걸프전 참전 용사 대 건강 및 증상 대조군의 중추 신경계 단백질에 대한 혈장 자가 항체의 성별 차이
Mar 22, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 및 Kimberly Sullivan 5,*
1 Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA의 약리학 및 암 생물학과;
2 Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA 신경과;
3 미국 매사추세츠주 보스턴, 보스턴 대학교 공중보건대학 생물통계학과;
4 Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA;
5 Boston University School of Public Health, Boston, MA 02118, USA 환경 보건부;
6 Dr. Kiran C. Patel 정골의학 대학, 신경 면역 의학 연구소, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL 33314, USA;
7 면역학과, Miami VA Medical Center, Miami, FL 33125, USA
추상적인:
1991년 걸프전(GW)의 참전용사들은 거의 30년 동안 걸프전 질병(GWI)으로 고통받아 왔습니다. 이 질병은 중추신경계(CNS)를 포함한 여러 신체 시스템을 포함합니다. GWI의 진단과 치료는 객관적인 진단 바이오마커가 없기 때문에 어렵다. 최근에 우리는 GW 건강한 대조군과 과민성 대장 증후군(IBS) 및 근육통 뇌척수염/만성 피로 증후군(ME/CFS)이 있는 증상 대조군과 GWI를 구별하는 새로 개발된 혈액 바이오마커에 대해 보고했습니다. 현재의 연구는 GWI가 있는 남성과 여성 사이의 이러한 바이오마커의 수준과 건강한 GW 재향 군인 및 증상이 있는 대조군(IBS, ME/CFS)과 비교하여 성별에 따른 효과를 비교하도록 설계되었습니다. 결과에 따르면 GWI가 있는 남성과 여성은 혈장 자가항체 10개 중 2개에서 차이가 있으며 남성은 상당히 높은 수준을 나타냅니다. GWI를 가진 남성과 여성은 대조군과 비교하여 혈장의 신경 및 신경교 단백질에 대한 10개의 바이오마커 중 8개에서 유의하게 다른 수준의 자가항체를 나타냈다. 요약하면, 본 연구는 GWI 및 기타 건강하고 증상이 있는 대조군을 가진 남성과 여성 퇴역 군인을 구별하기 위해 CNS 단백질에 대한 혈장 자가항체 사용의 유용성을 다루었습니다.
키워드: CNS 자가항체; 걸프전 질병; 성별; 바이오마커; 단백질; 근육통 뇌척수염/만성 피로 증후군; 과민성 대장 증후군
1. 소개
걸프전(GW) 참전용사들은 중추신경계(CNS)를 포함한 여러 신체 시스템을 포함하는 걸프전 질병(GWI)으로 알려진 상태로 고통받았습니다[1-3]. 이 만성 질환은 전쟁에 참전한 40명의 여성{5}} 대부분을 포함하여 약 250명의{3}} GW 참전용사에게 영향을 미칩니다. GWI는 근육통 뇌척수염/만성 피로 증후군(ME/CFS) 및 과민성 대장 증후군(IBS)을 포함하여 여성에게도 영향을 미치는 다른 장애와 중복되지만 다른 증상을 보입니다. 객관적인 진단 마커의 부족은 GWI의 다양한 증상을 응집력 있게 진단하고 치료하는 능력을 최소화했습니다. 최근에 우리는 GWI에 대한 후보 혈장 바이오마커를 평가했으며 GWI 대 GW 건강한 기준을 충족하는 개인과 IBS 및 CFS가 있는 비재향군인 대조군의 차이를 보여주었습니다. 남성과 여성 사이에서 경험하는 GWI의 다양한 증상을 감안할 때, 성별 간의 이러한 혈장 바이오마커의 가능한 차이를 평가하는 것이 우리의 다음 목표였습니다[4-8]. CNS 자가항체가 GWI가 있는 남성과 여성과 각각의 대조군 간에 다른지 여부를 결정하는 것은 혈장 바이오마커로서 이들의 진단적 유용성을 추가로 개선하는 데 도움이 될 것입니다. 1991년 GW에서 복무한 여성들은 수많은 건강 문제를 보고했으며 그 중 다수는 성별에 따라 다릅니다. 일부 연구에서는 GW 시대의 베테랑 대조군에 비해 여성의 건강 문제 및 방광 감염 비율이 증가했다고 제안했습니다[9]. 포트에서 GW 재향 군인의 Devens Cohort(FDC), GW 여성은 제대군인이 아닌 대조군에 비해 NHANES(National Health and Nutrition Examination Survey) 연령 및 성별에 비해 당뇨병 위험은 더 높지만 고혈압 위험은 더 낮은 것으로 나타났습니다. 일치하는 코호트 [8].
대조적으로, GW에 배치된 남성은 NHANES 남성에 비해 7가지 만성 건강 상태의 증가 비율을 보고했으며, 고혈압, 고콜레스테롤, 심장마비, 당뇨병, 뇌졸중, 관절염 및 만성 기관지염을 보고할 확률이 훨씬 더 높습니다[8]. 이 연구에서 GW 남성은 후기 심혈관 및 뇌혈관 질환(즉, 고혈압, 고콜레스테롤, 당뇨병)의 위험 인자로 알려진 의학적 상태에 대한 위험이 증가했음을 보여주었기 때문에 GW 남성은 여성 퇴역 군인에 비해 CNS 바이오마커 비율이 증가할 수 있습니다. 상대방. 그러나 대규모 GW 시대 생물 저장소 코호트(GWEBC)를 활용한 최근 연구에서 GW에 배치된 여성은 GW 시대 여성보다 인지, 신경 및 기분 문제와 관련된 증상을 보고할 가능성이 훨씬 더 높았습니다[4]. 따라서 GW 여성은 다른 여성 코호트에 비해 증가된 CNS 관련 바이오마커를 나타낼 수도 있습니다. 또한 배치된 GW 퇴역 군인과 여성을 비교할 때 GW 여성 퇴역 군인은 배치 후 5년 동안 외래 및 입원 환자 의료 서비스를 더 많이 사용하는 것으로 나타났습니다[10]. GW 여성은 남성에 비해 중증 및 중등도의 GWI 사례 비율이 더 높은 것으로 밝혀졌습니다[5,11-13]. 몇 가지 요인이 GWI 및 개별 증상에서 관찰된 성별 차이를 설명할 수 있습니다. 여기에는 극장에서 신경독성 물질 노출에 대한 감수성의 성별 차이 및/또는 남성 직원 간의 더 높은 노출이 포함됩니다. 일찍이 1996년에 우리는 GW 당시의 화학물질 노출이 GWI를 유발하는 요인이라고 추측했습니다[14,15].
의 효과시스탄체 튜불로사 추출물
우리는 실험 연구에서 살충제와 pyridostigmine bromide(PB)에 대한 노출이 신경 및 신경교 세포 기능을 방해하는 신경 독성 효과를 일으켜 장기간 지속되고 잠재적으로 신경 퇴행성 효과를 일으킨다는 것을 입증했습니다[14-16]. 신경 퇴행은 신경 세포 및 신경교 세포의 사멸과 그 내용물이 혈액 뇌 장벽(BBB)의 파괴를 통해 순환계로 방출되는 것을 포함하며, 이는 혈장 내 CNS 자가항체를 통해 감지될 수 있습니다[17]. 우리는 이전에 GWI 노출의 동물 모델에서 BBB 변화를 보여주었습니다[18]. 우리는 또한 이전에 이러한 혈장 마커가 심각한 질병이 없는 개인에서 낮은 수준으로 검출될 수 있지만 더 많은 증상이 있는 사람들에서 증가할 수 있음을 보여주었습니다[16,19]. CNS에는 뉴런과 지지 신경교 세포의 두 가지 유형의 세포가 있습니다. 신경 세포에는 타우 및 신경섬유를 비롯한 여러 세포골격 단백질이 포함되어 있습니다[20,21]. 튜불린으로 만든 미세소관과 함께 축삭 세포골격의 중추를 형성합니다. 이 단백질은 필수 영양소, 아미노산 및 세포 소기관을 축삭 아래로 전달하는 축삭 전달에 관여합니다[22]. 미세소관 관련 단백질(MAP){12}} 및 타우는 축색 돌기, 교차 다리 신경섬유 및 서로 연결된 미세소관에서 미세소관의 중합 및 안정화를 촉진합니다. 이것은 축삭 수송을 위한 세포골격을 유지하는 데 도움이 됩니다[23]. 타우 단백질은 주로 신경 세포의 축삭에 국한되어 있습니다. 지지 신경교 세포, CNS의 희돌기교세포 및 말초 신경계(PNS)의 슈반 세포는 막 단백질 지질인 수초 염기성 단백질(MBP) 및 수초 관련 당단백질(MAG)을 생성합니다[24]. Glial astrocytic protein은 astroglia 세포골격의 구성요소인 glial fibrillary acidic protein(GFAP)을 생성하는데, 이는 CNS에 매우 특이적이고 CNS 손상 후 성상세포에서 세포외 공간으로 방출된다[25]. 칼슘 결합 S100B 단백질은 성상교세포에서도 방출됩니다(그림 1).
