신장 건강과 질병에 대한 시르투인IV
Feb 22, 2024
급성 신장 손상
초기 손상에 관계없이 기능 장애 및 세뇨관 상피 세포의 손실은 급성 신장 손상(AKI)의 진행에 중요한 역할을 합니다. 이러한 맥락에서, 미토콘드리아 기능 장애는 관형 세포 손실을 선행하는 최초의 병리학적 징후로 확인되었습니다. 이러한 관찰과 일치하게, 축적된 증거는 SIRT1이 AKI에서 보호 역할을 한다는 것을 시사합니다. SIRT1의 신세뇨관 세포 특이적 과발현은 생쥐에서 시스플라틴에 의해 유발된 AKI를 예방하는 데 충분합니다. AKI의 허혈-재관류 손상(IRI) 모델에서 미토콘드리아 생물 발생과 산화 호흡을 촉진하려면 PGC1의 SIRT{4}}의존적 탈아세틸화가 필요합니다. 부상 후 소관 복구를 위해 에너지 공급을 유지합니다. 이 결과와 일치하여 SIRT1 침묵은 신장 IRI를 상당히 악화시켰습니다. 신장을 손상으로부터 보호하는 SIRT1의 능력은 NF-κB 및 Nrf2 경로를 표적으로 삼아 신세뇨관 상피 세포의 염증 반응을 억제하는 역할에도 기인합니다. 이러한 발견은 플라보노이드, AMPK 작용제 5-아미노이미다졸-4-카르복스아미드 리보뉴클레오티드(AICAR) 및 레스베라트롤을 포함하여 AKI를 예방하기 위한 SIRT1 활성화제의 사용에 대한 이론적 기초를 제공합니다.
SIRT6 과발현은 시스플라틴으로 인한 신장 손상을 약화시키는 것으로 나타났습니다. SIRT6은 히스톤 H3K9를 탈아세틸화하여 ERK1과 ERK2의 발현을 억제함으로써 염증과 세포사멸을 억제합니다. 잠재적인 임상적 중요성 중 하나인 SIRT6은 암컷 쥐의 손상된 신장에서 발현되지만 수컷 쥐에서는 발현되지 않습니다. 이는 SIRT6이 AKI에서 암컷 보호의 분자 결정 요인일 수 있음을 시사합니다.
변경된 미토콘드리아 항상성이 AKI에서 우세하기 때문에 미토콘드리아 SIRT, 특히 SIRT3의 역할은 매우 흥미로운 주제입니다. 시스플라틴 유발 AKI 마우스 모델에서 신장 SIRT3 단백질 발현 감소는 산화 스트레스 마커의 축적 및 Opa1 과아세틸화 및 하향 조절로 인한 미토콘드리아 분열 증가와 관련이 있었습니다. SIRT3은 ATP 의존성 아연 금속프로테아제 YME1L1의 탈아세틸화 및 불활성화를 통해 Opa1의 발현을 조절하여 Opa1 절단을 가속화하고 미토콘드리아 네트워크 단편화를 유도하는 것으로 나타났습니다. 유사하게, SIRT3은 신장 IRI에서 Mfn2 유비퀴틴화 및 분해를 보존합니다. 이러한 데이터는 SIRT3 결핍으로 인한 단편화에 대한 미토콘드리아 역학의 불균형이 AKI의 다양한 실험 모델에서 통일된 특징이며 미토콘드리아 투과성, ATP 고갈, ROS 과잉 생산 및 세포사멸 인자 방출로 이어지는 것을 시사합니다. AKI에서 SIRT3의 비중복 역할은 SIRT{15}}결핍 마우스가 야생형 마우스에 비해 시스플라틴 투여 후 더 심각한 질병과 조기 사망을 나타냄으로써 확인되었습니다. 이러한 연구의 결과는 SIRT3이 AKI를 완화하기 위한 약리학적 개입의 잠재적인 표적이라는 것입니다. AICAR은 야생형 마우스에서 SIRT3의 발현과 활성을 회복하고 신장 기능을 개선하며 신세뇨관 손상을 줄일 수 있지만 SIRT3 녹아웃 마우스에서는 그러한 효과가 없습니다. 커큐민, 플라보노이드, 레스베라트롤, 실리비닌, 스타노칼신과 같은 다른 잠재적인 SIRT3 활성화제 역시 실험적 AKI에 대해 보호 효과가 있습니다.
