추상적인

멜라닌 생성은 주로 인간의 피부, 눈 및 모발의 색소 침착을 담당하는 멜라닌을 합성하는 과정입니다. 멜라닌 생성 과정에는 수많은 효소 촉매 및 화학 반응이 관여하지만 티로시나제 및 티로시나제 관련 단백질-1(TRP-1) 및 TRP-2와 같은 효소가 멜라닌 생성에 중요한 역할을 했습니다. 합성. 구체적으로, 티로시나아제는 멜라닌 합성의 속도 제한 단계를 촉매하는 핵심 효소이며, 티로시나아제의 하향 조절은 멜라닌 생성 억제제 개발을 위한 가장 두드러진 접근 방식입니다. 따라서 최근 티로시나제를 표적으로 하는 수많은 억제제가 개발되었습니다. 이 검토는 실험실 합성 방법, 천연 제품, 가상 스크리닝 및 구조 기반 분자 도킹 연구를 포함하여 모든 출처에서 티로시나제 촉매 활성 및 기능의 억제에 직접 관여하는 티로시나제 억제제의 최근 발견에 중점을 둡니다.

관련 연구에 따르면, Cistanche는 "생명을 연장하는 기적의 허브"로 알려진 일반적인 허브입니다. 주성분은 시스타노사이드(cistanoside)로 항산화, 항염증, 면역기능 촉진 등 다양한 효능이 있다. cistanche와 피부 미백 사이의 메커니즘은 citanche glycosides의 항산화 효과에 있습니다. 인간 피부의 멜라닌은 티로시나제에 의해 촉매되는 티로신의 산화에 의해 생성되며, 산화 반응에는 산소의 참여가 필요하므로 체내의 산소가 없는 라디칼이 멜라닌 생성에 영향을 미치는 중요한 요인이 됩니다. Cistanche는 산화 방지제인 cistanoside를 함유하고 있으며 신체의 자유 라디칼 생성을 감소시켜 멜라닌 ​​생성을 억제할 수 있습니다.

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키워드

인간 티로시나아제; 억제제; 파킨슨 병; 구조 활동 관계; 피부 미백제

소개

세계 인구의 약 15%가 피부 미백제에 투자하는 것으로 추산되며 아시아가 지배적입니다1. 글로벌 산업 분석가(GIA)는 피부 미백제의 보편적인 시장이 아시아, 특히 인도, 일본 및 중국의 새로운 시장에 힘입어 2020년까지 230억 달러에 이를 것이라고 예측했습니다2. SIRONA biochem 보고서1에 따르면 아시아 태평양 지역에서 스킨케어 제품과 화장품에 약 130억 달러가 지출되었습니다. 인도에서만 2010년에 미백 크림과 스킨 케어 제품에 4억 3,200만 달러가 지출된 것으로 추산됩니다. 최근 조사에 따르면 인도 남성의 80%가 공정성 크림을 사용하고 있으며 소비자 수는 매년 18%씩 증가하고 있습니다1. 이러한 피부 미백제의 분자 메커니즘은 피부색의 주요 원인인 멜라닌을 감소시키는 것입니다.

멜라닌은 주로 인간의 피부, 눈, 피부의 색소 침착을 담당하며 표피 멜라닌 세포에서 기저 각질 세포와 대략 1:36의 비율로 생성됩니다3. 자외선 B(UVB) 조사에 대한 반응으로 멜라닌 세포는 멜라닌 생성이라는 과정을 통해 멜라닌을 합성합니다. 멜라노좀에서 합성된 멜라닌은 표피에 있는 인접한 케라티노사이트로 운반됩니다4. 정상적인 생리학적 조건에서 색소 침착은 유해한 UV 손상으로부터 인간 피부의 광 보호에 유익한 효과를 가지며 위장 및 동물 모방에서 중요한 진화적 역할을 합니다5. 그러나 과도한 멜라닌 생성은 주근깨, 일광 흑자(검버섯), 기미6-9와 같은 피부 문제와 암10 및 염증 후 흑색피증11을 유발합니다. 또한 지속적인 UV 조사는 DNA 손상, 유전자 돌연변이, 암 발생, 면역 체계 손상 또는 광노화를 초래할 수 있습니다12.

