대리 바이오마커로서 S100B 단백질을 표적으로 삼고 다양한 신경 장애에서의 역할 1부
Aug 07, 2024
추상적인:
신경 장애(ND)는 강화된 산화 스트레스, 미토콘드리아 장애 및 S100B와 같은 단백질의 과발현으로 인해 발생하는 중추신경계(CNS) 관련 합병증입니다.
인구의 노령화가 진행되면서 노인의 건강 문제는 점점 더 중요해지고 있습니다. 그 중 미토콘드리아 장애는 노인들이 매우 우려하는 건강 문제 중 하나이다. 미토콘드리아 장애는 신체 기능에 영향을 미칠 뿐만 아니라 기억력에도 손상을 줄 수 있습니다.
미토콘드리아는 세포 내 유기물이며, 그 기능은 음식의 에너지를 세포 생활 활동에 사용할 수 있는 화학 에너지로 전환하는 것입니다. 미토콘드리아 장애는 에너지 부족으로 이어져 운동 능력, 면역력, 기억력 등 신체 기능 저하로 쉽게 이어집니다.
그러나 미토콘드리아 장애가 반드시 기억력을 손상시키는 것은 아니라는 점에 유의해야 합니다. 미토콘드리아의 손상 정도가 더 심각한 경우에만 기억력에 영향을 미치나요? 다양한 유형의 메모리가 다양한 정도로 영향을 받습니다. 예를 들어, 공간 기억과 상황 기억이 더 큰 영향을 받습니다.
그러나 미토콘드리아 장애가 기억에 미치는 부정적인 영향에도 불구하고 우리는 낙담해서는 안 됩니다. 현대 의학 기술이 어느 정도 발달했기 때문에 미토콘드리아 장애 문제를 해결하는 데 효과적으로 도움을 줄 수 있습니다. 예를 들어, 적절한 식이요법과 운동은 미토콘드리아 장애의 영향을 완화할 수 있습니다. 전기 자극과 약물 요법도 효과적인 치료법입니다.
그러므로 우리는 긍정적인 태도를 유지하고 건강한 생활 방식을 따르며 건강을 유지하고 미토콘드리아 장애로 인한 건강 문제를 효과적으로 예방하고 처리하여 좋은 기억력과 삶의 질을 유지해야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 충분한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
S100B는 MAPK 경로의 활성화를 통해 다양한 신경질환과 관련된 칼슘 결합 도메인을 갖는 나선-루프-나선 단백질이며, NF-kB 발현을 증가시켜 세포 생존, 증식 및 유전자 상향 조절을 유도합니다.
S100B 단백질은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 정신분열증, 간질에서 중요한 역할을 합니다. 왜냐하면 이 단백질의 높은 발현은 성상교세포를 직접 표적으로 삼고 신경염증을 촉진하기 때문입니다. 스트레스가 많은 조건에서 S100B는 고급 당화산물(AGE) 결합에 대한 수용체를 통해 매개되는 독성 효과를 생성합니다.
S100B는 또한 신경보호를 중재하고, 소교세포증을 최소화하며, 종양괴사인자(TNF-알파)의 발현을 감소시키지만 이는 농도 의존적 메커니즘입니다. S100B의 증가된 수준은 염증 표지자, 산화질소 및 흥분 독성 의존성 신경 세포 손실의 방출을 평가하는 데 유용합니다.
본 리뷰는 다양한 신경 장애에서 S100B의 역할과 신경 장애의 유병률을 줄이기 위한 잠재적 치료 방법을 요약합니다.
키워드: S100B, 신경 장애, 성상교세포, 염증성 사이토카인, 소교증, 종양 괴사 인자.
1. 소개
신경변성 장애는 주로 뇌와 척수에 침착되는 병리학적으로 변형된 단백질과 관련된 신경 세포 집단의 선택적 기능 장애 및 점진적인 손실을 특징으로 합니다[1].
세포외 및 세포내 단백질 원섬유의 침착, 산화 스트레스 및 미토콘드리아 기능 장애는 다양한 신경 장애의 주요 병리학적 특징입니다.
