신장 발달 중 코르티코스테로이드 신호의 성적 이형성

추상적인:성적 이형성은 성적 특징을 넘어서는 생물학적 성별 간의 차이를 포함합니다. 포유류의 경우, 발달 중 및 신생아기의 초기 사건에 의존할 수 있는 성인기 초기에 고혈압이 발병하는 경향 및 혈압을 비롯한 다양한 생물학적 과정과 관련하여 성별의 차이가 입증되었습니다. 최근 연구에 따르면 코르티코스테로이드 신호 전달 경로(글루코코르티코이드 및 무기질 코르티코이드 신호 전달 경로 포함)는 성별에 따른 방식으로 이 특정 시간 창에서 조직 특이적 발현 및 조절이 가장 두드러지게 나타납니다.신장. 이 검토에서는 쥐에서 인간에 이르기까지 포유류 태아와 신생아에서 여성의 미네랄 코르티코이드 신호 전달과 남성의 글루코코르티코이드 신호 전달을 선호할 수 있는 신장 코르티코스테로이드 신호 전달 경로의 성별 차등 발현 및 활성화에 대한 증거를 간략히 설명합니다. 이러한 차이의 영향을 결정하는 것은 특히 남성의 경우 단기 및 장기 병태생리학적 결과를 밝힐 수 있습니다.

키워드:알도스테론; 코티솔; 무기질코르티코이드 및 글루코코르티코이드 수용체; 신생아;신장; 개발;성적동종 이형

연락처:ali.ma@wecistanche.com

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1. 소개

코르티코스테로이드(미네랄 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코스테로이드)는 항상성을 유지하기 위한 많은 조직의 기능과 관련된 중요한 호르몬입니다. 그들의 주요 작용은 Mineralocorticoid 및 Glucocorticoid 수용체(각각 MR 및 GR)에 대한 결합에 의존합니다. 최근 연구는 기간 동안 특정 시간적 창을 강조했습니다.신장코르티코스테로이드 신호 경로가 물에서 공기 환경으로 전환하는 태아 및 신생아의 적응과 관련하여 특정 패턴의 발현 및 조절을 갖는 포유동물 사이에서 잘 보존된 발달. 이 검토에서는 먼저 무기질 코르티코이드 및 글루코코르티코이드 신호 전달 경로(알도스테론 및 코티솔 생합성에서 MR 및 GR의 조절 및 작용 메커니즘까지)에 대한 간략한 설명을 제시합니다.신장개발. 특히 신생아 기간 동안 적응하는 데 어려움을 겪고 노년기에 조기 고혈압이 발생할 위험이 더 높은 남성/소년에게 병태생리학적 영향을 미칠 수 있는 성적 이형적 표현을 강조하는 최근 연구에 특히 중점을 둘 것입니다.

2. 미네랄로코르티코이드 신호전달 경로

2.1. 알도스테론 합성의 조절

부신피질의 외층인 사구체대(ZG)에서 분비되는 스테로이드 호르몬인 알도스테론은 나트륨 저류를 통해 체액과 전해질 항상성을 유지하여 혈압을 조절하는 데 필수적입니다[1]. 부신 ZG는 일단 생성되면 알도스테론을 저장할 수 있는 능력이 없기 때문에, 그 분비 조절은 스테로이드 생성 효소의 전사 후 변형뿐만 아니라 전사 활성화와 불가분의 관계가 있습니다. 급성 알도스테론 생산은 스테로이드 생성 급성 조절 단백질인 StAR(STAR ​​유전자에 의해 인코딩됨)의 증가된 발현 및 인산화에 의해 매개되는 콜레스테롤 흡수 및 프레그네놀론으로의 전환의 초기 조절 단계에 의해 조절됩니다. 생합성 효소, 특히 CYP11B2(CYP11B2 유전자에 의해 암호화되는 알도스테론 합성효소)의 발현을 조절하는 후기 조절 단계는 만성 알도스테론 생산을 조절합니다[2]. ZG의 알도스테론 생합성은 생리학적으로 안지오텐신 II(Ang II), 칼륨(K + )에 의해 조절되며, 부신피질자극호르몬(ACTH)에 의해 덜 조절됩니다. 다른 생리활성 화합물(세로토닌, 렙틴, 엔도텔린, 산화질소, 카테콜아민, 심방 나트륨 이뇨 펩티드, 신경 펩티드 물질 P)은 ZG 세포에 가까운 지방세포, 비만 세포, 크로마핀 세포 또는 신경 말단에서 방출되어 알도스테론 분비를 자극하는 것으로 나타났습니다. 3,4]. 레닌-안지오텐신계(RAS)의 자극은 교감신경 활동의 증가, 신구심세동맥의 관류압 감소 또는 신원위세뇨관의 황반밀도 감소에 의해 시작되어 사구체옆 세포에서 레닌의 방출을 유발합니다. . 그 후, 레닌은 간에서 생성된 순환 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I(Ang I)로 전환하고, 이는 후속적으로 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 절단되어 옥타펩티드 Ang II를 형성합니다. Ang II가 AT1 수용체(AT1R)에 결합하면 알도스테론 분비의 주요 결정 인자인 세포 내 저장에서 칼슘이 방출됩니다[3]. 세포외 K의 작은 증가와 사구체의 탈분극은 또한 CYP11B2와 StAR 전사를 자극하는 전압 개폐 칼슘 채널을 통한 칼슘 유입을 증가시킵니다[5]. 마지막으로, ACTH 단독은 알도스테론 분비를 급성 및 일시적으로 자극하지만 Ang II 및 K plus보다 적은 정도입니다. ACTH가 Melanocortin Receptor 2(MC2R)에 결합하면 아데닐산 사이클라제 활성화를 통해 StAR 발현을 자극합니다[6]. 발달 동안 태아 알도스테론 생산은 성인 부신 피질의 ZG에 해당하는 최종 영역에서 발생합니다. StAR 및 기타 중요한 효소 발현은 임신 중에 점진적으로 증가하지만[7], CYP11B2 발현은 임신 24주(GW)에만 나타납니다[8]. 그런 다음 출생 시 성인 부신에서와 유사한 수준에 도달하도록 증가합니다[9]. 검출 가능한 혈장 농도의 알도스테론은 조기 신생아에서 25GW[10]에 발견되지만 알도스테론 생산은 30GW[9]까지 낮게 유지됩니다. 알도스테론 농도는 태아 신합성[11]과 관련하여 만[10]까지 증가합니다. 태아 또는 출생 시 혈장 알도스테론 수치와 관련하여 성적 이형성이 입증되지 않았습니다[12].

