Laminaria Japonica Fucoidan과 Cistanche Tubulosa 추출물의 상승적인 항염 효과
Mar 03, 2022
연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com
추상적인
그만큼항염증후코이단의 효과와시스탄체 튜불로사 (CT) 추출물은 Vitro 대식세포 배양 시스템 및 생체 내 카라기난 유도 공기 주머니 염증 모델에서 조사되었습니다.시스탄체 투불로사추출물은 활성화된 RAW 264.7 대식세포에서 산화질소 생성을 억제한 반면 후코이단은 비활성화되었습니다. 생체 내 공기 주머니 염증 모델, 카라기난 유도 혈관 삼출물, 삼출물 내 산화질소 및 프로스타글란딘 E2 농도 증가는 후코이단 또는 후코이단 병용 투여로 상승적으로 억제되었습니다.시스탄체 투불로사발췌. 더욱이, 조직 염증은 병용 요법에 의해 실질적으로 약화되었다. 그러나 에 대한 시너지 효과는 없었다.염증성후코이단과 CT에도 불구하고 세포 침투(시스탄체 튜불로사)각각 현저하게 감소된 세포 수를 추출합니다. 따라서 후코이단이 피부의 침투를 차단하는 것이 좋습니다.염증성CT(시스탄체 튜불로사) 추출물은 세포의 활성화를 억제하며, 이들의 조합 치료는 다양한 유형의 염증 완화에 유망한 후보가 될 수 있습니다.
키워드: Carrageenan, 염증, 후코이단, Cistanche tubulosa 추출물.
외래 항원에 대한 면역 반응으로 대식세포는 종양괴사인자(TNF-), 인터루킨-1(IL-1), IL{6}} 등과 같은 전염증성 사이토카인을 방출합니다. [1,2]. 이러한 사이토카인은 과립구, 단핵구, 림프구, 비만세포의 화학주성 유입을 손상된 조직으로 유도하여 항원 제거 및 조직 회복을 촉진한다[3,4]. 그러나 세포의 과도한 침윤 및 활성화는 조직 손상을 악화시켜 염증의 잘 알려진 현상인 부종(혈관삼출)과 통증을 유발한다.
TNF-는 여러 세포주에서 산화질소 합성효소(iNOS) 유전자 발현을 유도하는 중요한 요소입니다.iNOS 활성화는 살균 및 혈관 확장과 같은 여러 생리적 기능을 조절할 뿐만 아니라 산화질소(NO) 생산[5-7]을 유도합니다. 뿐만 아니라 염증을 유발합니다[8,9]. 조직 손상 후 세포막 인지질의 포스포리파제에 의한 분해는 아라키돈산을 생성합니다. 아라키돈산은 시클로옥시게나제(COX)에 의해 추가로 프로스타글란딘(PG)으로 분해됩니다[10]. COX-II에 의해 형성된 과도한 양의 PGE2는 염증을 위한 여러 사이토카인을 유도합니다. NO와 PGE2는 모두 염증과 통증 유발의 주요 인자로 작용하기 때문에 TNF- 및 COX-II-PGE2 경로는 염증 과정의 주요 흐름이며 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성항염증약물(NSAID), 각각 [10,11].
염증성 질환의 치료를 위해 여러 스테로이드와 NSAID가 있지만 이러한 약물은 면역계, 위장관, 신장, 간, 중추신경계, 혈압 및 심혈관계에 부작용을 일으킬 수 있습니다[{0}} ]. 따라서 화학 치료제를 대체하거나 천연물과 함께 사용함으로써 부작용을 최소화할 필요가 있다.
