신경변성 장애를 유발하는 대칭 및 비대칭 시냅스 3부
May 30, 2024
4.1. 대칭 시냅스
대부분의 핵은 억제성이므로 GABA 성 신경 분포는 뉴런의 박동 조절 활동을 재설정하는 막 전위의 과분극과 같이 BG 내의 뉴런 반응 패턴과 발사 속도를 조절하는 주요 시스템을 나타냅니다 [145-147].
신경 조절과 기억 사이의 관계는 매우 가깝습니다. 신경계는 뇌와 척수를 통해 신체의 다양한 부분을 조정하고 제어합니다. 기억은 인간 지혜의 핵심 중 하나입니다. 그 강점은 개인의 사고력, 판단력, 학습능력, 삶의 질에 직접적인 영향을 미칩니다. 그러므로 건강한 신경 조절 시스템을 갖는 것은 효과적으로 기억력을 향상시킬 수 있습니다.
인간의 뇌와 신경계는 매우 민감하고 복잡한 생물학적 기관입니다. 뉴런 사이의 연결과 의사소통은 매우 복잡하며, 신경계의 건강은 인간의 건강에 큰 영향을 미칩니다. 예를 들어, 신경 질환 환자의 경우 인지 능력, 기억력, 사고 능력이 모두 큰 손실을 입었습니다.
그렇다면 신경 조절을 건강하게 유지하는 방법은 무엇일까요? 우선, 적절한 운동을 하는 것이 매우 중요합니다. 운동은 산소 공급을 증가시키고 혈액 순환을 촉진하며 신경계 기능을 개선하고 신체와 뇌의 건강을 유지하는 데 도움이 됩니다. 게다가 다이어트도 매우 중요합니다. 해산물, 야채, 과일과 같이 항산화 물질이 풍부한 일부 식품은 신경 세포를 산화제로부터 효과적으로 보호하여 신경계 기능을 보호할 수 있습니다.
즉, 신경 조절과 기억의 밀접한 관계를 인식하고, 신경계의 건강을 보호하기 위한 적극적인 조치를 취해야 합니다. 몸과 뇌를 건강하게 유지해야만 삶과 일에 필요한 지식과 기술을 더 잘 습득하고 더 유능하고 성공적인 사람이 될 수 있습니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장 인자의 수치를 높이는 등 신경 전달 물질의 균형을 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 충분한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
4.1.1. 선조체-STR
STR은 피질 및 시상 입력을 위한 가장 큰 통합 핵으로 구성됩니다(자세한 내용은 다음 하위 섹션 "비대칭 시냅스" 참조). STR의 주요 세포 집단은 GABA성 가시 투영 뉴런(SPN)이며, 다른 GABA성 및 콜린성 개재 뉴런의 여러 클래스가 있습니다[148,149].
SPN은 직접(d) 또는 간접(i) 경로로 BG에 대한 구심성 정보를 처리하며, 이는 각각 dSPN 및 iSPN이라는 두 가지 다른 유형의 SPN으로 정의됩니다(그림 4)[150,151]. dSPN은 D1 수용체를 발현하고 SNr/GPi로 직접 투사하는 반면, GPe와 STN은 D2 수용체를 발현하는 iSPN의 정보를 SNr/GPi로 전달합니다(그림 4)[150,151].
따라서 이러한 서로 다른 경로는 반대 운동 출력, GABA 방출 및 하류 운동 영역에 대한 긴장 억제 출력을 감소시키고 운동을 촉진하는 dSPN의 활성화를 통해 SNr/GPi 뉴런의 활동 감소를 초래합니다. 및 억제 메커니즘을 억제하여 SNr/GPi 뉴런에 흥분 효과를 생성하고 운동을 억제하는 iSPN의 활성화가 있습니다[152].
4.1.2. Globus Pallidus-GPe의 외부 부분
GPU는 프로토타입 뉴런과 아르키팔리달 뉴런이라는 두 가지 주요 뉴런 하위 유형으로 구성됩니다. 첫 번째 프로젝트는 STN 및 SNr 핵의 하류와 STR의 상류에 있습니다. 후자는 독점적으로 STR에 투영되며 GABA의 가장 중요한 소스입니다(그림 4)[154].