2.2. 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)

2.2.1. 유전자, 전사체 및 단백질 변이체

MR은 원위 네프론에서 알도스테론의 나트륨 유지 작용을 매개하는 핵 수용체 슈퍼패밀리에 속합니다[13]. 이 전사 인자는 인간의 4q31.1–4q31.2에 위치한 NR3C2 유전자에 의해 암호화되며 [14,15] 984개의 아미노산 단백질(≈107 kDa)을 암호화하며, 구조적 도메인: N-말단 도메인(NTD), DNA 결합 도메인(DBD), 힌지 영역 및 리간드-결합 도메인(LBD). MR 기능은 엑손 6 또는 엑손 5와 6이 모두 없는 스플라이스 변이체에 의해 조절되는 것으로 나타났습니다[17,18]. MRA 및 MRB로 명명된 인간 MR의 두 가지 주요 변이체는 각각 메티오닌 1 및 15로부터의 대체 번역 개시 부위에 의해 생성됩니다. 이러한 MR 변이체는 시험관 내에서 뚜렷한 transactivation 능력을 나타냅니다[19].

2.2.2. MR 발현 및 활성 조절 메커니즘

2개의 대체 프로모터가 NR3C2 유전자의 발현을 유도하는데, 모든 MR 표적 조직에서 전사적으로 활성인 근위 P1 프로모터와 특정 발달 단계 또는 특정 발달 단계 동안 중추신경계에서 더 약하고 전사적으로 활성인 말단 P2 프로모터이다. 생리적 상황 [21]. 특히 흥미롭게도, 물과 나트륨 균형을 전사적으로 조절하는 이 핵 수용체의 발현은 또한 삼투압에 의해 전사 후 수준에서, 특히 세포외 긴장성의 큰 변화가 우세한 네프론의 말단 부분에서 조절됩니다. ]. 실제로, MR 전사체 수준은 MR 전사체의 30 -번역되지 않은 영역({11}}UTR)과 물리적으로 상호작용하는 RNA 결합 단백질(RBP) Tis11b(테트라데카노일 포르볼 아세테이트 유도성 서열 11b)의 모집 후 고장성 상태에서 감소합니다. 따라서 삼투압 스트레스에 반응하여 mRNA 회전율을 조절합니다[23]. 반대로, MR 전사체 수준은 신장 세포의 세포질에서 MR 30 -UTR과 상호작용하여 MR 수준을 안정화 및 증가시켜 조절하는 또 다른 RBP인 인간 항원 R(HuR)의 모집 덕분에 저긴장성 하에서 증가합니다. MR 신호 [24]. 축적된 증거는 현재 신장에서 MR 발현의 조절에서 전사 후 조절인자의 추가 부류인 microRNA(miRNA)의 중추적 역할을 강조합니다[25,26]. 이러한 조절 메커니즘 외에도 MR 활성 및 신호 전달은 ubiquitylation, SUMOylation, 인산화 및 아세틸화와 같은 번역 후 변형에 의해 조절됩니다[13,27].

3. 글루코코르티코이드 신호 전달 경로

3.1. 글루코코르티코이드 호르몬과 시상하부-뇌하수체-부신 축

글루코코르티코이드 호르몬(설치류의 코르티솔 및 코르티코스테론)은 신경내분비계의 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 이펙터 호르몬이며 부신 섬유소(ZF)에 의해 생성됩니다. 모든 스테로이드 호르몬과 마찬가지로 코르티솔 합성은 콜레스테롤에서 시작되며 미토콘드리아로 콜레스테롤의 빠른 유출을 촉진하는 StarR 단백질에 크게 의존합니다. 그런 다음 CYP11A1 유전자에 의해 암호화된 미토콘드리아 효소인 시토크롬 P450scc가 콜레스테롤 측쇄를 프레그네놀론으로 절단합니다. 프레그네놀론은 소포체로 수동적으로 확산되고 HSD3B2 유전자에 의해 암호화되는 2-3 -하이드록시스테로이드 탈수소효소/∆5-∆4 이성화효소(3 HSD2)에 의해 프로게스테론으로 전환됩니다. P450c17(CYP17A1 유전자에 의해 인코딩됨)의 특이적 발현은 17 -프로게스테론의 17OH 프로게스테론(17OHP)으로의 수산화를 촉매합니다. 그 후, 17OHP는 각각 마이크로솜 P450c21 및 미토콘드리아 P450c11(CYP11B1 유전자에 의해 암호화됨)에 의해 11-데옥시코티솔로 전환된 다음 코티솔로 전환됩니다. 설치류에서 ZF는 P450c17이 없고 프로게스테론은 21- 및 11 -수산화되어 이러한 종의 지배적인 글루코코르티코이드로서 코르티솔 대신 코르티코스테론을 생성합니다[2]. 글루코코르티코이드 합성은 출생 전 및 출생 후 부신에서 차등적으로 조절됩니다. 성인에서 글루코코르티코이드 생산은 HPA 축의 활성에 의해 결정적으로 제어됩니다. 스트레스, 질병 또는 일주기 리듬과 같은 다양한 자극은 시상하부에서 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)의 방출을 활성화하여 뇌하수체 전엽을 자극하여 ACTH를 방출합니다. ACTH는 부신 ZF의 MC2R에 작용하여 콜레스테롤로부터 코르티코스테로이드 합성을 유도합니다. 차례로, 순환하는 글루코코르티코이드는 시상하부 및 뇌하수체에 피드백 조절 효과를 발휘하여 각각 CRH 및 ACTH의 방출을 억제합니다[2]. 태아 부신 땀샘은 7차 GW경 형성 직후 스테로이드 생성이 가능합니다. 동시에 뇌하수체는 ACTH를 생성하기 시작합니다. 코티솔의 분비는 8-9GW에서 최고점으로 증가합니다. 그런 다음 14GW까지 감소합니다. 태아 부신에 의한 이러한 글루코코르티코이드의 주기적 분비는 성인에서와 같이 ACTH의 제어 하에 있지 않습니다[28]. 실제로 ACTH 수치는 이 기간 동안 일정하게 유지되고 부신이 안드로겐을 생성하도록 자극합니다. 9GW에서 정점을 이루는 3 HSD2의 발현은 이후 대부분의 두 번째 삼 분기에 걸쳐 감소하여 글루코코르티코이드 합성이 감소합니다. 24GW에서 3 HSD2의 발현과 글루코코르티코이드의 분비가 재개됩니다. 코티솔은 출생 전 몇 주 동안 급증하며 폐와 같은 여러 기관의 분화 및 기능적 발달에 중요한 역할을 합니다[29]. HPA 축 활동의 성적 이형성은 유아기에 존재하는 것으로 제안되었습니다. 메타 분석에서 타액 코르티솔 수치로 평가한 8세 이전의 남아에서 기저 HPA 축 활성이 더 큰 것으로 제안되었습니다[30]. 8년 후, 이러한 경향은 역전된 것으로 보이며, 이는 사춘기 즈음에 코르티솔 대사의 성별에 따른 진화[31]와 조기 생활 프로그래밍[32]의 가능한 영향을 시사합니다. 그러나 기초 혈장 코르티솔 수치에 관해서는 출생 시 여아와 남아 사이에 차이가 관찰되지 않았습니다[33]. 코르티솔 대사는 간의 A-고리 환원효소(5- 및 5- -환원효소) 및 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11 HSD) 동종효소의 활성에 의존합니다. 11 HSD1 효소는 주로 간과 지방 조직에서 발현되며 불활성 화합물인 코르티손으로부터 코르티솔을 재생합니다. 11 HSD2 효소는 신장 상피 세포에서 역반응을 촉매합니다(섹션 4.2 참조). 성인기에 여성은 남성에 비해 요중 코티솔 대사 산물의 배설률이 낮은 것으로 밝혀졌으며 이는 A-링 감소가 적기 때문입니다[34]. 코티솔 대사의 이러한 성별 차이는 10-11세의 사춘기 무렵에 시작되며[31,35], 고령자에서도 유지되며, 이는 생식선 스테로이드와 부분적으로 독립적인 조절 메커니즘을 시사합니다[36].