이러한 신경 세포 골격 및 특히 신경교 단백질의 대부분은 CNS에서만 발견되며 이들 단백질이 어느 시점에서 BBB를 통해 누출되고 면역계가 이에 대한 자가 항체 반응을 일으키는 경우 이 단백질의 자가 항체는 말초 혈액에서 발견됩니다[18,26] . 이 BBB 파손의 일시적인 과정은 이러한 개인에서 과거 언젠가 발생했을 수 있으며, 결과적으로 뉴런 및/또는 신경교에서 이러한 단백질이 누출될 수 있습니다. 따라서 현재 BBB 손상의 마커인 S100B가 GWI를 가진 참전 용사에 대한 우리의 이전 연구에서 다르지 않았지만 이것이 BBB 손상이 과거 언젠가 발생하지 않았음을 의미하지는 않습니다. . 뇌과학. 2020, 10, x FOR PEER REVIEW 3 of 16 CNS에 매우 특이적이고 CNS 손상 후 성상교세포에서 세포외 공간으로 방출됩니다[25]. 칼슘 결합 S100B 단백질은 성상교세포에서도 방출됩니다(그림 1). 이러한 신경 세포 골격 및 특히 신경교 단백질의 대부분은 CNS에서만 발견되며 이들 단백질이 어느 시점에서 BBB를 통해 누출되고 면역계가 이에 대한 자가 항체 반응을 일으키는 경우 이 단백질의 자가 항체는 말초 혈액에서 발견됩니다[18,26] . 이 BBB 파손의 일시적인 과정은 이러한 개인에서 과거 언젠가 발생했을 수 있으며, 결과적으로 뉴런 및/또는 신경교에서 이러한 단백질이 누출될 수 있습니다. 따라서 현재 BBB 손상의 마커인 S100B가 GWI를 가진 참전 용사에 대한 우리의 이전 연구에서 다르지 않았지만 이것이 BBB 손상이 과거 언젠가 발생하지 않았음을 의미하지는 않습니다. .
본 연구는 GWI가 있거나 없는 GW 참전용사 및 증상이 있는 비재향군인 대조군(IBS, 및 ME/CFS). 구체적으로, 우리는 GWI를 가진 남성과 여성 재향 군인이 CNS 자가항체 단백질의 분포에서 서로 다를 것이며 GW 남성과 여성이 IBS 및 ME/CFS를 포함한 만성 질환을 가진 다른 증상 그룹보다 더 높은 수준의 CNS 자가항체 단백질을 가질 것이라고 가정했습니다. . 전쟁 중 노출로 인해 모든 GW 참전용사들은 혈장 내 CNS 자가항체에 의해 입증된 바와 같이 일정 수준의 BBB 손상을 가질 수 있었지만 우리는 GWI를 가진 사람들이 이러한 혈액 마커의 수준이 더 높을 것이라고 가정했습니다.
2. 재료 및 방법
2.1. 연구 인구
방법은 최근 발표된 연구[19]와 동일합니다. 간단히 말해서, GW 참전용사의 혈장은 걸프전 질병 연구 컨소시엄(GWIC), Nova Southeastern University의 GWI 동적 모델링 연구, South Florida Veterans Affairs Foundation for Research에 대한 의회 주도 의료 연구 프로그램(CDMRP) 자금 지원 연구에서 제공했습니다. 및 Education, Inc., 침술 치료 시험 및 Harvard/BIDMC의 과민성 장 연구 생물 저장소. IRB(Institutional Review Board) 승인은 Boston University, Nova Southeastern University, Miami VAMC 및 Harvard University에서 획득했습니다. 정맥 절개, 혈장 분리 및 분취를 위해 각 연구 사이트에 동일한 표준 작업 절차가 사용되었습니다. 혈장 샘플은 공복 상태의 피험자로부터 채취하여 -80°C에 보관했습니다. 분석할 때까지 동결된 상태로 유지되었습니다. 참가자들은 ICH GCP(International Conference of Harmonization Good Clinical Practice) 지침을 사용하여 각자의 연구에 동의했습니다. Kansas GWI 기준은 GWI 및 대조군의 사례를 결정하는 데 사용되었습니다[27]. Kansas GWI 기준에 따르면 GW 재향 군인은 6가지 증상 영역(피로, 통증, 인지/신경/기분, 위장, 호흡기 및 피부) 중 3개 이상에서 증상을 보증해야 합니다. 제대군인 통제에는 Kansas GWI 또는 배제 기준을 충족하지 못한 1991년 GW에서 배치된 재향 군인이 포함되었습니다. Kansas GWI 제외 기준은 이전에 중추신경계의 병력이 있거나 인지 기능에 영향을 미칠 수 있는 주요 정신 장애(예: 간질, 뇌졸중, 뇌 종양, 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 정신분열증). 증상이 있는 대조군의 혈장 샘플은 ME/CFS 및 IBS 환자에 대한 이전 연구에서 가져왔습니다[28,29]. ME/CFS 사례는 1994년 질병통제예방센터(CDC) 기준을 사용하여 결정되었습니다[28]. IBS 참가자는 Rome III 기준을 충족했습니다[29]. 전체 코호트는 이전 논문에서 설명되었습니다(GWIC, CFS, IBS, GWIC 하위 샘플 [16,30-33]).
2.2. 재료
단백질 공급원은 이전에도 기술되었습니다. TP316775, 인간 재조합), Tau-381(인간 재조합, Millipore Cat. #AG952), 신경섬유 단백질(NFP, Prospec, Cat #PRO{8}}), Calmodulin Kinase II(인간 재조합, CaMKII, Novus Biologicals, Cat #H000000H{10}}P01), Alphasynuclein(인간 재조합, AnaSpec Cat. #AS{12}}), 미엘린 기본 단백질(MBP, 인간, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), 수초 관련 당단백질(MAG, 인간 재조합, Sinobiological Cat. 131-86 H02H), 신경교 섬유성 산성 단백질(GFAP, 인간, CalBiochem 카탈로그 #345996), S100B 단백질(인간, Millipore 카탈로그 #30R -AS002). 양고추냉이 퍼옥시다제 및 개선된 화학발광 시약에 접합된 염소 항인간 IgG는 Amersham Pharmacia Biotech(Piscataway, NJ, USA)에서 입수했습니다. Sodium Dodecyl Sulfate(SDS) 겔, 2-20% 구배(8 × 8) 및 15mM 트리스-글리신은 Invitrogen(Carlsbad, CA, USA)에서 얻었습니다. 다른 모든 재료는 Amersham에서 구입했습니다.
cistanche tubulosa 추출물의 이점
2.3. 윤리 선언문
2017년 10월 9일 임상 조사를 위한 Duke University Health System Institutional Review Board 및 1/19/19일 Boston University Medical Campus Institutional Review Board에서 이 연구를 위해 모든 연구 사이트의 저장된 혈액 샘플 사용에 대한 승인을 받았습니다. 2018. Duke University의 특정 프로토콜 구성 요소는 다음과 같습니다. 프로토콜 ID: Pro00003202, 참조 ID: 335940, 수석 연구원: Mohamed Abou Donia, 프로토콜 제목: '신경계 손상'. Boston University의 특정 프로토콜 구성요소는 프로토콜 ID: H-34334, 참조 ID: 1288716, 수석 연구원: Kimberly Sullivan, 프로토콜 제목: '걸프전 참전용사의 새로운 자가항체 혈청 및 뇌척수액 바이오마커'입니다. 혈장 샘플은 Boston University(IRB # H{11}}), NOVA Southeastern University/Miami VA Medical Center(IRB # 4987.76 및 IRB # 4987.75), Beth Israel Hospital/Harvard University( IRB # 2011P-000124) 및 뉴잉글랜드 침술 학교(IRB # 09-204).