멜라닌 생성 조절

Melanogenesis는 효소 및 화학 촉매 반응의 조합을 포함하는 복잡한 경로입니다. 멜라닌 세포는 시스테인 또는 글루타티온의 접합에 의해 형성되는 유멜라닌(갈색-검은색)과 페오멜라닌(빨간색-노란색)의 두 가지 유형의 멜라닌을 생성합니다(그림 1) 13-15.

멜라닌 생성 과정은 주요 효소인 티로시나제(TYR)에 의해 L-티로신이 DQ(도파퀴논)로 산화되면서 시작됩니다. 생성된 퀴논은 유멜라닌과 페오멜라닌 합성을 위한 기질 역할을 합니다16,17. DQ의 형성은 반응 순서의 나머지 부분이 생리적 pH 값 17에서 자발적으로 진행될 수 있기 때문에 멜라닌 합성에서 속도 제한 단계입니다. . 류코도파크롬과 DQ 간의 산화환원 교환은 도파크롬과 L-3,4-dihydroxyphenylalanine(L-DOPA)을 생성하며, 이는 TYR의 기질이기도 하며 효소에 의해 다시 DQ로 산화됩니다. 도파크롬은 서서히 분해되어 디히드록시 인돌(DHI)과 디히드록시 인돌-2-카르복실산(DHICA)을 생성합니다. 후자의 과정은 현재 DCT(dopachrome tautomerase)로 알려진 TRP-2에 의해 촉매됩니다. 궁극적으로 이러한 디하이드록시 인돌(DHI 및 DHICA)은 유멜라닌으로 산화됩니다. TRP-1는 DHICA의 유멜라닌으로의 산화를 촉매하는 것으로 여겨집니다. 이와 함께 DQ는 5-S-cysteinyldopa 또는 glutothionyldopa로 시스테인이나 글루타티온이 존재하는 상태에서 전환됩니다. 후속 산화는 벤조티아진 중간체를 생성하고 최종적으로 페오멜라닌을 생성합니다. TYR, TRP-1 및 TRP-2 세 가지 효소가 멜라닌 생성 경로에 관여하지만 멜라닌 생성에는 tyro sinase가 독점적으로 필요합니다.

티로시나아제와 멜라닌 합성의 핵심 역할

티로시나아제(모노페놀 또는 o-디페놀, 산소 산화환원효소, EC 1.14.18.1, syn. 폴리페놀 산화효소), 다기능 막 결합 유형-3 구리 함유 당단백질은 멜라노좀18의 막에 위치합니다. 티로시나아제는 멜라닌 세포에서만 생성됩니다. 소포체와 골지체에서 생성 및 그에 따른 처리를 거친 후, 멜라닌 색소가 합성되는 멜라노좀으로 운반됩니다. 구조적 관점에서 두 개의 구리 이온은 티로시나제의 촉매 활성을 담당하는 세 개의 히스티딘 잔기로 둘러싸여 있습니다(그림 2) 19. 활성 부위는 세 가지 상태를 가집니다. 착색 형성에서 옥시, 만난 및 데옥시 형태. 보다 구체적으로, 활성 부위에서 2개의 구리 이온은 디산소와 상호작용하여 모노페놀에서 디페놀로의 하이드록실화(마이코페놀레이트 활성) 및 o-디페놀에서 o-퀴논으로의 산화(디페놀 활성)에 직접 참여하는 반응성이 높은 화학 중간체를 형성합니다. )20,21. 티로시나제는 또한 도파민의 산화가 도파퀴논을 생성하는 뉴로멜라닌 생성 과정을 촉매합니다. 그러나 도파퀴논의 과도한 생성은 신경 손상과 세포 사멸을 초래합니다. 이는 티로시나아제가 인간 뇌의 뉴로멜라닌 형성에 중요한 역할을 할 수 있으며 파킨슨병 및 헌팅턴병과 관련된 신경퇴행의 원인이 될 수 있음을 시사합니다22-26. Tyrosinase는 또한 수확 후 및 취급 과정에서 야채와 과일의 갈변과 관련이 있어 빠른 분해로 이어집니다27-29. 티로시나아제의 적용은 곤충의 털갈이 과정에서 더욱 확장되었습니다30. 따라서 티로시나아제 효소를 억제하여 멜라닌 합성을 조절하는 것은 과색소침착을 예방하는 맥락에서 연구자에게 중요한 동기가 됩니다.