3.2. 글루코코르티코이드 수용체

3.2.1. 유전자, 전사체 및 단백질 변이체

GR은 핵 수용체 슈퍼패밀리의 창립 멤버입니다. MR과 유사한 이 전사 인자는 NTD, DBD, LBD 및 DBD와 LBD 사이의 힌지 영역(HR)의 4가지 주요 도메인을 포함합니다[37]. 이것은 인간의 염색체 5(5q31)에 위치한 NR3C1 유전자에 의해 암호화됩니다. NR3C1 유전자는 적어도 10개의 엑손을 포함합니다[38]. 엑손 9의 대체 스플라이싱은 활성 리간드-의존성 변이체인 GR과 우성-음성 효과를 발휘하는 리간드-독립적 변이체인 GR의 두 가지 주요 단백질 변이체를 생성합니다[39]. GR은 777개 아미노산 길이의 단백질입니다[40]. GR 단백질은 SUMOylation 또는 인산화와 같은 번역 후 변형을 위한 부위를 포함하며, 이는 transactivation 능력에 영향을 미칩니다. 3.2.2. GR 발현 및 활동의 조절 메커니즘 GR은 거의 모든 세포에 존재하지만 글루코코르티코이드에 대한 민감성은 조직 의존적이며 부분적으로 GR 발현의 조절에 의해 매개됩니다. 이 조절은 두 가지 주요 기전에 의해 전사 수준에서 매개됩니다: 첫 번째 엑손의 대체 스플라이싱 및 N-말단 도메인 길이의 가변성. 첫 번째 및 번역되지 않은 엑손은 종 사이에 잘 ​​보존된 9개의 스플라이스 기증자 부위를 포함하며, 각각 특정 프로모터의 제어 하에 있는 엑손 2[41]의 스플라이스 수용체 부위에 해당합니다. 이러한 가변성은 50 -UTR 영역이 다른 대체 mRNA 동형을 생성합니다. 이들 mRNA 동형의 발현은 조직 특이적이다. 두 번째 엑손에는 8개의 GR 변이체(GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 및 GR-D3)를 인코딩하는 8개의 다른 시작 코돈이 포함되어 있습니다. . 이들 변이체는 리간드에 대해 동일한 친화성을 갖지만 트랜스활성화 능력 및 표적 유전자가 다르다.<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

실제로, 코르티솔 혈장 농도는 포유동물의 알도스테론 농도보다 최대 100~1000배 높습니다. 그러나 글루코코르티코이드 호르몬에 의한 MR 불법 점유는 11 HSD2[48-50]의 작용에 의해 신주 및 기타 상피 세포에서 제한됩니다. 이 효소는 글루코코르티코이드 호르몬의 탄소 11이 운반하는 알코올 기능을 케톤 기능으로 산화시켜 MR에 대해 친화도가 거의 또는 전혀 없는 11개의 탈수소화된 유도체(인간의 코르티손 및 설치류의 11-디하이드로코르티코스테론)를 생성합니다. GR [48]. 따라서 11 HSD2는 알도스테론이 상피 세포의 MR에 선택적으로 작용하여 나트륨 재흡수에 대한 생물학적 효과를 구체적으로 발휘하도록 합니다(그림 1). 또한 MR은 해리 속도가 알도스테론보다 글루코코르티코이드에서 훨씬 빠르기 때문에 알도스테론과 코티솔을 구별할 수도 있습니다. NTD와 LBD 사이의 뚜렷한 상호작용은 aldosterone-MR 복합체가 glucocorticoid-MR 복합체의 구조적 형태와 다소 다른 구조적 형태를 채택하기 때문에 발생합니다[51]. 마지막으로, 리간드의 성질이 리간드-수용체 복합체와 DNA 반응성 요소 사이의 상호작용의 순환성을 수정할 수도 있다는 것이 밝혀졌습니다[52].