2.4. 절차
2.4.1. 플라즈마 절차
모든 부위는 동일한 프로토콜을 따랐습니다: 정맥 천자, 혈액 취급, 혈장 분리, 분주 및 -80 ºC에서 보관. 동일한 정맥 절개술과 샘플 프로토콜이 모든 사이트에 서면으로 배포되었으며 아침에 채혈하기 전에 금식이 포함되었습니다. 분석된 모든 샘플은 중재 요법 전에 수집된 기준 혈액 샘플이었습니다. 이 연구에 사용된 샘플은 이전에 해동되지 않았으며 육안 검사에서 용혈이 없었습니다.
2.4.2. 웨스턴 블롯 분석
이 연구에서는 GWI 환자의 혈장 샘플과 건강하고 증상이 있는 대조군의 성별에 따른 특정 단백질에 대한 자가항체를 결정하기 위해 Western blot 분석을 사용했습니다. 이 분석을 통해 항원의 자가항체 및 관련 이소형을 결정할 수 있습니다. 이전에 설명한 대로 각 혈장 샘플은 3회 분석되었습니다[19]. 모든 단백질은 100ng/레인으로 로드된 IgG를 제외하고 1{11}ng/레인으로 로드되었습니다. 단백질을 변성시키고 Invitrogen(Carlsbad, CA, USA)에서 구입한 SDS-PAGE(구배 4%에서 20%)에서 전기영동했습니다. 각 혈청 샘플에 대해 하나의 겔을 사용했습니다. 단백질을 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 막(Amersham)으로 옮겼다. 비특이적 결합 부위는 22℃에서 1시간 동안 5% 무지방 분유를 함유한 Tris-buffered SalineTween(TBST)(40mM Tris(pH 7.6), 300mM NaCl 및 0.1% Tween 20)으로 차단되었습니다. 멤브레인은 4℃에서 밤새 3% 무지방 분유와 함께 TBST에서 1:100 희석된 혈청 샘플과 함께 배양되었습니다. TBST에서 5회 세척한 후, 막을 양고추냉이 퍼옥시다제(Amersham)에 접합된 염소 항-인간 IgG의 1:2000 희석액과 함께 인큐베이션했습니다. 멤브레인은 제조업체의 프로토콜(Amersham)과 Typhoon 8600 가변 모델 레코더(GE Lifesciences, Marlborough, MA, USA)를 사용하여 향상된 화학 발광에 의해 개발되었습니다. 신호 강도는 Bio-Rad 이미지 분석 소프트웨어 버전 4.5(Hercules, CA, USA)를 사용하여 정량화되었습니다. 모든 테스트는 연구원들이 샘플의 사례 통제 및 성별 상태에 대해 눈을 멀게 한 상태에서 수행되었습니다.
2.4.3. 혈장 자가항체의 특이성
이전에 우리는 혈청과 혈장에 표적 단백질 또는 펩타이드를 스파이킹하는 펩타이드/항원 경쟁 분석을 수행하여 혈장 및 혈청 자가항체의 특이성을 확인했습니다[34]. 무작위 건강한 대조군의 혈청을 tau, MAP2 또는 MBP와 함께 또는 없이 혼합했습니다. 단백질 혼합물을 15,{3}} rpm에서 원심분리하여 면역 복합체를 고갈시켰습니다. 그런 다음 상층액을 조심스럽게 제거하고 웨스턴 블롯팅에 사용했습니다. 시험된 모든 단백질에 대한 자가항체의 특이성은 후속 연구에서 확인되었습니다[35].
2.5. 통계
통합 데이터는 연속 변수의 경우 평균 ± SD로 표시되고 범주형 변수의 경우 각 범주의 참가자 수와 백분율로 표시됩니다. 피험자의 인구통계학적 값은 범주형 변수에 대해 학생 t-검정 연속 및 카이-제곱을 사용하여 대조군과 비교되었습니다. GWI 남성과 여성의 자가항체 평균값은 연령과 인종에 따라 조정된 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 비교되었습니다. 인종은 이분법적으로 사용되었습니다(백인이든 아니든). 다음으로, GWI 여성의 평균값을 GW 건강한 여성과 비교한 후 GWI 남성 및 GW 건강한 남성에 대해 반복하였다. 마지막으로, GWI 여성의 평균값을 ANCOVA를 사용하여 연령 및 인종을 조정하여 결합된 3개의 대조군(GW 대조군, IBS, ME/CFS)과 비교하였다. 이 분석은 남성에 대해 반복되었습니다. 양측 p-값 < 0.05는="" 모든="" 분석에="" 대해="" 통계적으로="" 유의한="" 것으로="" 인정되었으며="" 분석은="" 다중="" 비교를="" 위해="" 조정되지="" 않았습니다.="" sas="" 버전="" 9.4(sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="" usa)를="" 사용하여="" 분석을="">
시스탄체 튜불로사 추출물 효능
2.6. 계산
사례 및 대조군에 대한 광학 밀도 측정을 혈청 IgG의 농도로 나누었습니다. 각 피험자에 대한 이 값은 대조군에 대해 정규화되었고 건강한 대조군으로부터의 변화로 표현되었습니다. 따라서, 결과는 건강한 대조군과 비교하여 IgG 광학 밀도로 정규화된 임의의 광학 밀도 단위의 평균 삼중 검정 값으로 표현됩니다.
2.7. CNS 자가항체 지수(CAI)
이 지수는 혈장의 자가항체 수준에 따라 개인의 전반적인 신경퇴행성 상태를 결정합니다. 각 신경 단백질에 대한 자가항체 값을 모두 더한 다음 그 합을 사용된 자가항체 수로 나누어 계산합니다. 마지막으로 이 값에 10을 곱하여 이전 이름인 신경변성 지수[19]에서 보고된 바와 같이 쉬운 CAI 점수를 생성합니다.
3. 결과
3.1. 참가자 인구통계
연구 샘플에는 GWI가 있는 총 171명의 퇴역 군인(남성 137명, 여성 34명), 총 56GW의 남성 건강한 대조군 및 4GW의 여성 퇴역 군인 건강한 대조군, 총 3명의 남성 및 32명의 여성 IBS 대조군이 포함되었습니다. 5명의 남성 및 45명의 여성 CFS 증상 대조군(표 1). 일부 그룹(남성 GWI 대 여성 GWI, GWI 대 모든 복합 대조군)은 연령과 인종(백인이든 아니든)이 상당히 다르기 때문에 모든 추가 분석은 이러한 인구 통계학적 변수에 대해 통제되었습니다.
이 연구는 1990/1991 GW에서 복무했고 GWI의 증상이 발생했거나 건강을 유지한 남성 대 여성 서비스 직원을 구별하기 위해 새로 개발된 혈장 신경퇴행성 바이오마커를 사용한 결과를 보고합니다. 또한 GWI가 있는 여성과 GW 여성, 그 다음 결합된 여성 대조군(건강한 GW 재향 군인, IBS, ME/CFS)과 GWI가 있는 남성과 GW 건강한 남성 사이의 차이를 탐지하기 위해 분석을 수행한 후 결합된 여성을 분석했습니다. 남성 그룹을 제어합니다. 신경 단백질에 대한 10가지 순환 자가항체의 수준은 대조군으로 사용된 GWI 남성 및 여성 퇴역 군인, 건강한 GW 남성 및 여성, 증상이 있는 CFS 및 IBS 남성 및 여성의 혈장에서 분석되었습니다.
3.2. 혈장 신경 단백질에 대한 자가항체 수치에 대한 성별의 영향
3.2.1. GWI 사례 및 GW Healthy Only에 대해 성별로 분석한 자가항체 결과
이 연구는 남성 137명(80.2%)(평균 연령 49.{5}}세)과 여성 34명(19.9%)(평균 연령 46.9세)을 포함하여 GWI 퇴역 군인의 혈장 샘플 171개로 구성되었습니다(표 1 ). GWI 그룹 내 혈장의 자가항체와 관련하여 남성과 여성의 차이는 GWI를 가진 남성이 GWI를 가진 여성 참전 용사에 비해 유의하게 더 높은 수준의 튜불린과 MAG를 나타내는 것과 같이 발견되었습니다(표 2, 그림 2). 여성이 남성보다 평균이 더 높은 항체는 없었습니다. 우리는 또한 56GW의 건강한 남성(평균 연령 50.5세)과 4GW의 건강한 여성(평균 연령 56.5세)을 비교했습니다. 통계적 검정력이 부족했지만 자가항체에 대해 남성과 여성의 GW 건강한 대조군 간에 유의미한 차이는 발견되지 않았습니다(데이터는 표시되지 않음).