여러 나라에 널리 분포되어 있는 Laminaria japonica와 Cladosiphonokamuranus와 같은 해조류의 황산염 다당체 복합체인 후코이단은 오랫동안 한의학에서 치료제로 사용되어 왔습니다. 이전 연구에서 후코이단은 항산화, 항응고, 항암,항염증활동 [15,16]. 따라서 염증성 질환, 허혈, 면역 기능 장애 및 종양에 대한 후코이단의 유익한 효과가 연구자들의 관심을 끌고 있습니다[17,18]. 반면에,시스탄체 튜불로사(CT)는 또한 중국에서 전통 의학에 널리 사용되었습니다. CT 추출물은 염증 경로에서 NO 생성의 주요 인자인 TNF-α 및 IL{1}} 생성을 감소시키는 것으로 보고되었습니다[19].
이러한 이전의 발견으로 우리는 후코이단과 CT의 조합 효능을 조사하게 되었습니다.(시스탄체 튜불로사)염증의 2가지 주요 경로에 대한 추출물. 작용기전을 밝히기 위해 carrageenan에 의한 공기주머니 염증의 삼출물에서 NO와 PGE2를 분석하였다[20].
재료 및 방법
재료
CT의 반정제 후코이단과 물추출물(시스탄체 튜불로사)Misuba RTech Co., Ltd.(Asan, Korea)로부터 입수하였다. 후코이단과 CT 추출물은 4oC에서 보관하고 정제수에 1:3으로 혼합하여 녹인 후 5mL/kg의 부피로 경구투여합니다.
세포 배양 및 NO 정량
murine macrophage RAW 264.7 세포주는 American Type Culture Collection(Manassas, USA)에서 구입하여 10% 소태아혈청과 항생제 [100 U/mLpenicillin ( Sigma) 및 100μg/mL 스트렙토마이신(Sigma)]. 세포는 37oC의 가습된 5% CO2 대기에서 배양되었습니다.
후코이단과 CT의 효과 평가(시스탄체 튜불로사)NO 분비에 대한 추출물, RAW 264.7 세포(1x1{19}}6 cells/mL)를 후코이단 또는 CT 추출물(1–320 µg/mL)과 함께 5분 동안 배양한 후 인터페론-(IFN- , 10U/mL) 및 지질다당류(LPS, 10μg/mL)를 24시간 동안 사용합니다. 우리의 예비 연구에서, RAW 264.7 세포의 활성화를 위한 IFN-plus LPS 처리는 최대 24시간 동안 세포의 생존력에 영향을 미치지 않았으며, 후코이단과 CT 추출물은 최대 1mg/mL까지 세포 독성이 없는 것으로 확인되었습니다. NO의 산화 생성물인 아질산염(NO2-)의 농도를 NO의 지표로 측정하였다. 배양 배지를 동일한 부피의 Griess 시약(1% sulfanilamide, 0.1% 나프틸에틸렌디아미드 2.5% 인산)과 혼합하고 실온에서 10분 동안 배양했습니다. 아질산염 농도는 540 nm에서 분석되었으며, 여기서 NaNO2는 표준 곡선을 생성하는 데 사용되었습니다.
동물과 치료
수컷 ICR 마우스(7주령)는 대한 바이오링크(한국 음성)에서 구입하여 일정한 환경 조건(22±2ºC,40-70% 상대 습도, 12-시간 빛)이 있는 방에 보관했습니다. -어두운 주기;150-300 럭스 밝기). 펠렛 사료와 정제수는 자유롭게 사용할 수 있었습니다. 모든 동물 실험은 한국 충북대학교(CBNU)의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)의 승인을 받았으며, CBNU 동물 연구 센터의 표준 운영 절차(SOP)에 따라 수행되었습니다.
마우스(n{0}}/그룹)는 후코이단(18 또는 54 mg/kg)으로 경구 처리되었으며, CT(시스탄체 튜불로사)추출물(54 또는 162 mg/kg) 또는 이들의 혼합물(18 + 54, 54 + 162 또는 90 + 270 mg/kg)을 7일 동안 하루에 한 번. 후코이단(18 mg/kg) 및 CT 추출물(54 mg/kg)의 저용량은 체중(Km{14 }}(인간의 경우)/Km=3(마우스의 경우). 후코이단과 CT 추출물의 고용량은 단독 또는 혼합물로 3배로 설정하고 최고 복용량 혼합물은 최대 시너지 효과를 평가하기 위해 5배로 고정했습니다.