티로시나제 억제제

티로시나아제는 멜라닌 생성을 통해 멜라닌을 합성하는 데 중요한 효소이기 때문에 티로시나아제 촉매 활성을 직접적으로 억제하는 멜라닌 생성 억제제의 가장 두드러지고 성공적인 표적이 됩니다. 상업적으로 이용 가능한 대부분의 화장품 또는 피부 미백제는 티로시나제 억제제입니다. 억제제가 티로시나아제를 표적으로 한다는 사실은 티로시나아제가 멜라닌 세포에서만 독점적으로 생산되기 때문에 부작용 없이 세포에서 멜라닌 생성을 특이적으로 억제할 수 있습니다. 하이드로퀴논(HQ)31-34, 알부틴, 코직산35-37, 아젤라산38,39, L-아스코르브산40-42, 엘라그산43-45, 트라넥삼산46-48과 같은 많은 티로시나제 억제제가 피부 미백제로 사용되어 왔습니다. 특정 단점이 있습니다(그림 3).

HQ는 잠재적으로 포유류 세포에 돌연변이를 일으킬 수 있으며 접촉성 피부염, 자극, 일시적인 홍반, 작열감, 따끔거림, 백반증, 손톱의 밤 반점, 저색소증 및 흑색증을 포함한 여러 부작용과 관련이 있습니다49-52. 하이드로퀴논의 전구약물인 알부틴은 천연물이며 티로시나아제를 억제하여 멜라닌 합성을 감소시키거나 억제합니다. 그러나 자연 형태의 알부틴은 화학적으로 불안정하며 골수에 잠재적인 독성이 있는 벤젠 대사 산물로 분해되는 하이드로퀴논을 방출할 수 있습니다53. 화장품에서 코지산 사용은 발암성과 보관 중 불안정성으로 인해 제한되었습니다54. L-Ascorbic acid는 열에 민감하여 쉽게 분해된다55. Ellagic acid는 불용성이어서 생체이용률이 낮고56 tranexamic acid의 경우 melanogenic pathway가 미정으로 남아있다47. 같은 속성.

버섯 티로시나제 억제제

찰콘 및 플라바논 억제제

또 다른 연구에서, Morus australis에서 분리된 chalcone 2a-2d는 L-티로신을 기질로 사용하여 버섯 티로시나제에 대한 억제 활성에 대해 평가되었습니다. 알부틴(그림 5(a), 2a–2d). 특히, 화합물 2a는 알부틴에 비해 700-배 강력한 억제능을 보였다. 구조-활성 관계(SAR) 분석은 고리 A와 고리 B 모두에서 레조르시놀 구조가 강력한 티로시나제 억제의 원인이 될 수 있음을 보여주었습니다. 또한, 고리 A의 30개 위치에서의 치환은 억제 효능을 높이는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 2c의 고리 A에 있는 부피가 큰 입체 치환기는 치환되지 않은 2a에 비해 효능을 감소시켰는데, 이는 구리 이온에 대한 킬레이트화 능력 때문입니다. 흥미롭게도, 화합물 2d는 2a 및 2c보다 더 강한 억제 활성을 나타냈으며, 이는 2d의 30 - 위치에 있는 4- 하이드록시-1-펜텐 그룹이 향상의 원인임을 나타냅니다. 또한, 멜라닌 합성에 대한 칼콘의 효과는 멜라닌 생성 B16 쥐 흑색종 세포에서 테스트되었으며, 화합물 2a, 2b 및 2d는 세포독성이 거의 또는 전혀 없이 강력하게 억제되었습니다.