산화 스트레스는 미토콘드리아 DNA 돌연변이를 유발하고, 호흡 사슬을 파괴하고, 막의 투과성을 변경하고, 칼슘 항상성과 미토콘드리아 보호 시스템에 영향을 미칠 수 있는 활성 산소종(ROS)의 과잉 생산으로 나타납니다[2].
정상적인 생리학적 조건에서는 O2의 1~5%가 ROS로 변환되므로 대부분의 추정에 따르면 세포 내 ROS의 대부분은 미토콘드리아에서 생성되는 것으로 추정됩니다.
미토콘드리아 슈퍼옥사이드 라디칼은 주로 전자 수송 사슬(ETC), 즉 복합체 I과 II에서 생성됩니다. Complex III는 정상적인 대사 조건에서 ROS 생산의 주요 부위이며, 이로 인해 활성산소가 미토콘드리아의 호흡 사슬을 직접 공격할 수 있습니다[3]. 자유 라디칼이 미토콘드리아 DNA를 공격하면 전자 전달에 중요한 중요한 단백질의 발현을 감소시켜 산화 스트레스를 증폭시킬 수 있습니다. 이는 ROS의 악순환과 궁극적으로 세포사멸을 유발하는 장기 조절 장애를 초래합니다[4].
또한 ETC는 특히 NO 및 ONOO 매개 손상을 받기 쉽습니다. ETC의 단백질 산화 및 니트로화는 많은 대사 효소의 기능을 변화시킵니다[5]. ROS에 만성적으로 노출되면 미토콘드리아 및 다양한 세포 단백질, 핵산 및 지질에 산화 손상이 발생할 수 있으며, ROS에 대한 급성 노출은 복합체 I, II 및 III을 비활성화하여 미토콘드리아 에너지 생성을 차단하여 뉴런의 죽음을 초래할 수 있습니다. ].
산화질소(NO)는 나노몰 농도에서 시토크롬산화효소(복합체 IV) 효소 활성을 억제하고, 미토콘드리아 대사를 손상시키며, 자유라디칼 형성에 기여하는 중요한 2차 세포 수송체입니다.
NO는 이러한 음전하를 띤 음이온 입자와 반응하여 NO보다 더 유해한 세포 독성 물질이자 혈관 조직 손상 및 뉴런 사망의 원인이 되는 퍼옥시니트라이트를 형성합니다. 지난 수십 년 동안 이러한 자유 하전 입자는 알츠하이머병(AD)과 같은 신경 질환과 강력하게 연관되어 왔습니다[7].
호기성 세포에서 생성되는 전체 아데노신 삼인산(ATP)의 약 90%-95%에는 산소가 필요합니다. 미토콘드리아의 호흡 사슬을 통한 ATP 합성은 ETC 결합 산화적 인산화 멜라토닌, 미토콘드리아 및 세포 생체에너지를 통한 전자 전달의 결과입니다[8].
생성된 초과산화물 이온은 산화적 손상에 저항하고 ATP 생산을 향상시키는 미토콘드리아 내부 산화환원 시스템에 의해 중화됩니다. 손상된 미토콘드리아 노화와 신경퇴행성 질환은 필요한 에너지 수요를 충족할 수 없으며 궁극적으로 신경 세포의 죽음을 초래합니다.
자극 후 iNOS의 발현을 통해 교세포에서 방출되는 다량의 NO는 산화 스트레스, 흥분 독성 및 미토콘드리아 기능 장애를 유발하므로 신경 독성을 나타냅니다 [9].
보고된 연구 중 하나에서 늙은 쥐의 뇌 미토콘드리아를 어린 쥐의 뇌 미토콘드리아와 비교했을 때, 단백질과 지질에 대한 과도한 산화 손상과 낮은 미토콘드리아 복합체 I, IV, V 활동으로 인해 내생적으로 항산화제와 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 활성이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. .