후코이단과 CT 1일차에(시스탄체 튜불로사)추출물 처리에서 마우스의 뒷면에 10mL의 멸균 공기를 피하 주사하여 파우치를 형성했습니다[22,23]. 2일과 5일 후 파우치에 공기 5mL를 다시 주입했습니다. 최종 처리 1시간 후, 카라기난(1% in saline; Sigma) 또는 그 비히클(saline) 1mL를 파우치에 주입하였다.
삼출물의 분석
카라기난 주입 6시간 후 에어 파우치를 1mL의 찬 식염수로 세척하고 세척액의 순 부피를 기록했습니다. 염증 세포, 호중구, 단핵구 및 림프구의 총 수는 콜터 카운터를 사용하여 결정되었습니다. NO와 PGE2의 농도는 Griess 시약(Sigma)과 enzyme immunoassay(EIA)로 각각 상관 EIA 키트(Assay Designs, Ann Arbor, AnnArboUSA)를 이용하여 측정하였다.
조직병리학적 검사
파우치 안감 조직을 제거하고 중성 포르말린 용액에 고정시켰다. 파라핀이 포함된 조직 슬라이드를 헤마톡실린-에오신으로 염색하고 광학 현미경으로 염증 병변을 검사했습니다.
통계 분석
결과는 평균 ± SE로 표시됩니다. 실험 그룹 비교는 일원 분산 분석에 이어 Tukey의 테스트 수정으로 이루어졌습니다. P-값<0.05 was="" considered="" statistically="">
결과
시험관 내 RAW 264.7 세포 배양, IFN- 및 LPS 처리는 NO 생산을 크게 증가시켰습니다(그림 1). 후코이단(1–320 µg/mL) 전처리는 대식세포 세포주로부터의 NO 방출에 영향을 미치지 않았습니다(그림 1A). 이에 비해 CT(시스탄체 튜불로사)추출물(32–320 µg/mL)은 NO 생성을 현저하게 억제하여 다음을 나타냅니다.항염증활동(그림 1B).
마우스 에어 파우치에 카라기난을 주입하면 파우치 내의 삼출물 양이 현저하게 증가했습니다(그림 2). 이러한 증가된 삼출은 후코이단(18 mg/kg) 및 CT 치료로 약화되었습니다.(시스탄체 튜불로사)추출물(54 및 162mg/kg). 특히 후코이단과 CT의 병용요법은(시스탄체 튜불로사)추출물은 개별 효과와 비교하여 삼출물 부피를 추가로 감소시켰지만, 고용량 조합(54 + 162 mg/kg 및 90 + 270 mg/kg)은 최저 용량 조합(18 + 54 mg/kg)에 추가 효능을 나타내지 않았습니다. (그림 2A). 파우치의 NO 함량도 카라기난 주입 후 급격히 증가했습니다(그림 2B). 후코이단의 약한 효과에 비해 CT(시스탄체 튜불로사)추출물은 NO 농도를 현저히 낮췄습니다. 후코이단과 CT 추출물의 병용 치료는 용량 의존적으로 NO 수준을 더욱 감소시켰습니다. 유사하게, 증가된 PGE2 함량은 후코이단과 CT의 병용 요법에 의해 상승적으로 억제되었습니다.(시스탄체 튜불로사)추출물(그림 2C). 파우치의 염증 매개체와 병행하여 염증 세포의 수가 카라기난 주입에 의해 급격히 증가했습니다: 호중구, 단핵구 및 림프구에 대한 대조군 수준의 각각 37.8배, 4.8배 및 24.1배(표 1) . 그러나 후코이단과 CT(시스탄체 튜불로사)추출물은 염증 세포 침윤을 유의하게 감소시켰으며, 후코이단은 CT 추출물보다 다소 우수했습니다. 예상외로 후코이단과 CT의 병용 투여로 염증 세포 침윤의 상승 효과가 나타나지 않았습니다.(시스탄체 튜불로사)발췌.