최근에 Radhakrishnan 등은 aza chalcones의 라이브러리를 보고했으며59 L-DOPA를 기질로 사용하여 버섯 티로시나제에 대한 억제 효과를 조사했습니다. 연구에서 조사된 화합물 중 두 가지 화합물 3a 및 3b, 피리딜 아자찰콘의 동족체(카르보닐 환원)가 코직산(IC50=27.30μM)보다 더 강력한 효소 억제제인 ​​것으로 밝혀졌습니다(그림 5(a), 3a-3b). ). 또한, 동역학 분석에서 3a와 3b는 각각 Ki 값이 2.62와 8.10μM인 경쟁적 억제제임을 확인했습니다. 구조-기능 분석은 억제제의 피리딘 골격에 있는 질소 원자가 티로시나아제 활성 부위에 존재하는 구리 이온과 복합적일 수 있음을 보여주었습니다. 같은 연구 그룹은 흑색종 B16 세포에서 티로시나제 및 멜라닌 형성의 억제제로서 옥심 기능을 가진 또 다른 칼콘 시리즈를 보고했습니다.60 두 화합물(4a: IC50=4.77 lM 및 4b: IC5057.89 lM)은 강력한 티로시나제 억제성을 나타냈습니다. 활성(그림 5(a), 4a–4b)이 코직산(IC50522.25 lM)보다 높습니다. 동역학 연구에서 Ki 값이 5.25 및 8.331M인 경쟁적 억제제가 밝혀졌습니다. α-멜라닌 세포 자극 호르몬(a-MSH) 유도 B16 흑색종 세포에서 이 두 화합물 4a 및 4b는 세포독성 없이 멜라닌 형성 및 티로시나아제를 억제했습니다. SAR 분석의 관점에서 파라-니트로 치환체(고리 B)를 갖는 오르토-메톡시의 존재가 강력한 티로시나제 억제의 원인이 되는 것으로 확인되었습니다(4a). 또한, 전자 공여 파라-디메틸 아미노 고리(고리 B)는 두 번째로 가장 강력한 억제를 나타냈다(4b).

또 다른 연구에서는 2,3-dihydro-1H-inden-1-one chalcone 유사 유도체의 새로운 시리즈가 보고되었습니다.61 그 중 2개인 5a와 5b는 강력한 것으로 확인되었습니다. 12.3 및 8.2 lM의 IC50 값을 갖는 티로시나제의 디페놀라제 활성 억제제(도 5(a)). 메커니즘에 대한 추가 탐색에서 억제제 5a와 5b는 모두 가역적이고 경쟁적인 것으로 밝혀졌습니다.

Wang et al. Flemingia philippinensis에서 dihydrochalcones(그림 5(a), 6a-6c)와 flavanones(그림 5(b), 7a-7c)를 분리하고 tyrosinase62에 대한 억제 활성을 조사했습니다. 그 결과 티로시나아제의 마이코페놀레이트(IC50=1.01~18.4lM) 및 디페놀(IC50=5.22~84.1lM) 작용을 억제하는 것으로 나타났다. 특히, dihydrochalcone(6c)은 각각 1.28 및 5.22 lM의 IC50 값으로 tyrosinase의 mycophenolate 및 diphenols 활성을 모두 효과적으로 억제했습니다. SAR 분석은 pharmacophore가 tyrosinase 억제와 관련이 없고 대부분의 억제제에 존재하는 a,b-불포화 케톤 모티프가 없기 때문에 매우 흥미롭습니다. 플라바논의 경우, 레조르시놀 그룹(7a)을 포함하는 화합물이 경쟁적이었고 티로시나아제의 미코페놀레이트(IC50=1.79 lM)와 디페놀(IC50=7.48 lM)을 유의하게 억제했습니다.

새로운 티로시나제 억제제를 찾는 과정에서 Camylotropis hirtella 추출물이 티로시나제를 억제하는 것으로 나타났습니다63. 14가지 화합물의 성공적인 정제 및 분리 후, 4가지 화합물(그림 5(b), 8a-8d)이 티로시나제에 대해 강력한 억제 활성을 나타냈습니다. 가장 강력한 화합물은 tyrosinase의 monophenolase 및 diphenolase 활성에 대해 30 및 500 nM의 IC50 값을 나타내는 neorauflavane 8c인 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 코직산(13.2 lM)과 비교하여 8c는 400-티로시나아제의 마이코페놀레이트 활성에 대해 더 강력했습니다. 두 번째로 강력한 화합물은 IC50 값이 각각 2.9 및 128.2 lM인 geranylated isoflavone 8a가 mycophenolate와 diphenol을 억제했으며, 경쟁적이고 가역적인 억제제로 확인되었습니다. 또한, 화합물 8a 및 8c는 세포 생존력에 영향을 미치지 않으면서 α-MHS-유도된 B16 흑색종 세포에서 멜라닌 함량을 효율적으로 감소시켰다. 구조적 관점에서 게라닐 측쇄의 감소는 티로시나제 억제 활성을 향상시킨다.

