연구 참여자는 국민건강영양조사에 등록된 20세 이상의 성인이었다.
Sep 02, 2022
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추상적인:클로토 단백질은 노화 방지 단백질로서 다양한 경로를 통해 이온 조절, 항산화 스트레스 및 에너지 대사에 다양한 역할을 합니다. 대사 증후군은 심혈관 질환 및 제2형 당뇨병의 여러 위험 요소를 구성하는 여러 조건의 조합입니다. 대사 증후군과 관련된 유전자 조절 및 단백질 발현이 발견되었습니다. 우리는 일반적으로 건강한 성인에서 Klotho 단백질과 대사 증후군 사이의 상관 관계를 파악하는 것을 목표로 했습니다. 가용성 Klotho 단백질 농도를 활용하여 미국 국민건강영양조사(2007-2012)의 18세 이상 응답자 9976명을 대상으로 한 단면 연구입니다. 다변량 선형 회귀 모델을 사용하여 가용성 Klotho 단백질이 대사 증후군의 유병률에 미치는 영향을 분석했습니다. 가용성 클로토 단백질 농도는 대사 증후군의 존재(p{8}}.013) 및 대사 증후군의 정의를 충족하는 여러 구성 요소(p<0.05).>시스탄체 튜불로사 추출물용해성 클로토 단백질의 농도는 보정된 모델에서 복부 비만 및 고중성지방(TG)과 음의 상관관계가 있었습니다(p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">
키워드:클로토; FGF23; 대사 증후군
1. 소개
klotho 유전자는 원래 Klotho 단백질을 암호화하고 신장, 뇌 및 부갑상선에서 주로 발현하는 인간 노화와 유사한 증후군을 유전하는 유전자로 확인되었습니다[1-5]. Klotho 단백질은 FGF19, FGF21 및 FGF23과 동족 FGF 수용체(FGFR)의 고친화성 결합에 필요하기 때문에 내분비 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 복합체의 필수 구성요소입니다. Klotho∶ -Klotho, -Klotho 및 -Klotho의 세 가지 하위 패밀리가 있습니다. -Klotho는 FGF23을 활성화하고 -Kotho는 FGF19 및 FGF21을 활성화합니다[6]. "Klotho"라는 단어는 일반적으로 c-Klotho를 의미합니다. Klotho는 잠재적으로 내분비 인자로 기능하는 막 결합 형태, 용해성, 순환성 또는 분비 형태로 존재할 수 있습니다[3]. 일반적으로 클로토 단백질은 인과 비타민 D 항상성을 조절하는 FGF23의 보조인자입니다[2,3,{21}}]. 클로토 단백질의 세포외 도메인은 세포 표면에 잘려져 혈류로 분비되어 가용성 클로토 단백질의 형태로 표적 조직에 다양하게 작용하고 호르몬 기능에 역할을 하며 포유동물의 여러 대사 과정을 관장한다고 가정되었습니다. [2,3,5,7,8,10].
Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150), 저고밀도지단백(HDL)콜레스테롤(HDL)<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">
Cistanche 캔 안티 에이징
나이가 들어감에 따라 클로토 단백질의 감소는 여러 질병을 유발하고, 나이가 들어감에 따라 건강 상태가 증가합니다. 고혈압, 당뇨병, 비만, 고지혈증을 포함한 여러 심혈관 위험 인자가 쥐 모델에서 발견되었습니다[12]. 한편 대사증후군의 유병률은 연령, 비만도, 제2형 당뇨병 성향에 따라 증가한다. 클로토 단백질은 노화 방지 단백질로 알려져 있기 때문에 에너지 대사와 많은 관련이 있습니다. 우리의 연구는 클로토 농도와 대사 증후군 사이의 상관 관계를 파악하는 것을 목표로 했습니다.