GPe 뉴런에서 피질 및 시상으로의 투영도 보고되었습니다[155]. 프로토타입 뉴런에 의해 제공되는 억제는 STN 뉴런의 자율적 활동을 재설정하는 핵심입니다[156].
마찬가지로 GPe 뉴런은 iSPN(대부분)과 dSPN의 GABA성 외인성 신경 분포, 프로토타입 뉴런의 곁부분에서 다른 GPe 뉴런까지의 내인성 신경 분포, 프로토타입 뉴런 간의 상호 연결을 수신합니다(그림 4)[157,158].
더욱이, 아르키팔리달뉴런은 dSPN, iSPN 및 STN의 신호를 통합합니다. 단기 촉진(STF)과 단기 우울증(STD)은 모두 외인성 시냅스에서 발견될 수 있는 반면, 내인성 시냅스는 성병을 나타냅니다[159,160].
4.1.3. Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr
SNr은 통합 핵으로 작동합니다. 각 SNr 뉴런은 dSPN, GP 및 STN과 같은 다양한 출처로부터 구심성을 수신합니다(그림 4). STR과 GPe의 대칭 시냅스는 STR-SNr 억제 시냅스 후 전류(IPSC)가 STF를 나타내는 반면 GP-SNr IPSC는 STD의 영향을 받는 것처럼 반대 메커니즘을 나타냅니다.
SNrn뉴런은 하류 운동 영역의 강장제 억제를 허용하는 상당한 수준의 자발적인 발사 속도를 표시합니다(그림 4) [162,163]. 그들은 높은 담보를 제공하고 강력한 활성화 동안에도 이온성(GABAA) 및 대사성(GABAB) 수용체를 통해 작용하는 견고한 억제 입력을 받습니다[164-166].
서로 다른 목표를 향해 투사하는 네 가지 유형의 GABA성 뉴런이 SNr에서 발견될 수 있으며, 시상은 대부분의 SNr 신경 분포를 받는 곳입니다[167,168].
4.1.4. 대칭 시냅스의 건강하고 병리학적인 DA 변조
STR은 흑색질 DAergic 신경 분포의 주요 표적입니다[144]. 앞서 언급한 바와 같이, dSPN과 iSPN은 각각 D1 및 D2 수용체를 발현하며, 이는 DA 방출 후 반대 모터 출력을 발생시킵니다.
DA가 방출되면 dSPN은 D1 수용체 활성화를 통해 활성을 증가시키는 반면, D2 수용체는 iSPN의 활성 감소를 중재합니다(그림 4) [169,170]. 그 효과는 간접 경로에 비해 직접 경로가 과도하게 활성화되어 시상을 억제하고 운동을 시작하는 것입니다. 따라서 DA는 뚜렷한 DA 수용체를 활성화하여 STR 뉴런의 시냅스 및 내재적 특성을 조절합니다(그림 4).
최근 흥미로운 연구에 따르면 성상교세포 GAT는 시냅스 외 GABA 유출을 제거하고 강장제 억제를 감소시켜 DA 방출을 촉진함으로써 선조체 DA 방출 조절에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다.
실제로, 질병의 초기 단계에서 DA 출력을 더욱 손상시키는 GAT의 부적절한 감소가 있습니다[171]. DA가 완전히 고갈되면 dSPN의 전반적인 활동이 감소하고 척추 밀도가 손실됩니다[152].
결과적으로 이는 SNr/GPi 뉴런의 GABAergic 예측을 억제합니다. 대조적으로, DA가 없으면 척추 밀도가 감소하더라도 D2 수용체를 통한 억제를 제거하여 iSPN의 흥분성을 증가시킵니다(그림 4) [152,170]. 더욱이, DA의 결핍은 쥐 모델의 선조체에 대한 핵자기공명 분광학 연구에서 나타난 바와 같이 더 높은 GABA 생산과도 관련이 있었습니다[173].
전체적으로 이는 STN 활동을 억제하여 SNr/GPi의 더 높은 여기를 유도합니다[170,174]. 그 결과, 운동 출력의 감소(움직임의 부족 및 느림)로 나타나는 직접 경로와 간접 경로 사이의 불균형이 발생하며, 이는 조화된 선조체 활동을 갖는 자본 필요성을 노출시킵니다[175,176].