레스베라트롤 유사체

Resveratrol(3,5,40 -trihydroxy-trans-stilbene, 9)은 포도와 같이 자연계에 널리 분포하는 스틸베노이드로서 Kcat(자살 기질) 유형 억제 메커니즘을 통해 버섯 티로시나아제에 대한 억제 활성을 나타냈습니다64. a-MSH로 자극된 B16 생쥐 흑색종 세포에서 시험관 내 분석 결과, 레스베라트롤은 티로시나제, TRP-1, TRP-2 및 소안구증 관련 전사와 같은 멜라닌 생성 관련 단백질의 억제를 통해 세포성 멜라닌 생성을 억제했습니다. 인자(MITF) 발현65은 200μM까지 어떠한 세포독성도 나타내지 않았습니다.64 resveratrol의 억제 효과는 UVB 조사된 갈색 기니아 피그를 사용한 생체 내 모델에서 확인되었습니다. 이 연구에서 UVB가 조사된 기니피그의 등 피부에 레스베라트롤을 처리하면 과색소침착이 시각적으로 감소했습니다.

최근에 일련의 azo-resveratrol(13a-13e 및 13g)과 azo-oxyresveratrol(13f)이 보고되었다(그림 6) 69. 이들 화합물 중 13a 및 13b는 56.25% 및 72.75%의 높은 티로시나제 억제 활성을 나타내었다. 50 lM, 각각 69. 4-하이드록시페닐 모이어티는 더 높은 억제에 필수적인 것으로 밝혀졌으며 3,5-디하이드록시 페닐 또는 3,{20}}디메톡시 페닐 유도체가 2보다 우수한 티로시나제 억제를 나타냈습니다. 5-디메톡시 페닐 유도체. 특히, 4-hydroxyphenyl 부분에 hydroxyl 또는 methoxy 그룹을 도입하면 버섯 티로시나제 억제가 감소하거나 크게 감소합니다. 합성된 아조 화합물 중 azo-resveratrol(13b)은 IC50 값이 36.28 μM로 가장 강력한 버섯 티로시나제 억제 물질이었다. 결과는 높은 Log p-값을 갖는 아조-레스베라트롤이 과색소침착 치료에서 미백제 및 의약품 개발을 위한 레스베라트롤보다 우수할 수 있음을 나타냅니다.

쿠마린 유도체

쿠마린은 다양한 약리 활성70을 가진 천연 및 합성 기원에서 사용할 수 있는 벤조피론 화합물의 큰 계열입니다. 최근 연구에서 소수의 쿠마린이 버섯 티로시나제를 억제하는 것으로 입증되었으며, 여기에는 더 강력한 티로시나제 억제 활성을 가진 esculetin 및 umbelliferone이 포함됩니다71,72. 지속적인 노력으로 Matos 등은 스캐폴드의 다양한 위치에서 히드록실 또는 알콕시 및 브로모 치환기를 갖는 일련의 쿠마린-레스베라트롤 하이브리드 화합물인 3-페닐 쿠마린을 시연했습니다73(그림 7). 이 시리즈 중에서 3-phenyl coumarin 부분(14)에 브로모 원자와 두 개의 수산기를 가진 화합물이 IC50 값이 215μM인 최고의 억제제로 확인되었습니다. 이 화합물은 Ki 값이 0.189mM인 비경쟁적 티로시나제 억제제입니다.