3.2.2. 자가항체 결과 GWI가 있는 퇴역 군인 남성 대 건강한 퇴역 군인 남성 및 GWI가 있는 여성 대 건강한 퇴역 군인 여성의 혈장 결과
두 번째 분석은 GWI가 있는 남성 퇴역군인(N=137)과 GW 건강한 남성(N=56) 및 GWI 여성(N=34)과 GW 건강한 여성(N=4)을 비교했습니다. ). 건강한 남성과 비교할 때 GWI 남성은 S100B를 제외하고 10가지 자가항체 중 9가지에 대해 유의하게 높은 자가항체 값을 보였습니다. 건강한 여성과 비교할 때 GWI 여성은 GFAP 및 Tubulin을 포함한 10가지 자가항체 중 2가지에 대해 유의하게 더 높은 자가항체 값을 보였습니다(표 3).
3.2.3. 남성 GWI 재향군인 대 모든 남성 대조군 및 여성 GWI 재향군인 대 모든 여성 대조군의 혈장에서 자가항체 결과
세 번째 분석은 GWI가 있는 남성 퇴역 군인(n {0}})과 IBS, ME/CFS 및 건강한 대조군 GW 퇴역 군인 남성(n=64)과 GWI가 있는 여성 퇴역 군인(n {0}})을 비교했습니다.=34) 및 결합된 IBS, ME/CFS 및 건강 관리 GW 베테랑 여성(n=81)(표 4). 전체 남성 대조군과 비교할 때 GWI가 있는 남성은 신경 단백질(tubulin, tau, MAP{10}}, MBP, NFP, MAG, CamKII, -syn 및 GFAP). S100B에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. GWI가 있는 여성 참전용사는 튜불린, 타우, MAP를 포함한 여성 대조군(IBS, ME/CFS, 건강한 대조군 참전용사)과 비교할 때 자가항체 10개 중 8개의 평균 수준이 유의하게 증가했습니다(p < 0.01).{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" 및="" -syn(표="">
3.2.4. 남성 및 여성 GWI 사례 대 남성 및 여성 대조군의 성별에 따른 CAI 값
모든 자가항체를 CAI 점수로 합산했을 때, GWI가 있는 남성은 CAI 점수 41.1로 나타난 바와 같이 총 결합 자가항체의 값이 가장 높았고, GWI가 있는 여성은 32.4의 CAI 점수를 나타냈다. 이 값은 연령과 인종을 조정하여 ANCOVA에 의해 통계적으로 유의하게 다릅니다(p=0.007). GW 대조군의 CAI 점수는 평균 21.4로 GWI 남성보다 통계적으로 낮았습니다(p < 0.{17}}001)(그림="" 3).="" gw="" 대조군="" 여성의="" cai="" 점수는="" 평균="" 12.0점으로="" gwi="" 여성보다="" 통계적으로="" 낮았다(p="">< 0.021).="" 결합된="" 남성="" 대조군의="" 평균="" cai는="" 21.5로="" gwi="" 남성="" 그룹보다="" 통계적으로="" 유의하게="" 낮았습니다(p="">< 0.0001).="" 또한="" 여성="" 대조군의="" 평균="" cai는="" 18.7로="" gwi="" 여성군보다="" 유의하게=""><0.0001). 이="" 연구에서="" gwi가="" 있는="" 남성과="" 여성="" 모두의="" 결과에="" 따르면="" cai="" 값이="" 대조군의="" 90%보다="">
4. 토론
이전에 검증된 혈장 CNS 자가항체 바이오마커를 사용한 이 연구는 GWI가 있는 남성과 여성 재향 군인 사이에 차이가 있음을 보여줍니다. 및 희소돌기아교세포 기능(그림 2). 모든 자가항체를 CNS 자가항체 신경퇴행성 지수(CAI)로 결합할 때,
GWI가 있는 남성과 GWI가 있는 여성 간에 차이가 관찰되었으며, GWI가 있는 남성은 전반적인 자가항체 단백질 부하가 더 많고 CAI 값이 유의하게 더 높았습니다. 두 번째 분석 세트는 GWI 남성 퇴역 군인을 남성 GW 건강한 대조군과 비교한 다음 GWI 여성 퇴역 군인에 대해 건강한 GW 여성과 비교하여 분석을 반복했습니다. 우리의 다음 분석은 GWI가 있는 남성 퇴역 군인을 이전 연구의 모든 남성 대조군(건강한 GW 퇴역 군인, IBS 또는 ME/CFS가 있는 비재향 군인)과 비교했습니다[19]. 그런 다음 GWI가 있는 여성 퇴역 군인을 모든 여성으로 통합된 통제 그룹(IBS 및 ME/CFS가 있는 비재향 군인)과 비교하는 동일한 분석을 수행했습니다. 결과는 GWI를 가진 남성이 10개의 자가항체 중 9개에 대해 남성의 건강한 GW 재향군인 또는 결합된 남성 대조군과 비교할 때 유의하게 더 높은 수준의 자가항체를 가짐을 보여주었다.
GWI를 가진 여성은 건강한 여성 퇴역 군인과 비교했을 때 10개 중 2개의 자가항체에 대해 유의하게 더 높은 값을 보였고, 각각의 결합된 여성 대조군(IBS 및 ME/CFS가 있는 비재향군인)과 비교할 때 자가항체 10개 중 8개에서 유의하게 더 높은 값을 보였습니다. GWI 남성과 남성 대조군, GWI 여성을 각각의 대조군과 비교한 CAI 분석에서도 GWI 남성과 여성이 각각 대조군에 비해 두 배의 값으로 유의하게 더 높은 값을 보였다. 이러한 결과는 CAI 점수에서 30 이상의 컷오프를 사용하면 GWI와 다른 만성 장애를 구별할 수 있다고 제안한 이전 연구 결과에 추가됩니다. 이러한 결과는 이 컷오프가 GWI를 가진 남성과 여성 재향 군인 모두에게 해당한다는 것을 나타냅니다. GWI를 가진 남성과 여성 재향 군인은 각각의 대조군보다 자가항체 수치가 더 높았지만 두 CNS 자가항체 단백질에서만 서로 달랐습니다. 그러나 총 결합된 CAI 점수는 GWI가 있는 남성에서 유의하게 더 높은 값이었습니다. 크게 다른 두 단백질에는 경미한 외상성 뇌 손상(mTBI) 및 화학 무기 노출의 병력과 관련된 축삭 및 희돌기아교세포 기능과 관련된 튜불린과 MAG가 포함됩니다. 이러한 결과는 특히 GWI가 있는 남성 퇴역군인에서 전쟁 중 mTBI 및 화학 무기 노출의 증가 비율을 보여주는 이전 연구와 일치합니다[30,36,37].
사실, 이 다중 공격 가설은 mTBI와 화학 무기 노출이 모두 있는 사람들이 이러한 축삭 및 미엘린 관련 병리생물학적 표지와 관련될 수 있는 더 많은 만성 건강 증상을 보고할 것이라고 제안했습니다. 이에 따라 Carney et al. 전투 경험, 직업 및 기타 서비스 관련 노출, GW 남성 및 여성 퇴역 군인의 건강 관리 사용을 비교하고 유사한 군사 경험을 보고했지만 남성 퇴역 군인은 전투 관련 활동에 더 자주 참여했습니다. 그러나 용제/석유화학물질, 감염성 질환, 신경독, 열 스트레스, 외상, 방사선 노출에서는 성별에 따른 유의한 차이가 발견되지 않았다[38]. 또한 GWI를 가진 여성 퇴역군인은 신경교 마커(GFAP)와 신경 세포 골격 마커(Tubulin)를 포함한 두 가지 마커에서 GW 여성 건강 대조군과 달랐습니다. 이러한 결과는 GWI를 가진 여성이 건강한 GW 대조군 또는 IBS 또는 ME/CFS를 가진 여성과 비교할 때 더 많은 신경 세포 골격 및 신경염증 변화를 나타내는 것으로 보인다는 것을 시사합니다. GWI를 가진 남성 퇴역군인은 급성 신경교 BBB 마커 S100B와 대조군의 2배인 CAI 값을 제외하고 모든 자가항체에서 더 높은 값을 갖는 GW 건강한 남성과 달랐습니다.