4.3. 촉진자 결합 및 공동 조절자의 모집

일단 핵에 들어가면, 알도스테론-MR 복합체는 MR 표적 유전자의 조절 영역에 위치한 미네랄로코르티코이드 반응 요소(Mineralocorticoid Response Elements, MRE)에 대부분 동종이량체로 결합합니다[53]. 그런 다음, MR은 순환적, 순차적 및/또는 조합 방식으로[52] 전사 공동 조절인자[54] 및 일부 기본 전사 인자 또는 기계 구성요소와 상호작용하여 전사 활성화를 강화하고 히스톤 아세틸화/메틸화를 포함하는 염색질 리모델링을 촉진합니다. [53]. 흥미롭게도 Le Billan 등은 11 HSD2가 없는 인간 신장 세포주인 HK GFP-MR 세포를 사용하여 신장 코르티코스테로이드 신호 전달에서 MR/GR 및 알도스테론/코르티솔의 기여도를 각각 해독했습니다. 이 저자들은 MR과 GR이 동종이량체 또는 이종이량체로 결합하여 특이적이고 뚜렷한 전사 서명에서 Period circadian protein 1(PER1) 유전자의 동일한 표적 프로모터에서 동적이고 주기적으로 상호작용한다는 증거를 제공했습니다[52]. 핵에서 GR은 ​​글루코코르티코이드 반응 요소(GRE)라고 하는 특정 서열에도 결합할 수 있습니다. 각 세포 유형에서 GR은 ​​서로 다른 GRE에 결합합니다. GRE에 결합하면 전사 개시 복합체의 형성을 허용하는 스테로이드 수용체 공동활성화제-1(SRC{13}})와 같은 염색질 리모델링 복합체 및 공동 조절제의 모집이 활성화됩니다. 표적 유전자의 트랜스-억제를 담당하는 음성 GRE(nGRE)도 보고되었습니다. nGRE에 대한 결합은 이량체화를 방지하고 NCoR 또는 SMRT와 같은 핵심 억제인자의 모집을 허용합니다[55]. GR은 또한 DNA에 직접 결합하지 않고 NF-κB 또는 AP{19}}와 같은 다른 전사 인자와의 상호작용을 통해 MR[53]에 대해 설명된 바와 같이 테더링에 의해 표적 유전자의 트랜스-억제를 매개할 수 있습니다[56].

4.4. MR 및 GR 표적 유전자

알도스테론에 민감한 네프론에서 MR은 ENaC(Epithelial Na plus Channel) [57] 및 Na + , K + -ATPase 펌프 [58]와 같은 이온 전달체의 발현을 자극하여 염 균형 조절에 참여합니다. 이 수송체는 내강에서 간질로 나트륨의 경상피 재흡수를 가능하게 합니다. 알도스테론은 또한 MR 활성화를 통해 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나제 1(SGK1)[59]의 조기 발현을 자극하여 유비퀴틴 리가제 Nedd{8}}를 인산화하고, 이는 차례로 정단막에서 ENaC 회수를 제어합니다. . 라이신 K 키나아제가 없는 세린/트레오닌 키나아제(KS-WNK1)[60], N-myc 하향 조절 유전자 2(NDRG2)[61], 글루코코르티코이드- Induced Leucine Zipper protein(GILZ)[62]은 알도스테론 반응의 초기 단계에서도 중추적인 역할을 합니다[13](그림 1). 최근 알도스테론은 PER1 유전자의 초기 발현을 자극하여 신장 나트륨 재흡수의 리듬을 조절하는 것으로 나타났습니다[63]. 또한 MR은 GR에 대해 보고된 바와 같이 테더링 메커니즘을 통해 다른 전사 인자(FOX, EGR1, AP1, PAX5)에 대한 인식 모티브에 간접적으로 결합하여 표적 유전자 발현의 조절을 가능하게 하는 것으로 보고되었다[53]. 성인 신장에서는 11 HSD2 발현이 높기 때문에 기본 조건에서 GR 신호 전달의 주요 효과가 예상되지 않습니다[64].

중요하게도, 우리 그룹은 최근에 MR 발현의 하향 조절로 인해 이 MR 신호전달이 효과가 없는 신장 발달 동안 특정 시간적 창을 확인했습니다[65]. 따라서 이 특정 주산기 기간 동안 신장 11 HSD2가 발현되지 않는다는 점을 감안할 때 GR 신호전달은 신장 주요 세포에서 기능해야 하며, 혈장 코르티솔 수준은 성인 수준과 유사한 신생아의 생리학적 양으로 감지할 수 있어야 합니다[66]. 이러한 맥락에서, GR은 SGK1 또는 GILZ를 포함하는 MR의 공통 표적 유전자 뿐만 아니라 특정 신장 표적 유전자를 활성화할 가능성이 있다. 신장 주요 세포의 GR 및 MR 특이적 표적 유전자는 표 1에 요약되어 있습니다.

그림 1. 신장 주요 세포의 미네랄 코르티코이드 및 글루코 코르티코이드 신호. 코르티코스테로이드 호르몬은 수동 확산에 의해 들어가서 각각의 수용체인 알도스테론은 MR에, 코티솔/코르티코스테론은 GR에 결합합니다. 리간드가 없는 경우 코르티코스테로이드 수용체는 샤페론 단백질과 연관됩니다. 그 후, 리간드 중 하나의 결합은 이러한 샤페론 단백질의 해리와 MR 및 GR의 구조적 변화를 유도합니다. 핵에서 알도스테론/MR복합체는 대부분 동종이량체로서 미네랄로코르티코이드 반응 요소(MRE)에 결합합니다. 그런 다음 MR은 전사 공동 조절인자 및 일부 기본 전사 인자 또는 기계의 구성요소와 순환, 순차 및/또는 조합 방식으로 상호작용하여 상피 Na 플러스 채널(ENaC), Na 플러스를 비롯한 표적 유전자의 전사를 향상시킵니다. , K 플러스 -ATPase 펌프. 알도스테론은 또한 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제 1(SGK1), 라이신 K 키나아제가 없는 세린/트레오닌 키나아제(KS-WNK1), N-myc 하향 조절 유전자 2(NDRG2) 및 글루코코르티코이드의 조기 발현을 자극합니다. -유도 류신 지퍼 단백질(GILZ). 최근 알도스테론은 24시간 주기 시계 유전자 패밀리에 속하는 PER1 유전자의 조기 발현을 자극하는 것으로 나타났습니다. 또한 MR은 테더링 메커니즘을 통해 다른 전사 인자(FOX, EGR1, AP1, PAX5)에 대한 인식 모티프에 간접적으로 결합할 수 있다고 보고되었습니다. 주요 신장 세포에서 11 HSD2는 글루코코르티코이드 호르몬을 MR 또는 GR에 대한 친화력이 거의 또는 전혀 없는 코르티손 또는 11-데하이드로코르티코스테론으로 전환합니다. 따라서 11 HSD2는 알도스테론이 MR에 선택적으로 작용하여 나트륨 재흡수에 대한 생물학적 효과를 구체적으로 발휘하도록 합니다. 또한, GR은 활성화되지 않거나 약하게 활성화됩니다.MR: 미네랄 코르티코이드 수용체; GR: 글루코코르티코이드 수용체; MRE: 미네랄로코르티코이드 ResponseElement; GILZ: 글루코코르티코이드 유도 류신 지퍼; ENaC: 상피 Na 플러스 채널; Sgk 1: 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나제 1; KS-WNK1: 라이신 K 키나아제 없음; NDRG2: N-mycDown-조절된 유전자 2; PER 1: 시계 유전자 주기 1; TM: 전사 기계.