또 다른 연구에서는 일련의 umbelliferone 유사체가 버섯 티로시나아제에 대한 억제 효과에 대해 보고되었습니다74. 구체적으로, 3,4-dihydroxy 및 3,4,5-dihydroxy phenyl 스캐폴드를 갖는 화합물 15a 및 15b는 버섯 티로시나제 활성에 대해 보다 강력한 억제 활성을 보였다(도 7). Asthanaet al. 일련의 하이드록시 쿠마린(16a–16d) 75(그림 7)을 시연했습니다. SAR 연구는 쿠마린에 있는 하이드록실 치환기의 위치가 효소 억제에 역할을 한다고 제안했습니다. 방향족 하이드록실화된 화합물, 6-하이드록시쿠마린(16c) 및 7-하이드록시쿠마린(16d)은 효소의 약한 기질인 것으로 밝혀졌습니다. 특히 7-hydroxycoumarin은 0.3 - 0.9mM 범위에서 도파크롬 농도를 강하게 억제하였다. 최대 7-hydroxycoumarin 농도에서 억제는 88%에 도달했습니다. 저자는 이러한 현상이 L-티로신 전환의 특정 억제로 인한 것임을 발견했습니다. 한편, pyrone hydroxylated 화합물, 3-hydroxycoumarin(16a) 및 4-hydroxycoumarin(16b)은 tyrosinase의 기질이 아닙니다. 3-하이드록시쿠마린(16a)은 티로시나제를 억제하는 것으로 밝혀졌지만 4-하이드록시쿠마린(16b)과의 화합물은 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 이는 파이론 고리가 티로시나제에 의해 수산화될 수 없음을 나타냅니다.

최근 일련의 포스폰산 디아미드가 티로시나제 억제 활성에 대해 선별되었습니다76. 결과는 C-5에 부착된 치환기와 두 입체 중심(C-5 및 인 원자)의 입체 화학이 티로시나제 억제에 중요하다는 것을 보여주었습니다(17a-17d). 치환되지 않은 페닐을 갖는 부분입체이성질체는 티로시나제(17a 및 17a0 )에 대한 어떠한 억제 활성도 나타내지 않았다. 대조적으로, 치환된 페닐을 갖는 화합물은 티로시나제 활성에 다양한 효과를 나타냈는데, 예를 들어 p-클로로페닐(80.65% 티로시나제 억제)을 갖는 화합물 17b는 티로시나제를 적당히 억제하지만 그의 부분입체이성질체 17b0 16 0.5% 티로시나제 억제)가 비활성화되었습니다. 다른 경우에, 17c(58.54% 티로시나제 억제) 및 p-메틸 페닐(61.80% 티로시나제 억제)을 함유하는 17c0은 우수한 티로시나제 억제를 나타냈다. 2-피리디닐(97.40% 티로시나제 억제) 단편으로 구성된 화합물 17d는 상기 연구에서 가장 강력한 티로시나제 억제제인 ​​것으로 밝혀졌다.

b-페닐-a,b-불포화 카르보닐 작용기가 있는 억제제

최근에 benzylidene hydantoin 18a, benzylidene pyrrolidine dione 18b 및 benzylidene thiazolidine-2,4-dione 18c(그림 8(a)) 유도체가 잠재적인 티로시나제 억제제로 보고되었으며 생체 내 연구에서 화합물을 사용하는 것으로 보고되었습니다. 효과적인 피부 미백제로 입증되었습니다77-80. 이들은 코직산 및 알부틴보다 강한 억제 활성을 나타냈다. 화합물 18a는 티로시나제 기질인 L-티로신 및 L-DOPA의 화학 구조를 모방하여 설계되었습니다. SAR 연구는 하이단토인 18a의 1- 위치에 있는 아미드 NH가 티로시나아제의 활성 부위에서 아미노산과 수소 결합을 형성할 수 있음을 밝혔습니다. 또한, 18a의 이미도 그룹은 기질의 카르복실산 그룹을 모방합니다. 이러한 배경을 바탕으로 Kim et al. 최근에 b-페닐-a,b-불포화 카르보닐 스캐폴드를 보유한 일련의 5-(하이드록실- 또는 알콕시 치환된 벤질리덴)티오히단토인 유사체를 합성하고 평가했습니다.81 그 중 세 가지 화합물인 19a-19c는 높은 억제 활성을 나타냈습니다. 코직산 또는 레스베라트롤보다 더 높습니다(그림 8(a)). 특히 2,4-dihydroxybenzylidene-2-thiohydantoin 19c (IC50=1.07 lM)가 본 연구에서 가장 우수한 억제제인 ​​것으로 나타났다. 또한 19c는 유의한 세포독성 없이 B16 세포에서 세포 티로시나아제 활성을 억제했습니다.