2. 재료 및 방법
2.1. 연구 설계 및 참가자 선정
Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150mg/dL) 및 낮은 HDL-콜레스테롤(HDL)<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">
2.2. 클로토 단백질 측정
이 연구는 다중 표적에 작용하는 다면발현성 단백질인 가용성 -클로토 단백질을 측정했습니다. NHANES National Center for Health Statistics, enters for Disease Control and Prevention의 실험실에서 깨끗한 혈청 샘플을 얻었습니다. 샘플을 드라이아이스에 담아 분석을 위해 제공될 때까지 섭씨 -80도에 보관했습니다. 분석은 일본 IBL International에서 생산한 상용 ELISA 키트를 사용하여 수행했습니다. 인간의 생물학적 나이를 나타낼 수 있는 클로토의 특정한 컷 포인트는 없습니다. 높은 농도와 매우 높은 농도의 Klotho 샘플은 서로 다른 희석액을 사용했습니다. 기대값과 구한 값은 측정 범위에서 좋은 선형성을 보였다(각각 R2=0.998, 0.997). 분석 내 정밀도는 2개의 재조합 샘플에 대해 3.2% 및 3.9%, 2개의 인간 샘플에 대해 2.3% 및 3.3%의 변동 계수(CV)를 나타냈습니다. 분석 간 CV는 각각 2.8% 및 3.5%, 3.8% 및 3.4%입니다. 동일한 샘플을 두 번 분석하고 결과는 두 값의 평균이 됩니다.cistanche tubulosa 리뷰저농도 및 고농도의 품질 관리 샘플도 각 ELISA 키트에서 이중으로 분석되었습니다. 품질 관리 샘플의 값이 2SD 범위 내에 있지 않으면 전체 분석 결과가 거부되고 분석이 반복됩니다. 얻어진 분석 민감도는 6 pg/mL이었다. -Klotho 수준의 기준 값은 285.8~1638.6pg/mL(평균: 698.{8}}pg/mL) 범위였습니다[13].
2.3. 생화학적 프로파일
표준 생화학적 프로필은 2007-2008 NHANES 데이터베이스에서 샘플링되었습니다. Aspartate aminotransferase(AST), creatinine(Cr), 콜레스테롤 및 포도당 수치를 포함하여 21개의 분석 물질이 일상적인 생화학 프로파일을 구성했습니다. 혈청 표본은 국립 환경 보건 센터에서 테스트할 때까지 -30도 C 조건에서 보관되었습니다. DxC800 시스템은 AST를 결정하는 효소율법, 크레아티닌에 대한 카페율법, 혈청의 포도당을 측정하는 산소율법을 사용합니다. 미네소타주 미니애폴리스에 있는 미네소타 대학에서는 HDL-콜레스테롤과 트리글리세리드를 포함한 혈중 지질 수치를 측정했습니다. Roche Modular P 화학 분석기를 사용하여 HDL-콜레스테롤과 TG를 종말점 반응을 통한 효소적 방법으로 측정했습니다. 방법의 선형 범위:0-120 HDL-콜레스테롤의 경우 mg/dL. TG의 분석 측정 범위는 0-1000 mg/dL였습니다.
2.4.기타 공변량
공변량에는 연령, 성별, 인종/민족, 인구통계학적 변수에서 얻은 체질량 지수 및 신체 측정 검사가 포함됩니다. 자가 진단 진단은 "의사 또는 기타 의료 전문가가 귀하에게 (관상 심장 질환 및 협심증/협심증)이 있다고 말한 적이 있습니까?"라는 질문으로 식별되었습니다(예/아니오).시스탄체 영국처방약 설문지의 자료에서 고혈압과 당뇨병에 사용되는 약물을 사용하는 참가자를 식별하였다. 흡연 데이터는 담배 사용에 관한 설문지에서 제공되었습니다.
2.5.통계분석
연속 변수는 평균 ± SD로 표현되었습니다. 또한 범주변수는 숫자와 백분율로 표현하였다. Windows용 SPSS 18.0(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하여 t-검정 또는 카이제곱 검정으로 통계적 유의성을 분석했습니다. 다변량 선형 회귀 분석은 Klotho 단백질 농도 및 각 구성 요소(허리 둘레, 혈압, 포도당 및 지질 프로필)에 대한 연속 변수에 사용되었습니다. Model1은 조정되지 않은 반면 Model2는 연령, 성별, 인종, BMI, 혈청 AST, 혈청 크레아티닌, 관상 동맥 질환, 협심증/협심증 및 흡연에 대해 조정되었습니다. 피<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">
3. 결과
3.1. 연구 참여자의 특성
총 9976명의 성인이 연구에 포함되었으며 대사 증후군 그룹(N=3906)과 비대사 증후군 그룹(N=6070)으로 구분되었습니다. 기준선 특성과 관련하여 두 그룹 사이에 상당한 차이가 있었습니다(표 1). 베이스라인에서 대사증후군군의 평균 연령은 58.93세(SD 10.84), 비대사성 증후군군의 56.64세(SD10.83)였다. 성별 분포는 대사증후군군과 비대사성증후군군이 각각 48.1%, 50.3%로 남성이 많았다.
