 순환하는 NGAL의 사구체 여과와 세포내이입을 통한 근위 세뇨관 상피에 의한 후속 흡수에 의해 설명될 가능성이 가장 높습니다(6). NGAL의 혈청/혈장 풀과 관련하여, 급성 신장 손상은 주로 폐 및 간과 같은 다양한 기관에서 NGAL mRNA의 극적인 증가를 초래하는 것으로 보고되었습니다(16). 따라서 NGAL은 순환계로 방출되어 전신 풀을 나타낼 수 있습니다. NGAL의 세 번째 공급원은 호중구/대식세포 또는 염증이 있는 혈관계에 의해 활성화될 수 있으며, 관상동맥 질환, 고혈압 및 만성 신장 질환에서 흔히 발견됩니다(17). 이것은 또한 신장 동종이식편 수용자의 염증/손상된 내피로부터 순환계로 방출될 수 있으며, 이는 이 집단에서 흔히 발견되는 것입니다(19). 또한, 만성 신장 질환은 무증상 염증 상태와 관련이 있으며, 대부분의 신장 동종 이식 환자는 2기 또는 3CKD를 나타냅니다. Tonelliet al. (20) CRP와신장기능. 감소하는 신장 기능은 또한 염증 분자의 수준에 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 염증 분자가 크레아티닌 청소율과 반비례하기 때문입니다(21). 따라서 신장 손상 중 혈청 및 요로 NGAL의 출처는 신장, 간 및 백혈구(손상된 조직 및 순환계)의 세 가지 출처의 합일 수 있습니다. 또한, 장애신장기능, 감소된 GFR에 의해 반영되는 바와 같이, 만성 신장 질환이 있는 입원 환자의 NGAL 수준 상승에서 알 수 있듯이 NGAL 제거 감소 및 순환에서의 후속 축적에 기여할 수 있습니다(12, 13). NGAL의 가장 좋은 예측인자는 백혈구 수 및 hs-CRP인 다른 예측인자와 함께 GFR이었다는 것을 설명할 수 있습니다.
허혈성 신장에서 NGAL은 근위 세뇨관과 원위 신장 분절에서 상향 조절됩니다(22). 마우스에서 시스플라틴 투여 후 신독성 손상은 유사한 패턴의 NGAL 변화를 초래했습니다(23). Parikh et al. (24) 작은 그룹의 신장 이식 수혜자에 대한 연구에서 소변 NGAL이 허혈 재관류 손상의 또 다른 모델인 지연 이식 기능의 조기 예측 바이오마커를 나타낼 수 있다고 보고했습니다. 이전 연구에서 초기 프로토콜 생검에서 NGAL 염색 강도는 이식 후 급성 신장 손상의 새로운 예측 바이오마커로 제안되었습니다(25). 최근 연구에서 Kusaka et al. (26)은 혈청 NGAL 수준의 모니터링이 이식 후 회복과 혈액투석의 필요성을 예측하는 것을 가능하게 할 수 있다고 제안했습니다.신장이식심장사 후 기증자로부터.
이 연구에서는 단변량 분석에서 사이클로스포린 농도와 혈청 NGAL 사이의 상관관계를 관찰했습니다. 연구에 따르면 사이클로스포린은 구심성 및 원심성 사구체 세동맥(27)의 혈관 수축과 신장 혈류 및 GFR 감소를 유발합니다. 혈관 수축의 정확한 기전은 불분명합니다. Cyclosporine 투여는 투여량 및 경구 투여 후 2-4시간에 도달하는 피크 사이클로스포린 수준과 상관관계가 있는 일시적인 신내 혈장 흐름 및 사구체 여과율 감소와 관련이 있습니다(28). Schaub et al.(29)의 최근 연구에서 무증상 세뇨관염을 동반한 안정 이식군이 정상 세뇨관 조직을 이식한 안정 이식군보다 약간 더 높은 수준의 NGAL(p= 0.{7}}6)을 보였습니다. 상당한 중복으로. 임상 세뇨관염 Ia/Ib 및 기타 임상 세뇨관 병리학 그룹은 정상 세뇨관 조직학이 있는 안정 이식 또는 무증상 세뇨관염이 있는 안정 이식보다 NGAL 수준이 유의하게 더 높았습니다(p < 0.002).="" 우리는="" 환자에서="" 프로토콜="" 생검을="" 수행하지="" 않았습니다.="" 사이클로스포린은="" 신독성으로="" 알려져="" 있으므로="" gfr에="" 영향을="" 미치고="" 신장="" 조직학의="" 변화를="" 담당합니다.="" 우리는="" 관찰된="" 상관관계가="" 이러한="" 연관성="" 때문일="" 수="" 있다는="" 가설을="" 세울="" 수="">
NGAL의 가장 좋은 예측 인자는 eGFR이었기 때문에 임상 실습에서 NGAL 추정의 유용성을 고려해야 합니다. NGAL 평가를 위한 비뇨기(30) 또는 전혈/혈장 분석(31)의 개발 관점에서. 이 방법은 다음 평가를 위한 새로운 도구로 사용할 수 있습니다.신장기능. 전혈 또는 혈장에 대한 분석은 15분 내에 정량적 결과를 얻을 수 있어 간편하며 amicroliter 샘플만 필요합니다(31). 반면에 요 분석은 150 lL의 소변만 필요로 하며 35분(30) 이내에 결과를 얻을 수 있습니다.
Mori and Nakao(32)에 따르면, 이러한 신부전의 심각성을 평가하기 위해 적어도 두 가지 측면, 즉 기능적 대 위축성 네프론의 비율 및 진행 중인 손상의 심각성을 고려해야 합니다. 그들은 NGAL이 신장 병변의 정도를 나타낸다고 제안했습니다. 오늘날 다양한 임상 환경에서 NGAL을 신장 손상의 잠재적 바이오마커로 검증하기 위해 많은 무작위 대조 시험이 진행 중입니다(웹사이트 ClinicalTrials.gov의 22 RCT). 그러나 이 순간에도 크레아티닌은 여전히 황금 표준으로 남아 있습니다.신장기능. 일부 유망한 바이오마커가 곧 출시될 예정이며 임상 시행을 기다리고 있습니다.
따라서 NGAL은 신장 손상/손상의 잠재적인 조기 및 민감한 표지자로 조사되어야 합니다. 더욱이, NGAL의 민감성으로 인해, NGAL은 새로운 약물에서 신독성을 밝혀낼 수 있고 신장 동종이식편 수용자의 취약한 집단에서 칼시뉴린 억제제(신독성으로 알려진)를 사용한 면역억제 요법을 모니터링하는 데 도움이 될 수 있습니다.
From: ' 혈청 호중구 젤라티나제 관련 리포칼린은신장기능신장 동종이식 수혜자에서Malyszko J 외
---Clin 이식 2009: 23: 681–686 DOI: 10.1111/j.1399-0012.2009.01034.x
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