계속해서 선형 b-페닐-a,b-불포화 카르보닐 스캐폴드가 있는 (E)-2-벤조일-3-(치환된 페닐)아크릴로니트릴(BPA 유사체)을 합성하고 잠재적인 티로시나제 억제제로 평가했습니다82. 그 중 세 가지 화합물 20a-20c가 버섯 티로시나제 활성을 효과적으로 억제했습니다(그림 8(a)). 특히, 화합물 20c는 멜라닌 생합성을 유의하게 억제하였고 세포 생존력에 영향을 미치지 않으면서 B16 세포에서 세포내 티로시나제 활성을 억제하였다. SAR 분석 결과 모든 활성 화합물은 페닐 고리에 4-하이드록시 그룹을 가지고 있으며 3-위치 또는 3번 및 5-위치에서 Br의 치환이 강력한 티로시나아제와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 억제 활동.

최근 동일한 연구 그룹에서 3-(치환된 페닐)아크릴로니트릴의 SAR을 계속 조사했습니다. 따라서, 일련의 (E)-2-cyano-3-(치환된 페닐)아크릴아미드 유도체는 선형 b-페닐-a,b-불포화 카르보닐 발판을 가지고 버섯 티로시나제에 대한 억제 활성을 보였다83. 화합물 중 21a와 ​​21b는 버섯 티로시나아제에 대한 억제 활성을 나타냈다(그림 8(a)). 특히, 화합물 21a는 우수한 억제 활성을 보였다. B16 세포에서 21a는 세포 독성 효과의 영향 없이 용량 의존적으로 티로시나제 활성을 유의하게 억제했습니다. 구조적 관점에서 "선형" b-페닐-a,b-불포화 카르보닐 스캐폴드는 티로시나제 효소의 직접적인 억제를 통해 항멜라닌 생성 효과를 나타내는 데 필수적인 역할을 합니다.

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신남알데하이드가 버섯 티로시나제84에 의한 L-DOPA 산화를 억제할 수 있다는 것은 오랫동안 알려져 왔습니다. 최근 Cui et al. 신남알데하이드 유도체의 일련의 α-치환 유도체를 보고했습니다85. SAR 연구는 α-브로모신남알데하이드 22a, α-클로로신남알데하이드 22b 및 α-메틸 신남알데하이드 22c 화합물이 티로시나아제에 대한 미코페놀레이트 및 디페놀라아제 활성을 모두 감소시키는 것으로 나타났습니다(그림 8(a)). 22a–22c의 IC50 값은 0.075, {{20}.140, mycophenolate에서 0.440 mM이었고 디페놀에 대해 각각 0.049, 0.110 및 0.450mM. 또한, α-치환된 신남알데히드 유도체가 신남알데히드에 비해 더 강력함을 시사하였다.

최근 티오/바르비튜레이트는 티로시나제 억제 기능을 담당하는 b-페닐-a,b-불포화 카르보닐 스캐폴드의 매력적인 구조 단위로 인해 티로시나제 억제제86 분야에서 주목을 받았습니다. 문헌에서, 페닐 고리의 4- 위치에 하이드록실 치환기를 갖는 소수의 5-벤질리덴(티오) 바르비튜레이트는 우수한 억제 활성을 가졌습니다. 각각87(그림 8(b)). 이 연구에서 영감을 받은 Chen 등은 최근 티로시나제 억제 활성의 영향에 대한 하이드록실 치환기의 위치와 수를 강조하는 티오/바르비튜레이트의 SAR을 조사했습니다. 따라서 일련의 하이드록시 또는 메톡시로 치환된 5-benzylidene(thio)barbiturate가 버섯 티로시나아제의 디페놀 활성에 대한 억제 효과에 대해 보고되었습니다88. 결과는 화합물(23c-23g)이 코지산(IC50=18.25 lM)에 비해 강력한 티로시나제 억제 활성을 가짐을 보여줍니다. 특히, 3,4-dihydroxy 치환체 23e를 갖는 화합물이 IC50 값이 1.52 lM로 가장 우수한 억제제로 확인되었다. SAR 연구는 바르비투르산염이 티오바르비투르산염보다 더 강력하고 페닐 고리의 3,4-디하이드록실 그룹이 그 효능을 향상시킨다는 것을 밝혔습니다. 또한, 이들 억제제는 가역형인 것으로 밝혀졌다.

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