DA는 GPe 뉴런의 흥분성을 조절하는데, D2 수용체는 모든 GPe 뉴런에 존재하는 것이지만, 원형 뉴런은 아르키팔리드 뉴런보다 더 높은 수준의 D2 수용체를 나타냅니다.
따라서 시냅스전 D2 수용체의 활성화는 GABA성 담창시상하 신경 분포를 감소시켜 이 연결의 강도를 감소시킵니다. 파킨슨병 상태에서 프로토타입 세포의 활동은 앞서 언급한 것처럼 iSPN의 과잉 활동에 의해 중단될 가능성이 높습니다(그림 4)[179,180]. 그러나 이는 NMDA 매개 방식으로 증가된 GPe-STN GABA성 전달을 보는 데 장애가 되지 않습니다. [181,182].
마찬가지로, arkypallidalneurons에서 STR로의 GABAergic 억제는 DA 고갈 시 흥분성이 감소하더라도 증가합니다(그림 4) [183,184].
이전에 언급한 바와 같이, STF와 STD는 각각 선조-팔리달 및 담창-팔리달 시냅스에서 볼 수 있습니다[159,160]. 반대 역할 외에도 STF와 STD는 STF 강도만 presynapticD2 수용체에 의해 조절되어 GABA 방출이 감소한다는 차이점도 있습니다. 추가적으로, GABA성 전달은 D4 수용체의 활성화를 통해 GABAA 매개 시냅스후 전류의 진폭을 감소시킴으로써 조절될 수 있습니다.
마찬가지로, 내재적 연결도 시냅스 후 발사 속도를 감소시킬 수 있습니다. Stefani와 동료들의 연구만이 GPe 뉴런에서 나타나는 감소된 흥분성의 기초가 되는 작용 메커니즘을 밝혀냈습니다. 여기서 저자는 D2 수용체의 활성화가 단백질-키나제-C 의존 방식으로 GPe 흥분성을 억제한다는 것을 보여주었습니다.
SNr의 기능은 또한 SNr 뉴런의 다양한 수용체 발현을 통해 DA에 의해 조절됩니다(그림 4). D1 수용체가 더 많이 발현되지만 D4 및 D5 수용체의 존재도 보고되었습니다 [188-190]. Zhou 등의 연구. D1 수용체의 활성화가 SNr 뉴런을 탈분극시켜 흥분시킨다는 사실이 밝혀졌습니다.
대조적으로, D1 또는 D2 수용체의 약리학적 차단은 SNr 뉴런의 과분극을 유도하며, 이는 DA가 고갈된 설치류의 기록에서 관찰된 것과 유사합니다[192,193]. STR-SNr 시냅스의 경우 기능 장애가 있는 GABAB 수용체와 시냅스 전 GABA 방출 감소에 의해 유발되는 IPSC 진폭의 증가가 있습니다[194].
시냅스 조절과 관련하여, 시냅스 전 D4 수용체 활성화는 GPe-SNr 연결의 전달을 감소시키는 반면, 시냅스 전 D1 수용체는 GABAergic 신호 전달의 증가를 중재합니다 [195,196].
4.2. 비대칭 시냅스
4.2.1. STR
STR은 피질 및 시상 흥분 정보를 통합하여 GABAergic SPN의 척추 머리와 접촉합니다(그림 4) [149,197]. STR 내에서 피질 및 시상 말단은 각각 소포성 글루타메이트 수송체 1(vGLUT1) 및 소포성 글루타메이트 수송체 2(vGLUT2)의 뚜렷한 발현으로 구별될 수 있습니다[198].
이러한 흥분성 입력은 SPN 뉴런을 과분극화하는 핵심이며, 이로 인해 활동 전위(AP)가 활성화됩니다[199,200]. dSPN과 iSPN은 모두 시냅스 전달과 LTP/LTD를 매개하는 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)뿐만 아니라 AMPA 및 NMDA 수용체를 발현합니다.
dSPN에서 NMDA 및 D1 수용체의 활성화는 LTP 유도를 담당하는 반면, LTD 유도는 무스카린성 아세틸콜린 M4 및 mGluR5 수용체에 의해 매개됩니다.
반면, iSPN의 LTP 유도는 NMDA 및 A2A 수용체의 활성화에 의해 매개되는 반면, LTD는 시냅스 후 D2 수용체 및 mGluR5 수용체에 의해 유도됩니다.