NO는 미토콘드리아 산화 인산화의 다중 표적 억제제이며 복합체 I과 II를 더욱 두드러지게 억제합니다[10]. S100B 단백질은 25개 구성원(칼모듈린/파르발부민/트로포닌 C와 같은)을 포함하는 돌연변이 유발 계열에 속하며 다음과 같은 용해도 때문에 명명되었습니다. 중성 pH의 황산암모늄 100% 포화 용액.
이 계열의 첫 번째 구성원은 두 단백질 S100A1 및 S100B [11-13]의 미분획 혼합물이었습니다. 구조적으로 S100B 단백질은 세포골격 형성 및 세포 증식에 관여하는 두 개의 알파 나선-루프-나선 칼슘 결합 단백질로 구성됩니다[14].
S100A1 및 S100A8과 같은 S100B 단백질의 다른 구성원은 CICR(칼슘 유도 칼슘 방출) 캐스케이드에 의한 세포 간 통신, 세포 성장 및 심장 근육 수축과 같은 다세포 기능을 제어하는 데 도움이 됩니다. 이들 단백질의 세포내 신호전달은 표적 단백질로 알려진 다양한 세포 단백질과의 상호작용을 통한 세포외 자극에 의해 시작됩니다[16].
마이크로몰 농도에서 S100B에 의한 최종당화산물(RAGE) 활성화에 대한 지속적인 수용체는 미토콘드리아 기능 장애 및 세포사멸을 유발하는 다량의 산소 라디칼을 생성합니다. 더욱이, 이 농도는 iNOS 상향 조절이 NO 및 NO 의존성 뉴런 및 교세포 사멸을 유도하고, 글루타메이트 매개 뉴런 사멸을 촉진하고, 소교세포에서 COX-II 발현을 상향 조절하고, 뉴런에서 ROS 생성을 증가시키고, 세포주기 [17].
쥐에서 iNOS는 전사 인자 NF-kB 활성화와 관련된 신호 전달 경로를 통해 주로 피질 성상교세포에서 S100B에 의해 자극됩니다. NF-kB의 활성화는 p65 NF-kB 소단위 전위 및 NF-kB 전사 활성 자극에 의해 확인되었습니다[18]. 또한 ROS 생성으로 인한 산화 스트레스는 미토콘드리아 DNA의 돌연변이, 미토콘드리아 호흡계 기능 장애, 막 투과성 변화를 유발하고 칼슘 균형과 미토콘드리아 방어 시스템에 영향을 미칩니다.
언급된 모든 변화는 AD, PD 및 ALS와 같은 신경퇴행성 질환의 발병으로 이어집니다[5]. 과학자들은 S100B 단백질이 신경교섬유산성단백질(GFAP)의 활성화, 튜불린의 중합 및 DNA 복구를 제어한다고 보고했습니다[19] .
GFAP는 건강한 상태와 질병 상태에서 뇌의 항상성을 조절하는 중추신경계의 거대아교세포의 일종인 성상교세포의 특징적인 중간필라멘트(IF) 단백질입니다. 성상세포는 급성 중추신경계 손상, 허혈, 신경퇴행성 장애에서 반응성 표현형으로 간주됩니다. 이러한 성상교세포는 NF-k 및 p38MAPK 신호 전달을 통해 화학주성, 전염증성 사이토카인 방출을 유도하는 세포 보호를 활성화합니다[20].
Brandtet al. 2017년에 미세소관 기능 장애가 수지상 가시의 손실과 연관된 시냅스 손상, 미세소관 안정성의 정도와 연관된 수지상 단순화 및 AD에서 여러 퇴행 과정을 예방하는 데 유용한 표적을 제공하는 세포 사멸과 같은 일부 퇴행성 사건과 관련이 있음을 입증했습니다. ].
미세소관 관련 타우 단백질은 미세소관 조립 및 세포 형태를 안정화하는 데 중요한 역할을 합니다. AD에서는 과인산화된 타우 단백질이 한 쌍의 나선형 필라멘트로 응집되어 신경섬유매듭을 형성하면서 뉴런에 축적됩니다. S100B 단백질, 키나제 및 단백질 포스파타제 조절의 불균형은 타우 과인산화의 직접적인 원인입니다. 따라서 S100B 단백질의 억제제 또는 이의 하향 조절은 AD의 타우병증을 예방하는 데 유용할 수 있습니다.