5. 신장을 제외한 코르티코스테로이드 신호의 성적 이형성

여러 연구에서 MR과 GR의 성별 차이 표현과 활성화에 대한 증거가 제공되었습니다. 예를 들어, 반복적인 산전 글루코코르티코이드 치료는 HPA 기능을 성별에 따라 프로그래밍하는 것으로 나타났으며 이러한 변화는 성인 뇌 및 뇌하수체에서 MR 및 GR 발현의 변형과 관련이 있습니다[68]. 발달 동안, 같은 저자들은 뇌실 주위 핵에서 감소된 GR mRNA, 해마에서 감소된 MR mRNA 및 MR 단백질, 그리고 해마에서 증가된 GR mRNA 및 GR 단백질을 관찰하였다. 기니피그에서 산모가 투여한 글루코코르티코이드는 태아 혈장 ACTH 및 코르티솔 농도를 감소시키고 해마 MR 단백질 발현에 유의한 영향을 미쳤으며, 이 효과는 수컷에서 가장 컸다. 발달 중 GR 및 MR 발현 패턴의 성별 차이는 태아 생활에서 태아기 글루코코르티코이드 노출에 대한 취약성의 다른 창을 나타낼 수 있습니다[69]. 이러한 코르티코스테로이드 수용체는 또한 쥐의 뇌에서 스트레스 반응의 조절에 중추적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 실제로, MR 및 GR의 발현에 대한 성별 및 특정 뇌 영역의 세포 환경의 기여는 구속 스트레스 이후에 보고되었습니다[70]. 더욱이, 같은 그룹은 암컷 쥐가 만성 스트레스 시 해마에서 GR/MR 비율을 조절하는 뚜렷한 메커니즘을 나타내는 반면 암컷 시상하부는 수컷보다 억제 스트레스에 대한 반응으로 코르티코스테로이드 수용체 발현을 변화시키는 경향이 있음을 관찰했습니다. 다른 연구에서도 심장에서 MR 발현과 활성화의 성별 차이가 보고되었습니다[71-73]. 유사하게, 글루코코르티코이드는 성적으로 이형성 방식으로 작용, 특히 항염증 활성을 발휘하는 것으로 나타났습니다[74,75]. 또한 에스트로겐은 GILZ 유전자의 GR 유도를 길항할 수 있습니다[76]. MR 및 GR 발현 또는 이들의 공동 조절인자 발현과 관련된 조절 메커니즘이 성 이형성의 출현에 기여할 수 있는지 여부는 여전히 탐구되어야 합니다. 마지막으로, 우리가 아는 한 오직 한 연구만이 신장에서 코르티코스테로이드 수용체 발현에 대한 성적 이형성을 보고했습니다[77].

6. 신장 발달과 기관 형성의 성별 차이

신장 기관 형성은 세 개의 연속적인 구조를 포함하는 복잡한 과정이며, 그 중 마지막 구조인 후신만이 최종 신장을 제공합니다[78]. metanephros는 5번째 GW에서 시작하여 꼬리 nephrotomes에서 발달하며 인간의 출생 후 첫 해가 끝날 때까지 계속됩니다. ]. 신장 개체 발생은 미래의 신장 구조를 제공할 후신의 중간엽 세포와 Wolffian duct에서 발달한 상피 구조인 ureteral 싹 사이의 상호 작용에 의해 시작되며, 이로부터 신장 수집 시스템이 연속적인 이분법에 의해 발달됩니다. 고전적인 분기 형태 형성 [80]. 요관 새싹의 각 가지는 사구체와 네프론을 구성하는 모든 세포 유형으로 분화할 수 있는 전구 줄기 세포인 후신 세포로 덮여 있습니다. 이러한 분화 메커니즘은 두 구조 사이의 대화와 서로 다른 신호 전달 경로[82,83]의 연속적인 표현 덕분에 가능하며, 그 중 일부는 후성 유전적으로 조절되어[84] 임신 중에 발생하는 부작용에 잠재적으로 영향을 받습니다. 특히, AT1R에 작용하는 Ang II는 신세뇨관의 성장과 증식과 분지 형태형성을 매개한다[85]. 대조적으로, 태아 신장의 AT2 수용체(AT2R)는 부신수질 간질 세포에서 항증식 작용을 하고 세포자멸사를 매개하는 작용을 합니다[86]. 이러한 모든 과정은 신장당 최종 네프론 수를 결정하는 데 결정적으로 중요하며, 이는 성인기의 신장 기능과 직접적으로 관련됩니다. 신생식은 본질적으로 5번째와 36번째 GW 사이에 발생하지만[87], 특히 17번째와 32번째 GW 사이에 발생하므로 인간의 총 네프론 수는 300~110만[88]입니다. 부검이나 기증자의 신장에 대해 수행된 연구에서 성인기의 신장 측정에서 체표면적에 대한 절대값과 상대값 모두에서 성 이형성이 있는 것으로 알려져 있으며 남성의 값이 훨씬 더 높습니다[89,90 ]. 이것은 총 네프론의 수가 암컷보다 수컷에서 더 많을 수 있음을 의미하지만 이것이 인간 종에서 공식적으로 입증되지는 않았습니다. 흥미롭게도 이러한 성적 이형성은 신생식 초기에 발생하는데, 이는 임신 3기 태아와 4세 이하 유아의 초음파 측정에서 신장 용적의 차이가 발견되었기 때문입니다[91-93]. 한편, 신생아기의 네프론 수에서 성적 이형성은 발견되지 않았으나[94], 이러한 데이터는 매우 작은 코호트에서 거의 연구되지 않았습니다. 마우스의 신장 개체 발생은 인간 종의 개체 발생과 비교적 유사하며, 임신 8일째의 전신(E8), 중신(E9), 중신(E11)의 ​​세 가지 구조의 연속이 있습니다. 주요 차이점은 쥐 종에서 신생식은 생후 첫 주가 끝날 때까지 출생 후 계속된다는 것입니다. 더욱이 생쥐의 신생아기에는 신장 용적의 성적 이형성이 존재하지 않는데[95], 이는 새로운 네프론 획득이 지연되는 것과 관련이 있을 수 있습니다. 그러나 생후 50일째, 즉 생쥐에서 사춘기가 시작된 후부터 조직학적 구조적 변화와 함께 유의하게 나타납니다[95]. 신장 용적에 대한 테스토스테론의 직접적인 효과는 테스토스테론 또는 비히클에 2차적으로 노출된 젊은 거세 수컷의 마우스 모델에서 입증되었습니다[96]. 신장을 포함한 장기 발달에 대한 테스토스테론의 영양 효과는 인간 임상 연구에서도 입증되었습니다[97]. 따라서 일찍이 인간 종의 3분기에 신장 기관 형성의 성적 이형성은 자궁 내 남성 태아의 테스토스테론 분비와 관련될 수 있습니다[98]. 테스토스테론에 대한 태아기 노출에 대한 연구는 발달 중인 신장이 테스토스테론에 민감하다는 것을 보여주었지만[99], 태아의 생리학적 조건 하에서 신장 발달에 미치는 영향 뿐만 아니라 안드로겐 신호 전달 경로와 다른 신호 전달 경로 사이의 분자 상호 작용이 관련되어 있습니다. nephrogenesis, 더 입증해야합니다.