4.2.2. 시상하핵-STN
STR과 유사하게 STN은 초직접 경로를 통해 대뇌 피질로부터 단일시냅스 입력을 받습니다(그림 4) [197]. 후속 AMPAR/NMDA 매개 시냅스후 흥분 전류(EPSC)는 GPe 억제와 함께 STN 뉴런이 AP를 자발적으로 발사하는 능력을 조절합니다[182].
이러한 적대적인 입력은 STN 전송의 발사 속도와 패턴을 조절하고 발사 패턴의 변화는 PD의 특징으로 간주됩니다 [204,205].
억제성 STR과 달리 STN 뉴런은 글루타메이트성이며 동시에 GPe 및 SNr/GPi에 투사됩니다(그림 4). 구체적으로, STN의 활성화는 두 가지 다른 결과를 제공합니다. 즉, SPN의 억제를 해제하는 프로토타입 세포의 강력하고 지속적인 여기와 SPN에 대한 단시간 억제를 의미하는 아르키팔리달의 짧은 여기입니다(그림 4)[158,206].
SNr과 관련하여 STN 신경 분포는 주요 흥분성 입력을 나타내며 단일 시냅스 EPSC를 유발하고 하류 운동 영역에서 GABA성 신호를 증가시킵니다[162,207].
4.2.3. 비대칭 시냅스의 건강하고 병리적인 DA 변조
STR의 DAergic 신경 분포는 피질선조체 시냅스의 LTP를 조절하고 피질 및 시상 구심성 신경에 반응하여 STR 뉴런의 기능적 특이성을 조절하는 두 가지 주요 측면에 관여합니다[208].
따라서 DAergic denervation은 cortico- 및 thalamo-striatal 터미널의 손실을 촉진하여 LTP 및 LTD의 중요한 변화뿐만 아니라 직접 경로와 간접 경로 사이의 활동 조절 장애를 초래합니다(그림 4) [151,208,209].
실제로, 흑색질 DAergic 뉴런의 죽음은 시상 모선 입력을 iSPN으로만 향상시켜 dSPN 및 iSPN에 대한 시상의 입력 강도를 역전시켜 기저핵의 비대칭 활성화를 유도합니다(그림 4) [210].
앞서 언급했듯이 LTP와 LTD는 선조체 SPN에 존재하며 이 양방향 시냅스 가소성은 파킨슨병 상태에서 변경됩니다 [209,211]. DA가 없으면 dSPN은 D1 수용체 활성화가 없기 때문에 LTP를 잃습니다. 이는 D2 수용체 활성화가 없기 때문에 iSPN에서 LTD가 부족한 것과 유사합니다[202].
이러한 PD 관련 변화는 dSPN이 LTD만 나타내고 iSPN이 LTP만 나타내는 시나리오를 발생시켜 dSPN과 iSPN 활동 사이에 혼란을 초래합니다[211]. DA 방출은 시냅스 전달을 조절함으로써 STN 뉴런의 기능에 주요 역할을 합니다. 따라서 코르티코-시상하 입력의 강도로 인해 DA 변조가 부족하면 운동에 극적인 결과가 발생합니다[204,212].
D2 및 D5 수용체는 STN 신경막에서 높은 수준으로 발현되는 수용체이며, 각각의 활성화는 발사 속도에 대해 서로 다른 결과를 나타냅니다(그림 4) [15,213]. 이전 결과에서는 D2 활성화가 막 전위를 탈분극시켜 STN 뉴런의 발사 방전을 증가시키는 것으로 나타났습니다[214].
그러나 D5 수용체의 활성화는 STN 뉴런의 방전 방식에 따라 다른 전도도를 유발합니다[215]. 과분극화된 STN 뉴런은 AP의 폭발을 발생시키고 D5 활성화는 폭발 지속 시간을 연장합니다[216]. 탈분극된 STN 뉴런에서 D5 활성화는 단일 및 강장제 AP의 발사 속도를 증가시킵니다[217].
최근에는 STN 뉴런의 D5 수용체 활성화가 AMPAR 매개 EPSC를 억제하여 피질 입력을 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다[214]. DAergic 탈신경에 이어 STN 뉴런은 iSPN에서 GPe 뉴런으로의 입력 증가로 인해 자율 박동 조절을 잃습니다. STN 뉴런 및 NMDAR의 과도한 활성화[218]는 대뇌 피질의 글루탐산성 신경 분포가 크게 감소된 경우에도(그림 4)[219-221].