GWI 여성을 복합 대조군과 비교했을 때, 신경교 표지자 GFAP 및 S100B를 제외한 모든 표지자에서 자가항체가 더 높은 수준으로 나타났다. 다시 말하지만, 그들의 CAI 값은 결합된 대조군의 거의 두 배였습니다. 이전 분석과 유사하게, GWI를 가진 남성 재향 군인은 신경교 활성화 및 급성 BBB 마커 S100B에 대한 각각의 대조군과 다르지 않았습니다. 이것은 S100B가 현재 BBB 파괴의 마커이고 GFAP가 현재의 신경 염증의 마커이기 때문에 남성 GWI 참전 용사가 IBS 및 ME/CFS를 가진 남성 대조군보다 더 많은 만성 신경교 활성화, 신경 손상 및 신경 염증을 나타낼 수 있음을 시사합니다. [39,40]. 이는 GFAP가 활성화된 성상세포에 의해 분비되어 신경염을 유발하기 때문입니다[41-43]. 성별 차이와 관련된 GWI 연구의 더 큰 범위 내에서 우리의 발견을 통합하는 것과 관련하여 GW 베테랑 남성과 여성 사이에 면역 염증 마커와 전반적인 건강 증상 비율에 차이가 있는 것으로 나타났습니다[5,8,13 ,44–46]. 현재 연구는 GW 베테랑 남성이 자가항체의 전반적인 값(CAI 비율로 평가)이 더 높고, 그 결과가 남성과 여성이 유사한 정도로 자가항체 증가를 잠재적으로 경험하는 것과 일치하지만, 더 큰 증상 부담과 관련된 여성의 자가 항체 증가. 이러한 결과는 GWI를 가진 남성과 여성 참전 용사 모두에 대한 CAI 컷오프 30의 민감도에 대한 추가 연구가 필요함을 시사합니다. 혈액 바이오마커일 뿐만 아니라 신경 단백질에 대한 자가항체도 신경변성의 징후이며 뇌 질환 및 노화 효과의 메커니즘을 설명할 수 있습니다[26,47].
cistanche tubulosa 추출물의 이점
현재 GWI에 대한 유일하게 일관된 위험 요소는 화학 물질 노출과 mTBI의 이력입니다[30,36,37,48-51]. 이러한 화학 물질에는 pyridostigmine bromide, 살충제 permethrin 및 lindane을 포함한 살충제, 곤충 퇴치제, DEET(N,N-diethyl-m-toluamide), 유기인산염(OP) 살충제 및 신경 가스, 사린 및 사이클로사린이 포함됩니다. 중추신경계에 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. OP 화합물이 신경변성을 일으키는 기전에 대한 조사는 OP가 신경 단백질의 과인산화를 유발하는 칼슘-칼모듈린 키나제 II(CaMKII)의 활성 및 발현을 증가시켜 축삭 수송의 응집 및 감속을 초래하여 신경 세포 사멸을 초래한다는 것을 입증했습니다. [51,59-62]. 이것과 일치하는 것은 OP에 노출된 항공사 승무원이 신경 단백질에 대한 자가면역 항체를 개발했다는 우리의 이전 발견입니다[34]. Tau, NFP, MAG, MBP 및 GFAP와 같은 신경 단백질에 대한 증가된 자가항체는 인지 장애 및 인지 장애의 잠재적 원인일 수 있는 뇌 백질 미세 구조 및 대뇌 관류 감소를 보여준 다른 항공 승무원 집단의 뇌 영상 연구와 일치합니다. 승무원이 보고한 기분 결핍[63]. 이 발견의 의미는 GFAP가 성상교세포 활성화의 마커이고 성상세포가 대뇌 관류 및 신경 염증에 관여하는 모세혈관을 포함한 뇌 혈관계와 직접 상호 작용하고 이를 제한할 수 있다는 것입니다. GW 참전 용사가보고 한 건강 증상 불만은 유기 인산염, 피레스 로이드 및 DEET와 같은 살충제 노출 후 후유증과 일치합니다 [51,64,65].
신경섬유, 타우, 튜불린 및 미엘린 염기성 단백질에 대한 증가된 자가항체는 미엘린 및 미세소관 불안정성, 축삭 변성 및 변경된 축삭 수송을 포함하는 신경 세포골격 파괴의 바이오마커인 것으로, 독성 물질 유도 모델에 대한 많은 세포 및 동물 연구에서 발견되었습니다. GWI [66-74]. 우리의 결과는 GW 베테랑 혈액 샘플에 대한 소규모 및 대규모 연구에서 다양한 자가 항체가 증가했음을 보여주는 이전 보고서와 일치합니다[16,19,75-78]. 우리가 아는 한, 이것은 건강한 비교 그룹과 증상이 있는 비교 그룹과 비교하여 GWI를 가진 참전 용사에서 이러한 자가 항체의 성 효과를 평가한 첫 번째 연구입니다. 요약하면, 혈액 바이오마커에 대한 성별의 영향에 대한 현재 조사의 결과는 자가항체 수준이 대조군에 비해 남성 및 여성 GW 참전용사 모두에서 유의하게 더 높은 것으로 나타났습니다[19]. 성별 차이가 있는 경우 GWI를 가진 남성 퇴역군인은 GWI를 가진 여성 퇴역군인보다 더 높은 수준의 자가항체와 전체 CAI 점수를 보였습니다. 이것은 남성과 여성이 유사한 군사 경험을 가지고 있지만 남성이 전투에 더 자주 참여하고 mTBI의 비율이 더 높다는 전쟁터의 상황과 일치합니다[30,36-38]. 이것은 여성 퇴역 군인이 이 다인성 장애의 다른 증상 수준이 증가하지 않았음을 시사하는 것이 아니라 남성 퇴역 군인이 여성 퇴역 군인보다 더 높은 CAI 총 값으로 표시되는 더 많은 CNS 자가항체 차이를 나타내는 것으로 보입니다.
제한 사항
대부분의 연구와 마찬가지로 우리 연구에도 한계가 있었습니다. 일부 분석에서는 그룹 간의 차이를 확인하는 능력이 감소한 소규모 그룹이 있었습니다. 이것은 특히 여성의 비교에서 사실이었습니다. 이 연구의 주요 초점은 GWI 대 증상이 있는 대조군을 평가하는 것이었기 때문에 비교를 위한 비 재향 군인이 아닌 건강한 대조군이 없었습니다. 이 연구에서 우리는 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 및 만성 증상을 설명할 수 있는 기타 만성 질환을 포함한 알려진 장애 사례를 제외해야 하는 GWI에 대한 Kansas 기준을 사용했습니다[27]. 이 연구에서 우리는 성별로 계층화하는 건강하고 증상이 있는 대조군과 비교하여 특히 GWI 참전용사에서 자가항체 간의 연관성을 입증했습니다. 그러나 이러한 조건과 자가항체 생성 사이의 시간적 관계는 아직 명확하지 않습니다. 이것이 30년 전에 노출된 혈액 기반 CNS 단백질인지 또는 이러한 자가 항체 단백질을 유발하는 진행 중인 CNS 변화가 있는지 확인하려면 더 많은 연구가 필요합니다. 여성 퇴역 군인을 대상으로 한 다른 대규모 연구도 여성 퇴역 군인에 대한 GWI의 병리생물학적 영향을 검증하는 데 도움이 될 것입니다. 우리 연구의 주요 강점은 ME/CFS 또는 IBS가 있는 증상이 있는 비재향 군인뿐만 아니라 건강하고 증상이 있는 GW 베테랑 그룹을 모두 대표한다는 것입니다. 이것은 GWI를 가진 남성과 여성 퇴역 군인 모두 건강한 GW 퇴역 군인 대조군과 다를 뿐만 아니라 만성 다증상 질병을 가진 다른 남성 및 여성 그룹보다 더 많은 CNS 차이를 가지고 있음을 시사합니다. 또한, CNS 자가항체 분석은 실험실 직원이 모든 참가자의 증례 상태에 대해 눈을 멀게 한 상태에서 수행되었습니다.