7. 신장 발달 중 미네랄 코르티코이드 및 글루코 코르티코이드 신호의 특이성

신장은 코르티코스테로이드 신호 전달 경로의 조직 표적에 중요하며 신생아기에 중요한 역할을 합니다. 인간 신생아는 생후 첫 몇 달 동안 손상된 나트륨 및 수분 재흡수를 나타내며, 이는 생후 첫 몇 달 동안 높은 혈장 알도스테론 수치를 동반한 알도스테론에 대한 부분적인 세뇨관 저항성과 관련이 있으며 성인 값으로 점진적으로 정상화됩니다[10]. 우리 그룹은 만삭의 건강한 신생아에서 알도스테론에 대한 이러한 일시적이고 부분적인 내성이 출생 시 낮은 세뇨관 MR 발현과 관련이 있는 반면, MR은 14~24GW 사이의 태아 신장에서 일시적으로 발현된다는 것을 보여주었습니다[65]. 출생 시 MR 발현이 유지되는 폐와 차이가 있는 심장 및 뇌와 같은 다른 무기질 코르티코이드 표적 조직에서도 발견되기 때문에 신장 MR 발현의 주산기 하향 조절은 신장에 특이적이지 않습니다[100]. 흥미롭게도, 미네랄 코르티코이드 신호의 이 시간적 및 조직 특이적 발현은 생쥐와 인간 모두에서 발견되며, 자궁 내 수생 생물에서 육상 생물로의 적응에 중요한 역할을 할 수 있는 잘 보존된 메커니즘을 보여줍니다[65]. MR 발현의 이러한 변화는 출생 시 높은 알도스테론 분비와 관련이 없습니다. 왜냐하면 알도스테론 합성효소인 녹아웃 마우스는 신생아에서 신장 MR 발현의 동일한 하향 조절을 나타내기 때문입니다[101]. 그러나 광물 코르티코이드 신호 전달 경로의 다른 모든 참가자는 11 HSD2 또는 ENaC와 같은 동일한 2상 발현 패턴을 따릅니다[65]. 흥미롭게도 신장에서 11 HSD2의 하향 조절은 태반에서 발견되지 않으며, 태반에서는 산모의 글루코코르티코이드에 의한 과도한 임신으로부터 태아를 보호하기 위해 그 발현이 산전 기간 동안 높습니다[66]. 미네랄 코르티코이드 신호 전달 경로는 주산기 동안 하향 조절되지만 GR의 발현은 신세뇨관 세포에서 검출되고 혈장 코르티솔 수준은 신생아에서 생리학적 양으로 검출될 수 있다[66]. 11 HSD2가 감지되지 않으면 신장 글루코코르티코이드 경로가 활성화되고 조절될 수 없으므로 이 특정 발달 기간 동안 미네랄 코르티코이드와 글루코코르티코이드 신호 전달 경로 사이의 평형이라는 아이디어를 뒷받침합니다(그림 2). 요약하면, 미네랄로코르티코이드 및 글루코코르티코이드 신호전달 경로는 태아 생활 동안 엄격하게 조절되며 발달 단계에 따라 높고 낮은 활성화 주기를 나타냅니다. Mineralocorticoid 신호는 주산기 주변에서 일시적으로 감소하는 반면 글루코코르티코이드 분비는 14-24GW 사이에서 낮고 출생 전에 기하급수적으로 증가합니다. 무기질코르티코이드와 당질코르티코이드의 주기적인 함침은 자궁외 생명체에 대한 적응 과정의 일부인 것 같습니다.