삼출액의 염증세포 침윤으로 유추할 수 있듯이, 공기주머니를 둘러싼 피하조직은 심한 염증성 병변을 보였다(Figure 3). 카라기난에 노출된 두꺼워진 피하 조직에서 엄청나게 많은 세포가 관찰되었으며(그림 3B), 대조군 동물의 거의 정상적인 특징과 비교되었습니다(그림 3A). 이러한 염증성 병변은 후코이단(그림 3C 및 3D) 또는 CT 치료에 의해 현저하게 약화되었습니다.(시스탄체 튜불로사)추출(그림 3E 및 3F). 특히, 후코이단과 CT의 병용 요법으로 더 높은 항염 효과를 얻었습니다.(시스탄체 튜불로사)추출(그림 3G-3I)
논의
생체 내 카라기난 유도 공기 주머니 염증 모델을 사용하여 설치류의 등에 공기를 주입하면 공동 표면에서 층을 이루는 세포의 증식을 유도하여 활막과 유사한 구조를 형성합니다. 이 모델에서 카라기난 유도 염증 세포 침윤의 주입은 삼출물을 증가시켰으며 이는 혈관 누출을 나타냅니다. 에어 파우치는 국소적으로 축적되는 체액에서 쉽게 측정할 수 있는 염증 세포 및 매개체의 저장소 역할을 합니다.
혈관 투과성을 유도할 수 있는 다양한 염증 매개체 중 NO와 PGE2가 많은 염증성 질환의 발병에 관여하는 주요 인자라는 것은 잘 알려져 있다[24,25]. 그들은 또한 통증 유도 및 지각의 중재자로 알려져 있습니다[10,11]. 염증 동안 TNF- 및/또는 LPS로 자극하여 다양한 세포 유형에서 발현되고 활성화되는 iNOS는 NO의 높은 농도를 지속적으로 생성합니다[3,{7}}]. NO는 혈관확장을 유발하는 혈관확장과 같은 다양한 생리적 기능에서 중요한 조절 분자이다. 다양한 염증 자극에 대한 반응으로 PGE2의 과잉 생산은 COX-II 수준의 상향 조절 및 염증의 진행과 관련이 있습니다[28]. 따라서, TNF{17}}NO 및 COX-II-PGE2 경로는 각각 iNOS(코르티코스테로이드) 및 COX(NSAID) 억제제에 의해 차단되는 염증 과정의 두 가지 주요 흐름으로 간주되어 왔습니다[22,29].
본 연구에서 후코이단과 CT의 동시 투여(시스탄체 튜불로사)추출물은 파우치의 삼출물 부피를 감소시켜 혈관 누출에 대한 억제 활성을 가지고 있음을 시사합니다(그림 2A). 각 후코이단과 CT의 개별적인 효과를 비교하여(시스탄체 튜불로사)추출물의 경우 병용 치료가 더욱 증가하여 두 화합물의 작용이 상승적으로 작용함을 의미합니다. 후코이단과 CT 추출물 간의 이러한 상승 효과는 삼출물의 NO 및 PGE2 수준에 대한 활성으로 뒷받침되었습니다(그림 3B 및 2C).