5. 결론
올해는 1990/1991년 걸프전이 발발한 지 30주년이 되는 해입니다. 대부분의 기간 동안 장애를 정확하게 진단할 수 있는 진단 도구가 부족하여 정확한 진단과 참전 용사에게 필요한 치료가 모두 방해가 되었습니다. 우리 연구실은 GWI가 전쟁 중 화학 물질 노출과 관련이 있으며 이러한 노출이 CNS에 부정적인 영향을 미친다는 것을 제안하고 문서화한 최초의 연구소 중 하나였습니다. 또한, 우리는 GWI와 GWhealthy 및 증상이 있는 대조군 사이의 자가항체의 차이점을 문서화했습니다. 이 연구는 GWI 남성과 여성이 각각의 대조군보다 더 높은 수준의 자가항체를 나타내고 GWI 남성 퇴역군이 자가항체 부담이 가장 큰 그룹에 대해 성 효과가 있음을 문서화합니다. 추가 검증 후, 우리는 새로 개발된 CNS 자가항체 신경변성 지수(CAI) 요약 점수 컷오프 30 이상이 GWI의 객관적인 진단 마커를 개발하고 남성 및 여성 GW 참전용사 모두에 대한 치료 시험 효과를 비교하는 데 활용될 수 있기를 바랍니다.
참고문헌
1. Racgwi, R. 걸프전 질병과 걸프전 참전용사의 건강: 연구 권장 사항; 미국 정부 인쇄소: 미국 워싱턴 DC, 2008.
2. Racgwi, R. 걸프전 질병과 걸프전 참전용사의 건강: 연구 업데이트 및 권장 사항, 2009–2013; 미국 정부 인쇄소: 미국 워싱턴 DC, 2014.
3. 백색, RF; 스틸, 엘.; 오캘러한, JP; 설리반, 케이.; 빈스, JH; 골롬, BA; 블룸, FE; 벙커, 일본; 크로포드, F.; 그레이브스, JC; et al. 1991년 걸프전 참전용사들의 걸프전 질병 및 기타 건강 문제에 대한 최근 연구: 배치 중 독성 물질 노출의 영향. 피질 2016, 74, 449–475. [교차 참조] [PubMed]
4. Sullivan, K.; Krengel, M.; Heboyan, V.; Schildroth, S.; 윌슨, CC; Iobst, S.; 클리마스, N.; Coughlin, 1991년 걸프전 시대 여성 참전용사들 사이의 SS 유병률 및 증상 패턴: 25년 후. J. 여성 건강 2020, 29, 819–826. [교차 참조] [PubMed]
5. Heboyan, V.; Krengel, M.; 설리반, 케이.; Iobst, S.; 클리마스, N.; 윌슨, CC; Coughlin, 걸프전 질병의 SS 성별 차이: CDC 및 수정된 캔자스 사례 정의를 사용한 CDC 공군 연구의 데이터 재분석. J. 점령 환경. 메드. 2019, 61, 610–616. [교차 참조] [PubMed]
6. 코플린, SS; Heboyan, V.; 설리반, 케이.; Krengel, M.; 윌슨, CC; Iobst, S.; Klimas, N. 1991년 걸프전 시대 여성 참전용사 중 심혈관 질환. J. 환경. 건강 과학. 2019, 5, 24–25. [교차 참조] [PubMed]
7. 코플린, SS; Krengel, M.; 설리반, 케이.; 피어스, PF; Heboyan, V.; 윌슨, CC 걸프전 여성 참전용사의 건강에 대한 역학 연구 검토. J. 환경. 건강 과학. 2017, 3. [교차참조] [PubMed]
8. 준델, CG; Krengel, MH; Heeren, T.; 이, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; 코플린, SS; Sullivan, K. 일반 인구와 비교한 1991년 걸프전 참전용사의 만성 질환 비율. 국제 J. 환경. 해상도 공중 보건 2019, 16, 949. [교차 참조] [PubMed]
9. Pierce, PF 페르시아만 전쟁 참전용사들의 건강 모니터링. 연방 간호 서비스 상. 밀. 메드. 2005, 170, 349–354. [교차 참조]
10. 피어스, PF 안토나코스, C.; Deroba, BA 군인 여성의 성별에 따른 건강 문제에 관한 의료 이용 및 만족도. 밀. 메드. 1999, 164, 98–102. [교차 참조]
11. Wolfe, J.; 감독관, SP; 에릭슨, DJ; Hu, H. 걸프전 참전용사들의 다증상 질병의 위험인자. J. 점령 환경. 메드. 2002, 44, 271–281. [교차 참조]
12. Steele, L.; 사스트레, A.; Jurkovich, MM; Cook, MR 걸프전 질병의 병인에 대한 복합 요인: 참전용사 하위 그룹의 전시 노출 및 위험 요인. 환경. 건강 관점. 2012, 120, 112–118. [교차 참조]
13. Dursa, EK; 바르트, SK; 포터, BW; Schneiderman, 여성 및 남성 걸프 전쟁 및 걸프 시대 재향 군인의 AI 건강 상태: 인구 기반 연구. 여성 건강 문제 2019, 29, S39–S46. [교차 참조] [PubMed]
14. 아부-도니아, MB; Wilmarth, KR; 압델-라만, AA; 젠슨, KF; 오먼, FW; Kurt, TL pyridostigmine bromide, DEET 및 chlorpyrifos에 동시 노출 후 신경 독성이 증가했습니다. 펀담. 적용 톡시콜. 1996, 34, 201–222. [교차 참조] [PubMed]
15. 아부-도니아, MB; Wilmarth, KR; 젠슨, KF; 오먼, FW; Kurt, TL pyridostigmine bromide, deet 및 permethrin의 동시 노출로 인한 신경 독성: 걸프 전쟁 화학 물질 노출의 의미. J. 톡시콜. 환경. 건강 1996, 48, 35–56. [교차 참조] [PubMed]
16. 아부-도니아, MB; 콘보이, LA; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; 엘마스리, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; 베이스, CRD; Sullivan, K. 걸프 전쟁 병에 걸린 참전 용사의 새로운 중추 신경계 바이오 마커 스크리닝. 신경독. 테라톨. 2017, 61, 36–46. [교차 참조]
17. Bowyer, JF; Sarkar, S.; 버크스, 에스엠; 헤스, JN; Tolani, S.; 오캘러한, JP; Hanig, JP Microglial 활성화 및 급성 LPS 노출로 인한 혈관계에 대한 반응. 신경독성학 2020, 77, 181–192. [교차 참조]
18. Abdel-Rahman, A.; 셰티, 알래스카; Abou-Donia, MB 걸프 전쟁 증후군의 쥐 모델에서 대상 피질, 치아 이랑, 시상 및 시상 하부의 혈액 뇌 장벽 및 신경 세포 사멸의 파괴. 뉴로바이올. 디. 2002, 10, 306–326. [교차 참조]
19. 아부-도니아, MB; 라파둘라, ES; Krengel, MH; Quinn, E.; 르클레어, J.; Massaro, J.; 콘보이, LA; Kokkotou, E.; Abreu, M.; 클리마스, NG; et al. 중추신경계 단백질의 혈장 자가항체를 사용하여 걸프전 병이 있는 퇴역군인을 건강하고 증상이 있는 대조군과 구별합니다. 뇌과학. 2020, 10, 610. [교차참조]
20. 이지.; 코완, 노스캐롤라이나; Kirschner, M. 마우스 뇌의 타우 단백질의 기본 구조 및 이질성. 과학 1988, 239, 285–288. [교차 참조]
21. Tagliaferro, P.; 라모스, AJ; 오나이비, ES; 에브라드, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. 신경 세포 골격 및 시냅스 밀도는 칸나비노이드 수용체 작용제 WIN 55,{2}}로 만성 치료 후 변경됩니다. 뇌 해상도. 2006, 1085, 163–176. [교차 참조]
22. Laferrière, NB; MacRae, TH; 브라운, DL 튜불린 합성 및 분화 뉴런에서의 조립. 바이오켐. 세포 바이오. 1997, 75, 103–117. [교차 참조]
23. Hoshi, M.; 아키야마, T.; 시노하라, Y.; 미야타, Y.; 오가와라, H.; Nishida, E.; Sakai, H. 미세소관 관련 단백질 2의 미세소관 결합 도메인의 단백질 키나스-C 촉매 인산화는 튜불린 중합을 유도하는 능력을 억제합니다. 유로 J. Biochem. 1988, 174, 225–230. [교차 참조] [PubMed]
24. Jauch, EC; Lindsell, C.; Broderick, J.; 사우스캐롤라이나주 페이건; BC주 틸리; Levine, 급성 허혈성 뇌졸중이 있는 직렬 생화학적 마커 협회: 국립 신경 장애 연구소 및 뇌졸중 재조합 조직 플라스미노겐 활성제 뇌졸중 연구. 뇌졸중 2006, 37, 2508–2513. [교차 참조] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; 부코빅스, P.; Farkas, O.; Pal, J.; Czeiter, E.; Szellar, D.; Dóczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. 성인 및 소아과의 임상 사용에 중점을 둔 외상성 뇌 손상의 단백질 바이오마커 업데이트. 액타 뉴로키르. 2010, 152, 1–17. [교차 참조] [PubMed]