SIRT3를 복원하고 활성화하는 대체 전략은 NAD+ 보충입니다. 마우스 모델에서 NAD+ 전구체인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NAMN)와 니코틴아미드 리보사이드(NR)를 보충하면 AKI에 보호 효과가 있습니다. NAD+ 생체 이용률은 시스플라틴이 신세뇨관 상피 세포에서 AKI를 유도하여 SIRT3 활성에 부정적인 영향을 미칠 때 크게 감소합니다. 인간 탯줄 유래 중간엽 줄기세포(UC-MSC)를 시스플라틴으로 손상된 신세뇨관 세포와 함께 배양하면 구조 경로인 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제에서 역할을 하는 효소를 포함하여 NAD+ 생합성 경로에서 여러 주요 효소의 상향 조절이 유도됩니다. NAMPT) 및 kynureninase는 de novo 경로에서 기능합니다(그림 2c). 이들 효소의 상향 조절은 시스플라틴 처리된 쥐의 신장 조직에서 NAD+ 수준과 SIRT3 활성의 회복을 동반했습니다. 연구진은 또한 UC-MSC가 SIRT3 활성을 강화하여 건강한 미토콘드리아가 튜불린이 풍부한 돌기를 통해 관형 상피 세포 사이의 세포간 이동을 겪게 하여 손상된 관형 세포 사이의 생체 에너지 혼선을 촉진한다는 사실을 발견했습니다. 이러한 효과는 SIRT3의 NAMPT 및 PGC1 상향 조절을 통해 AKI 생쥐의 신장 기능 및 미토콘드리아 항상성에 대한 UC-MSC의 보호 효과로 해석됩니다. 다른 SIRT의 보호 효과와는 대조적으로, 두 개의 마우스 연구에서 SIRT7이 AKI 과정에서 해로운 역할을 하는 것으로 나타났지만 병리학적 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다.
대조적으로, SIRT1은 자가면역 신장 질환 및 다낭성 신장 질환에서 자가항체 생성 및 낭종 형성을 촉진하는 반면, SIRT7은 급성 신장 손상에서 염증 반응을 유도합니다.
AKI 환자에서 SIRT의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 그러나 AKI 위험이 높은 입원 환자에서는 NAD 생합성이 손상되는 것으로 보고되었습니다. 이 발견은 실험 모델에서 연구된 것과 유사하게 NAD+ 수준을 높이는 치료법을 사용하는 것이 AKI 환자에게 귀중한 신장 보호 전략이 될 수 있음을 시사합니다.
당뇨병성 신장병
당뇨병성 신장 질환(DKD)은 전 세계적으로 신부전의 주요 원인이며 심혈관 질환의 위험 요소이기도 합니다. SIRT는 세포 대사 조절에 탁월한 역할을 하기 때문에 DKD에서 광범위하게 연구되어 왔습니다.
SIRT1 작용제는 내당능, 인슐린 저항성과 같은 대사 매개변수를 개선하고 당뇨병 동물의 생존 기간을 연장할 수 있습니다. 이러한 긍정적인 대사 효과 외에도 SIRT1은 족세포 손상을 직접적으로 제한합니다. DKD 마우스에서 SIRT1의 조건부 족세포 삭제는 단백뇨를 증가시키고 신장 손상을 악화시킵니다. SIRT1의 보호 효과는 족세포에서 STAT3 및 NF-κB p65 하위 단위의 아세틸화 증가와 관련이 있습니다. 또한, SIRT1 발현 감소는 DKD 마우스에서 사구체 FOXO4 과아세틸화 및 세포사멸 촉진 인자의 유도를 유발할 수 있습니다. NAD+ 전구체 NAMN의 단기 적용은 초기 DKD 마우스 모델에서 SIRT1 및 NAD+ 구조 경로의 상향 조절을 통해 신장 보호를 달성했습니다. 이러한 증거와 일치하게, SIRT1은 당뇨병 환자의 사구체에서 하향 조절되며, SIRT1 증가를 목표로 하는 식이 요법은 최종 당화산물의 수준을 감소시키고 DKD 환자의 항산화 방어를 회복시킵니다.