그러나 흥미롭게도 후코이단은 시험관 내에서 대식세포의 활성화를 직접 억제하지 않는 것으로 확인되었습니다(그림 1A). 유사하게, 생물학적 분석에서 NO 및 PGE2 축적에 대한 후코이단의 억제 가능성은 CT보다 상대적으로 낮았습니다.(시스탄체 튜불로사)추출(그림 2B 및 2C). 이러한 후코이단의 작용 기전은 CT 추출물에 의한 직접적인 세포 비활성화와 다릅니다(그림 1B). 이에 비해 후코이단은 파우치의 염증 세포 침윤 억제에 높은 효능을 발휘했습니다(표 1). 후코이단은 호중구, 단핵구 및 림프구가 카라기난 유발 조직 손상 부위로 이동하는 것을 차단하는 데 CT 추출물보다 우수했습니다. 흥미롭게도, 후코이단과 CT 추출물 사이의 다른 작용 메커니즘을 나타내는 상승적인 항이주 효과가 없었습니다. 즉, 후코이단은 염증 세포의 침투를 차단하는 반면 CT는(시스탄체 튜불로사)추출물은 세포의 활성화를 억제합니다.
다형핵 세포, 특히 호중구는 카라기난에 의해 유도된 급성 염증 부위에 모집된 주요 세포 구성요소입니다. 또한, 대식세포 및 림프구와 같은 후속 염증 세포도 사이토카인을 분비하여 염증 과정에서 중심 역할을 합니다[22,30,31]. 후코이단이나 CT로 전처리했을 때(시스탄체 튜불로사)추출물의 경우 carrageenan 주입 공기 주머니로 이동하는 백혈구 수가 현저히 억제되었습니다. 이 결과는 dexamethasone과 같은 코르티코스테로이드에서 얻을 수 있는 효과와 일치하지만 indomethacin을 포함한 NSAID에서는 얻을 수 없는 효과입니다[23,30]. 따라서 후코이단과 CT는(시스탄체 튜불로사)추출물은 부분적으로 스테로이드의 성질을 가지고 있습니다.
CT는 염증세포의 주화성에 대한 차단작용 외에(시스탄체 튜불로사)추출물은 대식세포의 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다. 이는 대식세포에 의해 생성되는 주요 염증 매개체인 NO에 대한 시험관내 및 생체내 억제 작용에 의해 확인되었다. 따라서 CT의 효과는(시스탄체 튜불로사)대식세포의 추출물은 mRNA 발현의 억제 및/또는 이들 세포에서 iNOS 활성의 직접적인 억제로 인한 것일 수 있습니다.
PGE2도 주요 염증 매개체 중 하나입니다. 이는 COX 억제제인 NSAID에 의해 억제되는 조직 부종과 병행하여 증가한다[21,22]. Carrageenan은 파우치 삼출물에서 COX-II mRNA와 COX-II 단백질을 유도하여 PGE2 생성을 증가시킬 수 있습니다[32]. 이 모델에서 carrageenan은 PGE2의 양을 크게 증가시켰고 CT에 의해 실질적으로 억제되었습니다.(시스탄체 튜불로사)발췌. 이 결과가 NSAID indomethacin[23]에 의해 얻을 수 있는 효과와 일치한다는 점에 주목하는 것이 흥미롭습니다. 따라서 CT 추출물이 NSAIDs의 부가적인 성질을 가지고 있음을 결과로부터 추론할 수 있다. 종합해보면 CT는(시스탄체 튜불로사)추출물은 카라기난 유도 염증 모델에서 코르티코스테로이드와 NSAID 유사 효과를 모두 발휘했으며 후코이단은항염증염증 세포 침윤을 차단하여 CT 추출물의 효과.
정확한 작용 기전을 정의하려면 더 많은 연구가 필요하지만 후코이단과 CT의 혼합물(시스탄체 튜불로사) 추출물은 carrageenan 유발 공기 주머니 염증에서 TNF--NO 및 COX-II-PGE2 경로를 차단하여 염증 징후를 현저히 약화시켰습니다. 이러한 발견은 후코이단과 CT의 병용 치료가(시스탄체 튜불로사)추출물은 코르티코스테로이드 또는 NSAID에 반응하는 다양한 유형의 염증 완화를 위한 유망한 후보일 수 있습니다.
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