8. 신장 미네랄 코르티코이드와 글루코 코르티코이드 신호 사이의 평형에서 성적 이형성

여러 비 생식 생물학적 과정에는 성적 이형성 조절이 있습니다. 혈압은 폐경 전 남성과 여성의 수축기 혈압 차이가 약 15mmHg 정도로 가장 잘 알려진 것 중 하나입니다[102]. 수컷의 높은 수축기 혈압은 모든 포유류에서 보존되어 잘 보존된 조절 메커니즘을 시사합니다[103]. 성인의 경우, 거세 및 테스토스테론 대체 실험[104]을 통해 여러 동물 모델에서 혈압 수준에 대한 테스토스테론의 직접적인 영향이 입증된 반면, 난소 절제술은 암컷 쥐의 혈압에 영향을 미치지 않았습니다[105]. 성 스테로이드는 성인에서 RAS의 활성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 테스토스테론은 AT1R을 통해 Ang II의 작용을 촉진하는 반면 에스트로겐은 Ang II에 대한 다른 수용성을 유도하는 AT1R/AT2R 비율을 감소시킵니다[103]. 우리 그룹은 암컷 마우스에서 신장 11 HSD2의 더 높은 발현과 함께 성체 마우스에서 코르티코스테로이드 신호 전달 경로의 표적 유전자의 성별 및 기관 특이적 조절을 관찰하여 수용체에 대한 알도스테론의 선택성을 촉진합니다[77]. 여성에서 이러한 미네랄 코르티코이드 경로의 활성화 증가는 혈압을 증가시키지 않지만 임신 중 모체-태아 항상성에 최적화된 적응 메커니즘인 말단 세뇨관에 의한 칼륨 배설의 미세 조절을 목표로 할 수 있습니다[106]. 특히 Zheng et al. 혈장 K 플러스에 대한 알도스테론의 효과는 남성에 비해 여성에서 향상되었다고 보고했습니다. 이 저자들은 에스트로겐 수용체(ER 및 ER) 모두 난소 절제된 암컷 쥐에서 에스트로겐 유도 혈장 K 플러스 및 AT1R 결합 감소에 기여한다는 것을 입증했습니다[107]. 발달 중인 태아와 신생아의 데이터는 덜 광범위합니다. CYP11B1 및 CYP11B2 유전자 발현 또는 알도스테론 및 코르티솔/코르티코스테론의 스테로이드 농도의 차이는 발달 중 또는 출생 시 남성과 여성 태아 사이에서 보고된 바 없지만, 성별에 따른 MR 및 11 HSD2 발현이 입증되었습니다[77]. 우리 그룹은 임신 17.5일에 암컷 마우스에서 MR, GR 및 표적 유전자의 mRNA 발현이 최고조에 달했지만 수컷에서는 그렇지 않은 주산기 동안 MR 및 표적 유전자의 신장 발현에서 성적 이형성을 보고했습니다. 이 데이터는 임신 15일째에 여성 태아 신장에서 11 HSD2의 더 큰 활성을 보여주는 Codon et al.의 이전 연구와 일치합니다[108]. 생쥐에서 태아기 동안 신장에서 MR과 GR 신호전달 경로 사이의 불균형이 암컷의 무기질코르티코이드 신호전달을 촉진하는 것으로 보입니다. 이것은 여성, 특히 폐에서 적응적 이점을 제공하여 출생 시 ENaC의 증가된 발현에 의해 폐액의 재흡수를 허용할 수 있습니다[100]. 따라서 남성에서 발견되는 발현 프로파일은 특히 호흡 적응 측면에서 바람직하지 않은 것으로 해석될 수 있으며 출생 시 남아가 나타내는 더 큰 이환율과 상관관계가 있습니다[101]. 더욱이, 이것은 글루코코르티코이드 신호전달 경로가 남성에서 우선적으로 활성화될 수 있고, 그 후 임신 중 스트레스 또는 글루코코르티코이드에 노출된 후 병리학적 발달 프로그래밍에 취약할 수 있음을 시사합니다.

9. 병태생리학의 결과

주산기 동안 남성과 여성 사이의 글루코코르티코이드와 무기질 코르티코이드 신호 전달 경로 사이의 불균형을 감안할 때 이것이 특정 병태생리학적 조건에서 영향을 미칠 수 있으며 남성이 장기적 결과를 낳을 가능성이 더 높습니다. "건강과 질병의 발달적 기원" 가설은 태아 발달을 조절하는 요인에 대한 이해에 대한 관심을 다시 불러일으켰습니다. 다양한 태아기 동요가 심혈관 및 신장 질환을 비롯한 성인기의 질병 발병에 관여할 수 있습니다. 우리의 가설은 초기 주산기 사건의 결과일 수 있는 고혈압 및 심부전과 같은 심혈관 질환[109,110]의 발병률에 성별 차이가 있다는 사실에 의해 강화됩니다[111].

태아 성장 제한

인간의 경우 과도한 모체의 글루코코르티코이드는 태아 성장을 제한하고 노년기에 고혈압의 위험을 높입니다[112,113]. 모체의 글루코코르티코이드 노출, 모체의 칼로리 또는 단백질 제한, 자궁 태반 기능 부전과 같은 태아 성장 제한에 대한 동물 모델(양, 마우스 및 쥐 모델)을 사용한 연구([114]에서 검토), 결과적으로 11 HSD2 태반 감소 글루코코르티코이드의 발현 또는 직접적인 태아 과다노출[115](신장 글루코코르티코이드 신호전달 경로의 과활성화 유도 가능성)은 신장 발달의 변화를 일반적인 특징으로 확인했습니다. 흥미롭게도, 발달 프로그래밍의 많은 동물 모델에서 발병 시기와 질병 결과의 심각성에서 남성과 여성 사이에 성적 이형성이 있습니다. 실제로, 동일한 산전 모욕이 남성과 여성에게 항상 유사하거나 동일한 정도로 영향을 미치는 것은 아닙니다[114]. 낮은 네프론 자질의 형성은 신장 기능 장애를 초래할 수 있으며, 이는 차례로 질병에 기여할 수 있습니다. 이 동물 모델은 변경된 신장 발달로 인해 부분적으로 프로그램된 고혈압을 발생시켜 자손의 ​​네프론 자질을 영구적으로 감소시킵니다[116]. 인간의 경우 네프론의 수는 출생 체중과 상관관계가 있으며 추가 출생 체중 1kg당 약 237,426개의 네프론이 증가하는 것으로 추정되지만 남성에서 더 두드러지며[117], 이는 남성과 여성. 중요하게도, 신생식 기간은 인간과 양이 출생 전에 네프론 형성을 완료하는 반면 설치류는 출생 후에도 이러한 발달 과정을 계속하는 종에 따라 다릅니다[116]. 이는 태아기 및 출생 후 환경이 모두 마우스의 네프론 엔다우먼트에 영향을 미칠 수 있음을 의미합니다. 네프론 부여와는 별도로, 코르티코스테로이드 신호 전달 경로의 다른 플레이어의 발현 변형이 이러한 모델에서 입증되었으며[114], 이는 항상 네프론 수의 감소와 관련이 있는 것은 아니므로 다른 메커니즘이 발달 프로그래밍에 관련되어 있음을 시사합니다. 고혈압 [118]. 임신 초기에 신장에서 발현되는 AT1R 및 AT2R은 과도한 글루코코르티코이드 태아 임신의 동물 모델에서 성적으로 이형적으로 변형된 발현을 가지며, 이는 일반적으로 태아기 손상의 시기에 따라 남성에서 AT1R의 발현 증가를 초래한다[114 ]. 우리 그룹의 예비 결과는 또한 주산기 글루코코르티코이드 과다 노출, 특히 남성에서 조기 고혈압의 발병과 함께 신장 MR 발현의 감소된 발현을 시사합니다.