3.2. 클로토 단백질과 대사 증후군 성분 간의 연관성
표 2는 Klotho 단백질 농도와 대사 증후군의 존재를 보여줍니다. 조정된 모델에서 Klotho 단백질 농도는 대사 증후군의 존재와 반비례 관계가 있었습니다(p{1}}.013). 표 3은 클로토 단백질 농도와 대사증후군 성분 간의 상관관계를 보여줍니다. 조정된 모델에서 Klotho 단백질 농도는 대사 증후군 구성 요소의 수와 반비례합니다(3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">
4. 토론
이것은 일반적으로 건강한 성인에서 대사 증후군과 가용성 클로토 단백질 농도 사이의 연관성을 입증한 첫 번째 연구입니다. 우리의 결과에 따르면 대사 증후군의 유병률과 Klotho 단백질 농도 사이에는 유의미한 음의 연관성이 있습니다. 대사 증후군 구성 요소 중 복부 비만과 높은 중성 지방에 대해 부정적인 연관성이 밝혀졌습니다.
4.1.클로토 단백질의 기본적인 생물학적 역할
나이가 들수록 여러 질병과 건강 상태를 유발하는 생체 내 Klotho 단백질의 감소가 증가합니다. 고혈압, 당뇨병, 비만 및 고지혈증을 포함한 여러 심혈관 위험 인자를 가진 쥐 모델에서 생체 내 Klotho 유전자 전달은 혈관 내피 기능 장애를 개선할 수 있습니다[12]. 클로토의 기여는 산화질소(NO)의 감소와 혈관수축 강화로 내피 기능 기업의 수축으로 이어진다. 혈관벽의 석회화와 혈관 탄력의 감소는 노인 고혈압 발병의 중요한 원인일 수 있다[14]. Klotho 발현과 생산은 자발적인 고혈압 쥐에서 억제되었고 신장 보호 효과가 있었습니다[15]. c-Klotho, -Klotho, FGF21 및 FGF23 단백질은 심근세포에서 발현됩니다. 심혈관 위험으로 분류된 피험자를 비교하면, 심장 심방 생검 샘플은 심장 Klotho의 발현을 감소시키는 것으로 나타났고 심장 FGF의 증가된 발현은 더 높은 CV 심혈관 위험과 관련이 있었습니다[16].
4.2. 클로토 단백질 및 포도당 및 지질 대사
노화는 내당능 장애 및 제2형 당뇨병과 관련이 있는 것으로 간주됩니다. Klotho 돌연변이 마우스는 인슐린 분비 및 생산 감소를 위한 새로운 비비만 동물 모델입니다. |17]. -Klotho 녹아웃 마우스는 지방 조직과 간을 포함한 많은 대사 기관에서 위축을 경험합니다[18]. 또한, 렙틴 결핍 마우스에서 Klotho 유전자의 녹아웃은 비만을 감소시키고 인슐린 감수성을 증가시킵니다[10]. 비만은 대사 증후군의 주요 위험 요소 중 하나로 간주됩니다. 음식 섭취, 체중 또는 혈당 수치에는 변화가 없었지만 -Klotho 처리 마우스는 비만 감소, 제지방량 증가 및 에너지 소비 증가 [19]CSF - 에너지 균형에서 Klotho의 탁월한 역할은 강력한 역수 체중과 에너지 소비를 증가시키는 능력과의 상관관계 [20]. 가용성 Klotho는 야생형, 가용성 Klotho 이형접합 및 가용성 Klotho 형질전환 그룹을 비교하여 제2형 진성 당뇨병 마우스 모델에서 당뇨병 표현형 및 지질 축적을 개선하기 위해 간 당지질 항상성을 개선합니다[21]. 