이 사실과 칼륨/나트륨 과분극 활성화 순환 뉴클레오티드 개폐 이온 채널 2(HCN2)[222]와 같은 다른 채널의 변경으로 인해 AP의 리드미컬하고 동기적인 버스트가 있는 STN 뉴런의 병리학적 과잉 활성 상태가 허용됩니다[223]. 이 상태에서는 STN에서 NMDAR의 과도한 활성화로 인해 GPe와 STN 사이의 연결이 강화됩니다 [176, 181].
이는 모순적일 수 있지만 STN 뉴런 활동은 GPe 활동과 동위상이고 피질 활동과 동위상이기 때문에 설명할 수 있습니다. 따라서 GPe-STN 억제 입력은 피질 흥분을 억제하는 데 덜 효과적일 것으로 예상됩니다.
SNr과 관련하여 도파민 수용체 D1과 D2는 EPSCammplitude를 조절하는 데 반대 역할을 합니다. 즉, D1 수용체는 인핸서 역할을 하는 반면 D2 수용체는 이를 감소시킵니다[226].
시냅스 후 D1 수용체의 활성화에 의해 유도된 STN-SNr 시냅스에서 LTD의 존재도 보고되었습니다. 이 LTD 동안 NMDAR에 의해 매개되는 AMPAR의 세포내이입은 EPSC 진폭을 저하시킵니다. 도파민이 없으면 STN-SNrLTD는 완전히 고갈되어 STN-SNr 회로에서 시냅스 전달이 증가합니다 [227,228].
5. 결론
비대칭 및 대칭 시냅스는 모두 뇌의 구조적, 기능적 결과를 형성하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러므로 흥분과 억제 사이의 균형은 올바른 대뇌 기능을 위한 자본입니다.
게다가 특정 손상 이후에도 질병의 진행에 따라 회로의 반응이 결정됩니다. 처음에는 유익한 것이 나중에는 부정적이 됩니다.
이와 관련하여, 뇌허혈 후 대칭적 신호 전달을 촉진하는 것은 급성기에만 유익하며, 이후에는 초기 손상을 더욱 증가시킨다고 설명되어 있습니다. 시냅스는 직접적인 관련이 없는 플레이어에 의해 변경될 수도 있습니다. 알츠하이머병에서 타우에 의해 매개되는 만성 및 장기 신경퇴행은 일차 비대칭 시냅스를 표적으로 삼아 신경가소성과 기능을 감소시킵니다.
실제로, 중뇌 도파민성 뉴런의 사멸은 파킨슨병의 근본 원인인 운동을 손상시킵니다. 대칭 및 비대칭 시냅스는 뇌졸중, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 여러 신경 질환의 병태생리학에서 중요한 역할을 하기 때문에 이러한 파괴적인 질병에 대한 새로운 치료 표적의 개발로 이어질 수 있는 근본적인 분자 메커니즘을 밝히기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
저자 기여: 개념화, DR-S., JMA, AO 및 TS; 자원, TS; 작문-원본 초안 준비, DR-S., AO 및 TS; 쓰기-검토 및 편집, DR-S., AC, MA-N.,AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO 및 TS; 감독, TS; 자금 조달, DR-S., AC 및 TS 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금: 이 연구는 Xunta de Galicia(TS: IN607A2018/3,TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010)의 보조금으로 부분적으로 지원되었습니다. 및 스페인 과학부(TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). 또한 이 연구는 INTERREG Atlantic Area(TS: EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC 프로젝트), INTER-REG VA España Portugal(POCTEP)(TS: 0624_2)의 보조금으로도 지원되었습니다. IQBIONEURO_6_E) 및 유럽 지역 개발 기금(ERDF).
또한 MAN(IFI18/00008)은 iPFIS 계약의 수신자이고 TS(CPII17/00027)는 Instituto de Salud Carlos III의 Miguel Servet 프로그램의 연구 계약의 수신자입니다. 자금 제공자는 연구 설계, 데이터 수집 및 분석, 출판 결정 또는 원고 준비에 아무런 역할을 하지 않았습니다.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
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