• 조산

조산은 사망률 및 이환율 증가 위험과 관련이 있습니다[119]. 미숙아를 대상으로 한 연구에 따르면 남성은 여성보다 호흡곤란 증후군, 후기 발병 패혈증, 기관지폐 이형성증, 심실내 출혈 등의 이환율이 더 높고[120] 장기적 신경학적 결과[121]의 위험이 있음이 입증되었습니다. 또한, 조산아였던 사람은 성인기에 조기 고혈압 발병 위험이 더 높았습니다[122], 특히 조산아의 경우[123]. 이러한 성별 차이는 HPA 축 기능의 가변성과 관련이 없지만[33], 남아의 산전 코르티코스테로이드 투여에 대한 더 높은 민감도와 관련이 있을 수 있습니다[124]. 우리 그룹에 의해 생성된 지질다당류 유발 조산 모델에서 우리는 이전의 조산 남성이 성인기에 상당한 고혈압을 발병하는 것을 관찰했습니다[125]. 이 고혈압은 신생아 기간 동안 코르티코스테로이드 신호 전달 경로의 다른 플레이어의 발현 초기 변화와 관련이 있습니다. 실제로, 조산 마우스는 코르티코스테로이드 표적 유전자(ENac, Sgk1 및 Girlz) 발현의 매우 강한 기관 특이적 신장 활성화를 나타내었으며, 이는 신장 MR 발현의 현저한 감소와 대조를 이룹니다. 이것은 글루코코르티코이드에 의한 GR 활성화가 신장 기능 또는 분자 변화를 프로그램하여 성인기에 고혈압을 유발할 수 있음을 시사합니다. 고혈압의 발달 프로그래밍은 Barker et al. [126], 그리고 유발된 기전은 주로 네프론 자질(nephron endowment)이었고, 이는 성인기에 사구체 경화증 및 단백뇨가 있는 기존 네프론의 보상적 과여과로 이어졌습니다[127]. 인간의 미숙아 유발 네프론 감소에서 성적 이형성을 입증한 연구는 거의 없지만 쥐에서는 차이가 입증되지 않았습니다[128]. 우리 모델에서 이전에 조산한 수컷 마우스는 성인기의 네프론 수 감소와 독립적으로 고혈압이 발생하여 다른 병태생리학적 메커니즘이 관련되어 있음을 시사합니다. 또한 인간을 대상으로 한 연구에 따르면 고혈압 프로그램이 조산아의 자녀에게 전염될 수 있다고 제안했습니다. 그러나 작은 표본 크기로 인해 성적 이형성을 구별할 수 없었습니다[129]. 우리의 마우스 모델에서 우리는 조산아에서 최대 3세대까지 다음 세대로 혈압 조절 장애의 전파를 확인했습니다. 흥미롭게도, 이 혈관 기형은 2세대와 3세대의 남성에게만 전파되었으며, 이는 코르티코스테로이드 표적 유전자 Girlz의 발현이 유의하게 증가하고 프로모터의 전체적인 저메틸화와 관련이 있습니다[125]. 이 연구는 동맥성 고혈압의 소인이 코르티코스테로이드 신호 전달 경로의 성적 이형적 역활성화를 통해 이전 세대의 주산기 기간 동안 발생하는 사건에 의해 남성에서 후성 유전적으로 프로그램될 수 있음을 보여줍니다.

• 일시적인

Pseudo-Hypoaldosteronism 출생 후 초기 기간 동안 신장 미네랄 코르티코이드 및 글루코 코르티코이드 불균형도 요로 감염으로 인해 문제가 될 수 있습니다. 실제로, 기저 요로병증이 있거나 없는 상부 요로 감염(신우신염)의 경우, 일시적이고 비생리적인 가성 저알도스테론증이 나타날 수 있습니다[130]. 이는 저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 대사성 산증, 및 주요 요중 나트륨 손실을 동반한 중증 탈수를 초래하여 급성기에 나트륨 보충이 필요하다. 일시적인 pseudo-hypoaldosteronism은 이 발달기의 낮은 신장 MR 발현과 관련하여[65], 남성의 경우 88%[130]에서 주로 3개월 미만의 영아에서 발생하는 특이성을 가지고 있습니다. 병태생리학은 MR 발현 및 활성화를 더욱 하향 조절하는 염증(NF-κB 인자의 활성화를 통한)과 관련될 수 있습니다[131]. MR 발현이 주산기 동안 남성에서 더 낮기 때문에[77], 남성은 발현 감소에 더 민감하게 보인다. 또한 염증에 의해 유도된 글루코코르티코이드 분비의 증가는 남성(11 HSD2 수준이 더 낮음)에서 신장 GR의 과활성화를 유발하고 대체 부작용을 유발할 수 있습니다. 전반적으로, 신장 코르티코스테로이드 신호 전달 경로에 도전하는 초기 주산기 사건은 성별에 따라 단기 및 장기 결과를 유발할 수 있습니다. 그림 3은 발달 전반에 걸쳐 생물학적 성별과 관련 장애 사이의 신장 코르티코스테로이드 불균형을 요약한 것입니다.

10. 결론

요약하면, 이 검토는 성적 이형성 조절과 함께 글루코코르티코이드 및 미네랄 코르티코이드 신호 활성화의 구체적이고 일시적인 불균형이 있는 신장 발달 동안 시간적 창의 존재를 입증하는 것을 목표로 했습니다. 포유류 태아 및 신생아에서 이러한 성차 발현 및 활성화는 종들 사이에서 보존되며, 암컷에서는 무기질 코르티코이드 신호전달을, 수컷에서는 글루코코르티코이드 신호전달을 선호하는 것으로 보입니다. 이러한 차이는 성 스테로이드의 직간접적인 영향으로 인해 발생할 수 있습니다. 그러나 다른 메커니즘이 위험에 처할 수 있습니다. 이러한 조절 메커니즘을 해독하면 남성에게 현저한 단기 및 장기 병태생리학적 결과를 밝힐 수 있으며 조기 고혈압과 같은 성 이형 질환의 예방 및 관리를 개선하는 데 기여할 수 있습니다.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr(ML);{15}}(LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr(TAV), imene.hani@universite-paris-saclay.fr(IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr(ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 프랑스 로베르 드브레 병원 및 파리 75019 파리대학교 소아내분비과

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre,Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France

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