당뇨병 쥐는 비정상적인 미토콘드리아 형태와 진행성 신장 손상을 동반하여 SIRT6 발현과 AMPK 탈인산화 수준을 감소시켰습니다. DKD의 시험관 내 모델인 고당에 노출된 쥐 메산지움 세포에서 SIRT6은 miR-33a-5p 의존 경로에 의해 하향조절됩니다. 스트렙토조토신(STZ) 유발 당뇨병 쥐에서 circRNA E3 유비퀴틴-단백질 리가제(circRNA circ ITCH)는 miR-33a-5p를 억제하고 이에 따라 SIRT6 발현을 증가시켜 신장 염증과 섬유증을 개선합니다. SIRT6은 Smad3에 직접 결합하고 탈아세틸화하여 섬유증을 조절하여 Smad3의 핵 축적과 상피-중간엽 전이 및 신장 섬유증과 관련된 유전자의 전사 활성을 방지합니다. STZ로 유발된 당뇨병 쥐에서 관형 세포 특이적 SIRT6 삭제는 기질 금속단백분해효소 Timp1 발현과 세포외 기질 침착을 증가시켜 섬유화 표현형을 향상시켰습니다. SIRT6 과발현은 또한 대식세포를 보호 M2 표현형으로 분극화하고 인터루킨 및 사이토카인 생산을 제한함으로써 DKD 쥐의 STZ 유발 족세포 손상을 보호했습니다. SIRT6은 DKD에서 면역 반응을 조절하고 염증성 손상으로부터 신장을 보호하는 역할을 하는 것으로 제안됩니다. SIRT6의 발현은 DKD 환자의 족세포에서도 억제됩니다.
SIRT3은 DKD에서도 보호 역할을 합니다. 신장 세뇨관 세포에서 SIRT3의 과발현은 Akt-FoxO 신호 전달 경로를 상향 조절하여 ROS의 축적을 억제하여 고혈당 매개 신장 세포 세포 사멸에 저항합니다. SIRT3 발현은 생쥐와 DKD 환자의 신장에서 감소합니다. 호노키올은 당뇨병 마우스 모델(BTBR ob/ob 마우스)에서 SIRT3를 선택적으로 활성화하고 단백뇨를 감소시키며 사구체 손상을 개선할 수 있습니다. 이러한 신장 보호 효과는 SOD2를 활성화하고 사구체 세포 PGC1 발현을 회복함으로써 미토콘드리아 기능과 미세구조를 보호하는 호노키올 유발 SIRT3 활성화에 의존합니다.
반면, Sirt3가 부족하면 인간의 대사 증후군과 유사한 상태인 생쥐의 고지방식으로 인한 신장 질환의 심각성이 증가합니다. 이 경우 Sirt3 결핍은 신세뇨관 세포의 지질 축적과 미토콘드리아 손상을 초래합니다. 신세뇨관의 이소성 지질 축적은 DKD 환자의 중요한 병리학적 특징으로, 골격근과 지방 조직에서 생성되는 호르몬 운석 유사 단백질(Metrnl)의 수준이 감소하여 발생합니다. Metrnl은 SIRT3-AMPK 신호 전달 축을 활성화하고, 미토콘드리아 항상성을 유지하고, 열 발생을 촉진하여 지질 축적을 줄일 수 있습니다. 재조합 Metrnl의 적용은 당뇨병 쥐의 지질 축적을 감소시키고 신장 손상을 개선할 수 있으며, 이는 SIRT3이 새로운 메커니즘을 통해 DKD의 진행을 지연시킬 수 있음을 시사합니다.