신체 내 S100B 단백질의 방출은 성상교세포의 발달 단계 동안 저산소증이나 포도당 결핍과 같은 대사 스트레스에 의해 제어됩니다. 방출은 5HT, 글루타메이트, 전염증성 사이토카인(IL-1 베타 및 TNF-알파), 아밀로이드 펩타이드, 리소포스파티드산, 천연 식물 항산화제(에피카테킨 및 레스베라트롤)와 같은 외부 자극에 반응하여 자극되며, 칼슘 농도 [23].
PD에서는 카스파제-3 발현의 증가와 iNOS의 활성화로 인해 도파민성 세포 사멸과 세포사멸체가 생성됩니다[24, 25]. 유사하게, S100B에 의해 방출된 산화질소는 성상교세포가 세포사멸을 겪게 합니다[26].
질병 동안 TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 및 S100A12와 같은 S100B, 알파-베타, AGE 및 RAGE 리간드는 신경 세포에 축적되기 시작하며 도파민 세포에서 더 널리 퍼집니다.
S100B 분비 및 소교세포 활성화 ROS, NFT 형성, 신경돌기 변성 및 신경세포 사멸과 같은 신경병리학적 지표와 관련된 RAGE의 만성 활성화는 인지 장애를 초래합니다[27].
정신분열증에서 신경교세포, NK 세포 및 CD{1}} 림프구의 S100B 후방출은 사이토카인 수준을 향상시키며 신경교세포 기능 장애의 마커로 제안됩니다. 또한 S100B는 아디포카인과 유사한 특성을 나타내며 지방 조직에서 유리 지방산을 방출하는 인슐린 신호 장애로 인해 정신 분열증에서 불균형을 얻을 수 있습니다 [28].
S100B의 발현은 노화의 영향을 받습니다. 이용 가능한 문헌에서 연구원은 다양한 종의 S100 발현에서 연령과 관련된 변화를 발견했습니다.
일부 저자들은 나이가 들수록 성상교세포를 활성화시켜 뇌 피질과 해마에서 S100의 발현이 증가한다고 제안했습니다[29]. 사후 연구에서는 S100B mRNA와 S100B 단백질로 구성된 S100B 양성 세포와 조직의 수가 나이가 들수록 증가하는 것으로 나타났습니다. S100의 과발현의 경우, 단백질은 해로운 영향을 미치고 뉴런 및 신경교세포의 세포사멸에 기여하는 전염증성 사이토카인의 생성을 강화합니다[30].
또한 해마는 공간 학습 장애를 유발할 수 있는 노화에 특히 취약한 반면, PAG와 같은 다른 뇌 영역은 제대로 기능할 수 있습니다. 이러한 신경 장애는 장기 우울증(LTD) 및 장기 강화(LTP)에 영향을 미치는 Ca{0}}의존 과정에 의해 유발될 수 있습니다[31].
AD 환자의 경우 측두엽에서 신경염반을 둘러싸는 반응성이 높은 성상교세포의 존재가 관찰되었습니다. 이 단백질은 다운증후군 환자에게서도 반응성이 증가했습니다. 뇌의 피질과 해마 부분에서는 S100 발현의 연령 및 성별 관련 변화가 관찰되었습니다.
연구에 따르면 암컷 쥐에서는 정규 과정의 휴식 단계가 시작될 때 S100의 최대 발현이 관찰된 반면, 수컷 쥐에서는 운동 활동 단계가 시작될 때 관찰되었습니다[33].