조직학적 검사에 따르면 Klotho 생쥐는 간의 글리코겐과 갈색 지방 조직의 지질과 관련하여 야생형 생쥐보다 에너지 저장량이 적습니다[22]. 고혈당과 Klotho 사이의 긍정적인 연관성은 우리 연구에서 유의미한 것으로 밝혀졌습니다. 문헌 검토에서 한 가설은 영양 과잉에 노출되면 Klotho 단백질이 인슐린 저항성을 유도하여 지방 독성 및 지방 세포 사멸의 수명 단축 결과에 반대할 수 있다고 제안했습니다[23]. Klotho는 인슐린 매개 인산화를 방해하고 인슐린 자극 포도당 흡수를 차단하며 말로닐 CoA를 감소시켜 지방산 산화를 촉진하고 세포 내 지질 함량을 감소시키며 세포 사멸 역치를 높이고 세포의 수명을 연장합니다[24]. 인슐린 저항성 또는 인슐린 감수성에 대한 Klotho 조절의 균형은 불분명한 반면 지질 관련 유전자 발현의 o-Klotho 매개 변화를 담당하는 신호 전달 메커니즘은 여전히 알려져 있지 않습니다. 현재, 다른 말단 기관에서 Klotho 단백질의 역할과 포도당과 지질 대사 사이의 관계를 탐구하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
4.3. 클로토 단백질과 세포내 신호전달
이전 데이터는 용해성 Klotho 수준이 대혈관 질환이 있거나 없는 제2형 당뇨병 환자에서 영향을 받지 않음을 나타냅니다[25]. 또한 고혈당은 신장 Klotho 생산에 영향을 미치지 않습니다. 가용성 클로토 수치는 만성 신장 질환 환자의 신장 기능 악화와 관련이 없으며 2-년 추적 관찰 후 모든 원인으로 인한 사망에 대한 예측 가치가 낮습니다[25]. 근육 전구 세포 미토콘드리아 기능의 조절에서 -Klotho의 역할 및 연루 -Klotho는 나이가 들면서 손상된 근육 재생의 동인으로 감소합니다[26]. 유전자 및 단백질 발현 분석에 따르면 -Klotho는 설치류와 인간에서 신장과 뇌의 맥락총에서 풍부하게 발현되며 부갑상선, 갑상선, 췌장 및 성기와 같은 영역에서는 덜 발현되는 것으로 나타났습니다[7 ]. Wnt 신호는 지질 축적을 억제하고, 리소좀 기능과 세포 내 콜레스테롤 수송을 촉진하고, 혈압을 조절하고, 인슐린 신호를 향상시킵니다[27,28]. -Klotho는 다른 유형의 Wnt 리간드에 결합하여 다운스트림 신호 전달을 억제하고 -Klotho 녹아웃은 마우스에서 Wnt 신호를 증가시킵니다[4,29,30]. 클로토 단백질은 이온 채널 및 인슐린/인슐린 유사 성장 인자{20}}(IGF{21}}) 수용체와 같은 성장 인자 수용체를 포함하여 세포 표면에서 여러 당단백질의 활성을 조절하여 산화 스트레스 억제를 유발합니다. [2,7]. 수용성 클로토는 고지방식이를 섭취한 2형 당뇨병 마우스에서 1형 인슐린 유사 성장 인자(IGF1) 수용체와 직접 상호작용함으로써 PI3K/AKT/mTORC1 신호전달을 억제하여 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPARo) 발현을 상향조절할 수 있습니다[10 ].