Cistanche는 신장 질환을 어떻게 치료합니까?
시스탄체다양한 건강 상태를 치료하기 위해 수세기 동안 사용된 전통 중국 약초입니다.신장질병. 말린 줄기에서 추출됩니다.시스탄체데스티콜라, 중국과 몽골의 사막이 원산지인 식물. cistanche의 주요 활성 구성 요소는 다음과 같습니다.페닐에타노이드배당체, 에키나코시드, 그리고액티오사이드, 신장 건강에 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.
신장 질환이라고도 알려진 신장 질환은 신장이 제대로 기능하지 못하는 상태입니다. 이로 인해 신체에 노폐물과 독소가 축적되어 다양한 증상과 합병증을 유발할 수 있습니다. Cistanche는 여러 메커니즘을 통해 신장 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다.
첫째, 시스탄체에는 이뇨 성분이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 즉, 소변 생산량을 늘리고 신체에서 노폐물을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이는 신장에 가해지는 부담을 완화하고 독소가 쌓이는 것을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이뇨 작용을 촉진함으로써 시스탄체는 신장 질환의 흔한 합병증인 고혈압을 줄이는 데도 도움이 될 수 있습니다.
게다가 시스탄체에는 항산화 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 활성 산소 생성과 신체의 항산화 방어 사이의 불균형으로 인해 발생하는 산화 스트레스는 신장 질환의 진행에 중요한 역할을 합니다. 이는 자유 라디칼을 중화시키고 산화 스트레스를 줄여 신장이 손상되지 않도록 보호하는 데 도움이 됩니다. 시스탄체에서 발견되는 페닐에타노이드 배당체는 자유 라디칼을 제거하고 지질 과산화를 억제하는 데 특히 효과적입니다.
또한 시스탄체에는 항염증 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 염증은 신장 질환의 발생과 진행에 있어서 또 다른 핵심 요소입니다. Cistanche의 항염증 특성은 전염증성 사이토카인의 생성을 줄이고 염증 필수 경로의 활성화를 억제하여 신장의 염증을 완화하는 데 도움이 됩니다.
또한, 시스탄체는 면역조절 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 신장 질환에서는 면역 체계가 제대로 조절되지 않아 과도한 염증과 조직 손상이 발생할 수 있습니다. Cistanche는 T 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포의 생산과 활동을 조절하여 면역 반응을 조절하는 데 도움을 줍니다. 이러한 면역 조절은 염증을 줄이고 신장의 추가 손상을 예방하는 데 도움이 됩니다.
또한, 시스탄체는 세포로 신장관의 재생을 촉진하여 신장 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 신세뇨관 상피세포는 노폐물과 전해질의 여과와 재흡수에 중요한 역할을 합니다. 신장 질환에서는 이러한 세포가 손상되어 신장 기능이 손상될 수 있습니다. 이러한 세포의 재생을 촉진하는 Cistanche의 능력은 적절한 신장 기능을 회복하고 전반적인 신장 건강을 개선하는 데 도움이 됩니다.
신장에 대한 이러한 직접적인 효과 외에도 시스탄체는 신체의 다른 기관과 시스템에도 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 건강에 대한 이러한 전체적인 접근 방식은 신장 질환에서 특히 중요합니다. 신장 질환은 종종 여러 기관과 시스템에 영향을 미치기 때문입니다. 체는 일반적으로 신장 질환의 영향을 받는 간, 심장 및 혈관에 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 기관의 건강을 증진함으로써 시스탄체는 전반적인 신장 기능을 개선하고 추가 합병증을 예방하는 데 도움을 줍니다.
결론적으로, 시스탄체는 수세기 동안 신장 질환 치료에 사용된 전통 중국 약초입니다. 활성 성분에는 이뇨제, 항산화제, 항염증제, 면역 조절 및 재생 효과가 있어 신장 기능을 개선하고 추가 손상으로부터 신장을 보호합니다. , cistanche는 다른 기관 및 시스템에 유익한 효과를 가져 신장 질환 치료에 대한 전체적인 접근 방식을 만듭니다.