나이가 많은 쥐는 어린 쥐에 비해 단백질 발현이 증가했습니다. 더욱이, 쥐의 뇌 영역 차이 내에서 S100의 상당한 차이가 관찰되었습니다. 일부 보고서에 따르면 SAMP 마우스는 대조 마우스에 비해 해마와 대뇌 피질에서 S100B가 증가한 것으로 나타났습니다[34]. 이용 가능한 데이터의 결론은 S100B의 발현이 노화의 영향을 받는 것으로 설명되었습니다.
S100B 외에도 EF-hand 계열의 다른 칼슘 결합 단백질(CaBP) 구성원은 파발부민, 칼레티닌 및 칼빈딘이며 뉴런에서의 기능은 알려져 있지 않습니다. 그러나 이 단백질은 파르발부민, 칼레티닌 및 칼빈딘에 대한 면역세포화학이 신경계에 있는 뉴런의 하위 집단을 화학적으로, 형태학적으로 특성화하는 데 도움이 되는 것으로 나타났기 때문에 신경해부학과 신경병리학에 큰 관심을 가지고 있습니다[35].
다양한 보고서에서는 CaBP가 세포 신호 전달, 칼슘 흡수 및 수송, 세포 운동성 및 세포 내 수용을 포함한 수많은 활동에 관여한다고 설명했습니다. 최근 실험에서는 세포내 CaBP가 신경 유형학을 조사하기 위한 중추 및 말초 신경계의 중요한 방법임을 보여주었습니다.
이들 단백질은 파발부민이 3개의 도메인을 포함하고 칼레티닌과 칼빈딘이 각각 3, 5, 4개의 칼슘 이온과 결합하는 6개의 도메인을 포함하는 다양한 EF-핸드 도메인을 포함합니다[37].
이들 세 가지 CaBP는 모두 강력한 칼슘 결합 능력을 가지고 있지만, 동역학은 다양해 보입니다. 예를 들어 느린 결합 동역학은 파발부민 조건에서 보고됩니다. 다양한 신경 하위 집단이 이러한 CaBP를 발현하는 것으로 보고되었습니다.
주로 이들 단백질의 면역반응 세포는 매끄러운 비피라미드 개재뉴런이며 피질 영역, 종 또는 이들이 위치한 층에 따라 달라질 수 있는 다양한 다면적 피질 회로에 참여합니다[38]. 신피질 개재뉴런에서 억제성 신경전달물질 GABA는 산화질소 합성효소 및 신경펩타이드와 함께 이러한 threeCaBP와 함께 위치합니다.
GABA성 중간뉴런 중에는 해마 및 피질 바구니 세포에 의해 발현되는 파발부민, 소뇌Purkinje 세포, 소뇌의 Purkinje 세포에 의해 발현되는 칼빈딘, 해마의 하위 집단[35, 40] 및 외부 CA1 피라미드 뉴런[41], 또한 피질 집단이 있습니다. 테칼레티닌은 초기에 망막, 피질 개재뉴런에서 발견되었으며[42], 소뇌의 과립세포와 함께 해마에서도 발견되었습니다[33].
특정 CaBP를 발현하는 뉴런은 신경변성에 더 취약할 수 있다는 것이 관찰되었습니다. 신경 민감성에 대한 CaBP 발현의 효과는 뇌 손상의 중증도 및 특정 칼슘 상승 경로가 중요한 역할을 할 수 있는 질병 또는 실험적 질병 모델에 크게 의존하는 경향이 있습니다[35, 43].
또한 회로 통신, 영양 지원 네트워크, 시냅스 외부 NMDA 수용체에 대한 상대적 시냅스 입력 및 에너지 요구를 포함하여 퇴행에 대한 다양한 뉴런의 민감도를 평가하는 데 관련된 많은 다른 요소가 있습니다[40].
CaBP의 높은 발현은 높은 칼슘 유입 속도 및 세포 내 방출과 관련이 있습니다. 이러한 동일한 뉴런은 높은 에너지 수요로 인해 퇴화 위험이 가장 높을 수도 있습니다.
또한 CaBP 발현을 조절하는 요인과 병리생리학적 조건에서 뉴런이 이를 조절하는 방법을 이해하면 신경 보호 전략을 개발할 수 있습니다.
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