26. Mayne, K.; 화이트, JA; McMurran, CE; 리베라, FJ; de la Fuente, AG 노화 및 신경퇴행성 질환: 적응 면역 체계는 친구입니까 아니면 적입니까? 앞쪽. 노화 신경 과학. 2020, 12, 572090. [교차참조] [PubMed]
27. Steele, L. 캔자스 퇴역군인의 걸프전 질병의 유병률 및 패턴: 병역의 사람, 장소 및 시간 특성과 증상의 연관성. 이다. J. 전염병. 2000, 152, 992–1002. [교차 참조] [PubMed]
28. 후쿠다, K.; 스트라우스, SE; 히키, 나.; 샤프, MC; 도빈스, JG; Komaroff, A. 만성 피로 증후군: 정의 및 연구에 대한 포괄적인 접근. 국제 만성 피로 증후군 연구 그룹. 앤. 인턴. 메드. 1994, 121, 953–959. [교차 참조]
29. Longstreth, GF; 톰슨, WG; 최, WD; 휴턴, LA; 미린, F.; Spiller, RC 기능성 장 장애. 위장병학 2006, 130, 1480-1491. [교차 참조]
30. Janulewicz, P.; Krengel, M.; Quinn, E.; Heeren, T.; 투미, R.; 킬리아니, R.; Zundel, C.; Ajama, J.; O'Callaghan, J.; 스틸, 엘.; et al. 걸프전 질병에 대한 다중 명중 가설: 자가 보고된 화학/생물학적 무기 노출 및 경증 외상성 뇌 손상. 뇌과학. 2018, 8, 198. [교차참조]
31. 자눌레비츠, 펜실베니아; 세스, RK; 칼슨, JM; Ajama, J.; Quinn, E.; Heeren, T.; 클리마스, N.; 라슬리, 에스엠; 호너, RD; 설리반, 케이.; et al. 걸프전 참전용사의 장내 미생물: 예비 보고서. 국제 J. 환경. 해상도 공중 보건 2019, 16, 751. [교차 참조]
32. Conboy, L.; 세인트 존, M.; Schnyer, R. 걸프전 질병 치료에서 침술의 효과. 콘템프 클린. 시험 2012, 33, 557–562. [교차 참조]
33. Conboy, L.; Gerke, T.; Hsu, KY; 세인트 존, M.; 골드스타인, 엠.; Schnyer, R. 걸프전 질병 치료에서 개별 침술 프로토콜의 효과: 실용적인 무작위 임상 시험. 플로스원 2016, 11, e0149161. [교차 참조]
34. 아부-도니아, MB; 아부-도니아, MM; 엘마스리, EM; 먼로, JA; Mulder, MFA 신경계 특이 단백질에 대한 자가항체는 승무원의 혈청에서 상승합니다: 신경계 손상에 대한 바이오마커. J. 톡시콜. 환경. 건강 A 2013, 76, 363–380. [교차 참조] [PubMed]
35. 아부-도니아, MB; 술리만, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, 자폐증의 새로운 혈액 바이오마커: 신경 및 신경교 단백질에 대한 자가항체. 행동 과학. 2019, 9, 47. [교차참조] [PubMed]
36. 이엠케이; 세이체핀, DR; 펜실베니아 주 자눌레비츠; Sullivan, KA; 감독관, SP; Krengel, MH 자가 보고한 외상성 뇌 손상, 건강 및 1990-1991 걸프전 참전용사의 만성 다증상 질병 비율. J. 머리 외상 재활. 2016, 31, 320–328. [교차 참조]
37. 이엠케이; 펜실베니아 주 자눌레비츠; 세이체핀, DR; Sullivan, KA; 감독관, SP; Krengel, MH 다중 경미한 외상성 뇌 손상은 1990-1991 걸프전 참전용사 집단에서 건강 증상 및 걸프전 질병의 증가된 비율과 관련이 있습니다. 뇌과학. 2017, 7, 79. [교차참조]
38. 카니, CP; 샘슨, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Thorne, P.; Doebbeling, 걸프 전쟁의 BN 여성: 전투 경험, 노출 및 후속 건강 관리. 밀. 메드. 2003, 168, 654–661. [교차 참조]
39. Kapural, M.; Krizanac-Bengez, L.; Barnett, G.; Perl, J.; Masaryk, T.; 아폴로, 디.; Rasmussen, P.; 메이버그, MR; Janigro, D. Serum S-100베타는 혈뇌 장벽 파괴의 가능한 지표입니다. 뇌 해상도. 2002, 940, 102–104. [교차 참조]
40. 시라쿠사, R.; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrocytes: 뇌 병리학의 역할과 기능. 앞쪽. 제약 2019, 10, 1114. [교차참조]
41. O'Callaghan, JP; 젠슨, KF; Miller, DB 약물 및 독성 유발 성상교세포의 정량적 측면. 뉴로켐. 국제 1995, 26, 115–124. [교차 참조]
42. 영어, LF; Ghirnikar, RS GFAP 및 astrogliosis. 브레인 패톨. 1994, 4, 229–237. [교차 참조]
43. Aurell, A.; 로젠그렌, LE; 칼손, B.; 올슨, JE; 즈보르니코바, V.; Haglid, KG 뇌경색 후 뇌척수액에서 S-100 및 glial fibrillary acidic protein 농도 측정. 뇌졸중 1991, 22, 1254-1258. [교차 참조] [PubMed]
44. 브라운, MC; 심즈, KJ; 기포드, EJ; 골드스타인, KM; 존슨, 미스터; 윌리엄스, CD; Provenzale, D. 1990-1991 걸프 전쟁 참전 용사 간의 성별 기반 차이 : 인구 통계, 생활 방식 행동 및 건강 상태. 여성 건강 문제 2019, 29(보충 1), S47–S55. [교차 참조] [PubMed]
45. 크래독, TJ; Fritsch, P.; 라이스, MA, Jr.; 델 로사리오, RM; 밀러, DB; 플레처, 매사추세츠; 클리마스, NG; Broderick, G. 복합 만성 질환의 영속화에서 항상성 드라이브의 역할: 걸프 전쟁 질병 및 만성 피로 증후군. 플로스원 2014, 9, e84839. [교차 참조]
46. Smylie, AL; Broderick, G.; 페르난데스, H.; 라즈단, 에스.; Barnes, Z.; 콜라도, F.; 솔, 씨.; 플레처, 매사추세츠; Klimas, N. 걸프전 질병과 만성 피로 증후군의 성별 면역 시그니처 비교. BMC 이뮤놀. 2013, 14, 1–14. [교차 참조] [PubMed]
47. 염증 조절에서 천연 IgM 자가항체(IgM-NAA) 및 IgM 항백혈구 항체(IgM-ALA)의 Lobo, PI 역할. 커 맨 위. 미생물. 면역. 2017, 408, 89–117.
48. Sullivan, K.; Krengel, M.; 브래드포드, W.; 스톤, C.; 톰슨, TA; Heeren, T.; 걸프전의 군용 살충제 살포기의 백색, RF 신경심리학적 기능: 정보 처리 속도, 주의력 및 시각 기억에 미치는 영향. 신경독. 테라톨. 2018, 65, 1–13. [교차 참조]
49. 차오, 엘; Rothlind, JC; 카르데나스, 버지니아; 마이어호프, DJ; Weiner, MW 1991년 걸프 전쟁 중 사린과 사이클로사린에 대한 낮은 수준의 노출이 미국 참전용사의 뇌 기능과 뇌 구조에 미치는 영향. 신경독성학 2010, 31, 493–501. [교차 참조]
50. 차오, 엘; Abadjian, L.; Hlavin, J.; 마이어호프, DJ; Weiner, MW 저수준 사린 및 사이클로사린 노출과 걸프전 질병이 뇌 구조 및 기능에 미치는 영향: 4T의 연구. 신경독성학 2011, 32, 814–822. [교차 참조]
51. Golomb, BA Acetylcholinesterase 억제제 및 걸프전 질병. 절차 내셔널 아카드. 과학. 미국 2008, 105, 4295–4300. [교차 참조]
52. Michalovicz, LT; 켈리, 카. 설리반, 케이.; O'Callaghan, JP Acetylcholinesterase inhibitor 노출은 배치된 재향 군인의 만성 신경 면역 장애인 Gulf War Illness 발병의 시작 요인으로 작용합니다. 신경약리학 2020, 171, 108073. [교차참조]
53. O'Callaghan, JP; 켈리, 카. 사물함, AR; 밀러, DB; Lasley, SM 코르티코스테론은 마우스에서 DFP에 대한 신경염증 반응을 시작합니다: 걸프 전쟁 질병의 잠재적 동물 모델. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [교차 참조] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. 환경 노출 보고서: 농약 최종 보고서 미국 국방부, 걸프전 질병 의료 준비 및 군사 배치의 국방부 차관 특별보좌관실(인력 및 준비태세); 미국 정부 인쇄소: 미국 워싱턴 DC, 2003.
55. 체리, 노스캐롤라이나; 크리드, F.; 실만, A.; 던, 지.; Baxter, D.; Smedley, J.; 테일러, 에스.; Macfarlane, GJ Health 및 영국 걸프전 참전용사 노출. 파트 II: 노출과 건강의 관계. 점령하다 환경. 메드. 2001, 58, 299–306. [교차 참조] [PubMed]
56. 헤일리, RW; Kurt, TL 걸프 전쟁에서 신경 독성 화학 조합에 대한 자가 보고된 노출. 단면 역학 연구. JAMA 1997, 277, 231–237. [교차 참조] [PubMed]
57. Nisenbaum, R.; Barrett, DH; 레예스, 엠.; Reeves, WC 배치 스트레스 요인 및 걸프전 참전용사들 사이의 만성 다증상 질병. J. Nerv. 정신. 디. 2000, 188, 259–266. [교차 참조]
58. Sullivan, K.; Krengel, M.; 감독관, SP; 디바인, 에스.; Heeren, T.; 치료를 추구하는 걸프전 참전용사의 백색, RF 인지 기능: Pyridostigmine Bromide 사용 및 PTSD. J. 사이코패스. 행동 평가하다. 2003, 25, 95–103. [교차 참조] 59. 패튼, SE; 오캘러한, JP; 밀러, DB; Abou-Donia, MB 닭 뇌의 막 및 세포질 단백질의 시험관 내 인산화에 대한 tri-o-cresyl phosphate의 경구 투여 효과. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [교차 참조]
60. 라파둘라, ES; 라파둘라, 디엠; Abou-Donia, MB tri-o-cresyl phosphate로 처리된 암탉의 좌골 신경의 생화학적 변화: 세포 골격 단백질의 인산화 증가. 뉴로켐. 국제 1992, 20, 247–255. [교차 참조]
61. Abou-Donia, MB 유기인 에스테르로 인한 지연된 신경독성 기전에서 세포골격 단백질의 관련. 클린. 특급 제약 생리. 1995, 22, 358–359. [교차 참조]
62. 토레스-알토로, 미시건; 마투르, BN; Drerup, JM; 토마스, R.; 연인, DM; 오캘러한, JP; Bibb, JA Organophosphates는 도파민 신호 전달, 글루타메이트 성 신경 전달을 조절하지 못하고 선조체에서 신경 손상 마커를 유도합니다. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [교차 참조]
63. Reneman, L.; Schagen, SB; 멀더, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB 엔진 오일 흄에 노출된 승무원의 인지 장애 및 뇌 백색 미세 구조 관련 손실. 뇌 영상 행동. 2016, 10, 437–444. [교차 참조]
64. Petras, JM Soman 신경독성. 펀담. 적용 톡시콜. 1981, 1, 242. [교차 참조]
65. Abdel-Rahman, AA; 셰티, 알래스카; Abou-Donia, MB 사린에 대한 급성 노출은 혈액-뇌 장벽 투과성을 증가시키고 쥐의 뇌에서 신경병리학적 변화를 유도합니다: 용량-반응 관계. 신경 과학 2002, 113, 721–741. [교차 참조]
66. 벨그라드, J.; 드 페이스, R.; Fields, Myelinating Glia의 RD Autophagy. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [교차 참조] [PubMed]
67. 노튼, SX; 벡, WD; 웨이, Z.; 구, 지.; Terry, AV, Jr. 다기능 화합물 염화리튬 및 메틸렌 블루는 쥐의 피질 뉴런에서 축삭 수송에 대한 디이소프로필플루오로포스페이트의 부정적인 영향을 약화시킵니다. 독성학 2020, 431, 152379. [교차 참조]
68. 노튼, SX; Terry, AV, Jr. 급성 및 반복적인 유기인산염 노출에서의 신경독성. 독성학 2018, 408, 101–112. [교차 참조]
69. 노튼, SX; Hernandez, CM; 벡, WD; Poddar, I.; Yanasak, N.; Lin, P.-C.; Terry, AV, Jr. 디이소프로필플루오로포스페이트에 대한 반복적인 노출은 수초화된 축삭의 구조적 붕괴와 쥐의 뇌에서 축삭 수송의 지속적인 손상을 초래합니다. 독성학 2018, 406, 92–103. [교차 참조]
70. Gao, J.; 노턴, SX; 벡, WD; Hernandez, CM; 우, 지.; 웨이, Z.; 양, X.; 바틀렛, MG; Terry, AV, Jr. Chlorpyrifos 및 chlorpyrifos oxon은 쥐의 피질 축삭에서 막 결합 세포 소기관의 수송을 손상시킵니다. 신경독성학 2017, 62, 111–123. [교차 참조]
71. Qiang, L.; 라오, 안; Mostoslavsky, G.; 제임스, MF; 컴포트, N.; 설리반, 케이.; Baas, PW 걸프전 참전용사들의 세포를 뉴런으로 재프로그래밍하여 걸프전 질병을 연구합니다. 신경과 2017, 88, 1968-1975. [교차 참조]
72. Hernandez, CM; 벡, WD; 노턴, SX; Poddar, I.; 아담, B.-L.; Yanasak, N.; 미들턴, C.; Terry, AV, Jr. chlorpyrifos에 반복적으로 노출되면 살아있는 설치류 뇌의 축삭 전달 장애가 장기간 지속됩니다. 신경 독성학 2015, 47, 17–26. [교차 참조]
73. 라오, 안; Patil, A.; Brodnik, ZD; Qiang, L.; 에스파냐, RA; Sullivan, KA; 블랙, MM; Baas, PW 약리학적으로 증가하는 미세소관 아세틸화는 뉴런에 대한 유기인산염의 스트레스 악화 효과를 수정합니다. 교통 2017, 18, 433–441. [교차 참조]
74. Terry, AV, Jr. 반복된 유기인산염 노출의 기능적 결과: 잠재적인 비콜린성 기전. 파마콜. 거기. 2012, 134, 355–365. [교차 참조] [PubMed]
75. 조시, U.; 피어슨, A.; 에반스, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; 오조, J.; 클리마스, N.; 설리반, 케이.; 키건, AP; 오벌린, 에스.; et al. 퍼메트린 대사 산물은 걸프 전쟁에서 적응 면역 반응과 관련이 있습니다. 두뇌 행동. 면역. 2019, 81, 545–559. [교차 참조] [PubMed]
76. 보이다니, A.; 걸프전 참전용사들의 Thrasher, JD 세포 및 체액성 면역 이상. 환경. 건강 관점. 2004, 112, 840–846. [교차 참조] [PubMed]
77. Skowera, A.; 스튜어트, E.; 데이비스, 동부 표준시; 클리어, AJ; Unwin, C.; 헐, L.; 이스마일, K.; Hossain, G.; 웨셀리, 사우스캐롤라이나주; Peakman, M. 걸프전 관련 질병 및 만성 피로 증후군(CFS) 환자의 항핵 자가항체(ANA). 클린. 특급 면역. 2002, 129, 354–358. [교차 참조] [PubMed]
78. 호카마, Y.; 엠페이-캄포라, C.; 하라 씨; 히가, N.; 시우, N.; 라우, R.; 쿠리바야시, T.; Yabusaki, K. 만성 피로 증후군(CFS), 만성 Ciguatera 어류 중독(CCFP) 및 화학 물질, 걸프 전쟁 및 해양 독소로 인한 기타 질병 환자의 혈청에서 미토콘드리아의 카디오리핀과 관련된 급성기 인지질. J. 클린. 랩. 항문. 2008, 22, 99–105.