4.4. 클로토 단백질 및 FGF 패밀리
Transmembrane Klotho 단백질은 FGF23과 함께 인과 비타민 D 대사를 조절하는 보조인자입니다. 일부 연구에서는 노화가 조절되지 않은 인산염 대사로 인해 대부분의 조직과 기관에서 대규모 석회화가 발생한다는 가설을 뒷받침합니다[9]. 단면 코호트 연구는 순환 FGF23을 측정하고 FGF23과 체성분 및 지질 프로필 사이의 상관관계를 발견했습니다. FGF23 수치는 대사 증후군이 없는 대상에 비해 대사 증후군이 있는 대상에서 더 높았고 대사 증후군을 가질 위험 증가와 관련이 있었습니다[31]. 혈청 FGF23 수치는 비만인 사람, 특히 복부 비만인 사람에서 증가합니다. 남성과 폐경 후 여성에서 복부 비만의 존재와 혈청 FGF23 수치의 증가 [32]. FGF 수용체(FGFR)는 Klotho가 없을 때 FGF23에 의해 직접 활성화될 수 있습니다[33]. FGFR4에 결합하는 Klotho-independent FGF23은 간 및 심장 세포에서 염증성 사이토카인의 발현을 유도하는 것과 관련된 PLCγ/칼시뉴린/NFAT 캐스케이드를 자극합니다[34,35]. FGF 계열과 독립적으로 심혈관(CV) 시스템 및 면역 세포에서 Klotho 단백질의 발현은 NF-kB 활성 억제, Wnt 생물학적 활성 억제 및 반응성 산소 종의 고유 생성 조절을 비롯한 염증 조절을 포함합니다. (ROS)[29,30,33,36,37]. 한편, Klotho는 -glucuronidase와 sialidase 활성을 나타내고 신장과 장에서 수송체의 기능을 수정합니다[38]. FGF23은 대사 증후군의 위험 지표일 수 있으므로 Klotho 단백질은 대사 질환에 대한 역할을 암시합니다. 현재, 특정 Klotho 단백질 수용체에 대한 증거는 발견되지 않았습니다. 대사 증후군의 기전에서 FGF23과 무관한 가용성 Klotho 단백질의 생리학적 기여를 뒷받침하려면 생체 내 데이터가 더 필요합니다.
4.5.제한
대부분의 연구와 마찬가지로 현재 연구의 설계에도 제한이 있습니다. 첫째, 이것은 횡단면 연구로서 클로토와 대사증후군 사이의 인과관계에 접근할 수 없었다. NHANES는 미국 인구의 무작위 대표 표본을 모집하도록 설정했지만 연구 방문에 참여한 사람들은 그렇지 않은 사람들과 미묘한 방식으로 다를 수 있으며 이는 이 연구의 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 둘째, 본 연구에서 클로토 단백질의 가치는 측정 가능한 가용성 x-클로토 단백질이다. 혈청 클로토는 24시간 주기 변화를 보이며 특정 시간에 혈액 샘플을 얻지 못했습니다. Klotho 단백질의 다른 하위 유형인 transmembrane Klotho 단백질의 기능은 다양한 신호 경로에서 역할을 하며, 이는 생쥐 연구에서 가용성 Klotho보다 발달에 더 중요합니다. 그러나 우리의 연구는 막 횡단 Klotho의 효과를 측정할 수 없었습니다. 더욱이, 가용성 Klotho의 백분율에 대한 제한된 정보는 총 Klotho 수준을 나타낼 수 있습니다. 셋째, FGF 계열과 비타민 D 결핍의 영향은 대사증후군과 관련이 있는 것으로 간주되었다. NHANES 연구 주기에서 제한된 데이터를 얻을 수 있었습니다[39]. 따라서 응답자의 FGF와 비타민 D 농도를 보정한 결과를 제공할 수 없습니다.
5. 결론
우리의 연구는 Klotho 단백질과 대사 증후군의 일부 구성 요소(일반적으로 건강한 성인 인구에서 복부 비만 및 높은 TG. 대사 증후군의 유병률은 나이가 들수록 증가합니다. Klotho 단백질은 항염증제로 알려져 있습니다. 노화 단백질, 신세뇨관에서 처음 발견되어 여러 기관 및 조직에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 클로토 단백질의 생물학적 역할에는 항산화 스트레스, 염증 과정 신호 억제, 인산염 및 비타민 D 대사 조절, 에너지 대사 등이 포함됩니다. 본 연구의 결과는 대사증후군에서 클로토 단백질의 보호역할 가능성과 FGF 계열에 대한 독립 가능성 및 추가적인 치료전략을 강화한다.
이 기사는 Biomolecules 2022, 12, 70에서 발췌했습니다. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules
