한국인의 인터페론 람다 관련 유전자의 유전적 변이와 만성신장질환 감수성 원문보기 KCI 원문보기 인용

배경

만성 신장 질환(CKD)은 신장 기능 장애로 이어지는 일반적인 상태이며 심혈관 및 사망 위험 증가와 밀접한 관련이 있습니다. CKD는 중요한 공중 보건 문제이며 최근의 유전 연구에서 일반적인 CKD 감수성 변이가 확인되었습니다. 이 연구는 인터페론 람다(IFNL) 유도의 후보 유전자 다형성, 그 신호 경로 및 CKD 사이의 상호 관계를 조사합니다.

행동 양식

75명의 진행성 CKD 환자와 312명의 건강한 피험자(대조군)가 이 연구에 참여했습니다. 진행성 CKD 환자 172명과 대조군 365명으로 구성된 복제 세트를 추가 분석에 사용했습니다. SNP(single nucleotide polymorphisms)의 유전자형은 Axiom Genome-Wide Human Assay 및 SNaPshot 분석으로 결정되었습니다.

결과

IFNL3의 SNP는 우성모형(p= 0.02)과 우성모형(p= 0.02)에서 CKD와 유의한 연관이 있었다. 또한, IFNL2의 SNP는 우성 모델(p= 0.03)에서 CKD와 유의한 연관이 있었고, 인터페론 알파 수용체 2(IFNAR2)의 SNP는 로그-가산 모델에서 CKD와 유의한 연관이 있었다( p=0.03). rs148543092와 관련하여 IFNL3 유전자에서 원본 세트와 복제 세트를 풀링한 후 유의미한 연관성이 관찰되었습니다.

결론

이러한 결과는 IFNL 유도 및 신호 경로의 SNP가 한국인 인구의 CKD 위험과 연관될 수 있음을 나타냅니다. 마지막으로, 우리의 결과는 또한 IFNL3 유전자 변이가 CKD 위험과 연관될 수 있음을 보여줍니다.

키워드

만성 신부전, DNA 복제, 인터페론 유형 III, 단일 염기 다형성.

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소개

만성 신장 질환(CKD)은 전 세계적인 건강 문제입니다. 전 세계적으로 CKD의 전반적인 유병률은 11~13%로 추정되며[1,2], CKD는 심혈관 질환 및 모든 원인으로 인한 사망의 주요 위험 요소입니다[3]. 또한 CKD는 글로벌 헬스케어를 위한 사회경제적, 의료적 이슈가 되었습니다[4]. 따라서 CKD의 발병 및 진행 위험이 있는 개인을 식별하는 것이 가장 중요합니다.

유전자 연구에서 많은 수의 유전자, 다형성 및 신장 기능 사이의 중요한 연관성이 관찰되었습니다. 따라서 CKD에는 강한 유전적 요소가 존재한다고 결론지을 수 있다[5,6]. CKD의 병인은 복잡하고 광범위한 다양한 병인에 의존합니다. CKD의 주요 병리생리학은 지속적이고 만성적인 염증이다[7]. 염증의 활성 단계에서 면역 세포는 손상 부위로 이동하여 손상을 해결하고 치유 과정을 시작합니다. 그러나 지속적인 염증은 조직 손상 및 섬유화로 이어질 수 있으므로 문제가 됩니다. 또한 만성 염증은 CKD를 비롯한 다양한 질병과 관련이 있다[8].

염증의 지표인 인터페론(IFN)은 CKD 발달에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 그러나 CKD에서 IFN의 역할은 잘 알려져 있지 않습니다. I형 IFN은 항바이러스 면역과 신장 염증의 중심 매개체입니다[9]. IFN 람다(IFNL)로 알려진 III형 IFN은 I형 IFN과 기능 면에서 여러 유사점이 있지만 CKD에서 IFNL의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

IFNL 신호 전달 경로는 IFNL이 이종이량체 IFNL 수용체에 결합함에 따라 시작됩니다. IFNL 수용체는 인터루킨 28 수용체 알파(IL28RA) 및 인터루킨 10 수용체 베타(IL10RB) 서브유닛으로 구성되며, 여기서 야누스 키나아제(JAK) 신호 변환기 및 STAT(activator of the transcription) 신호 캐스케이드가 수백 개의 IFN 자극 유전자를 유도합니다. (RIG-1-유사 수용체, 톨유사 수용체[TLR], 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서, IL-28RA, IL-10RB, JAK1, 티로신 키나아제 2, STAT, IFN 조절 인자[IRF], IFN 자극 반응 요소, IFN 유도 GTP 결합 단백질 Mx1 및 2'-5'-oligoadenylate synthetase)[10].

이 연구는 IFNL 유도와 IFNL3, IFNL2, IFN 알파 수용체 1(IFNAR1), IFNAR2, TLR9, IL22, IL-10RB, IRF7, JAK2 및 STAT3 다형성 및 CKD로 구성된 신호 경로 후보 유전자 간의 연관성을 탐색합니다. .

Cistanche tubulosa

행동 양식

1. 연구 과목

본 연구는 2012년 계명인체자원은행에서 배포한 만성콩팥병 환자 90명을 대상으로 하였다. 또한 2008년 7월부터 10월까지 건강증진센터 건강검진 프로그램에 참여한 대조군 312명이 본 연구에 참여하였다. 대조군은 신장 손상, 암, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증 및 심혈관 질환의 임상적 증거가 없는 그룹으로 정의되었습니다. CKD 환자 90명 중 75명(83.3%)의 예상 사구체 여과율(eGFR)이 15mL/min/1.73m2 미만이었습니다. 이 환자들은 전체 CKD 그룹을 대표할 수 없기 때문에 eGFR 값이 15 mL/min/1.73 m2 이상인 환자는 제외했습니다. 진행성 CKD 환자 172명과 대조군 365명으로 구성된 복제 세트를 추가 분석에 사용했습니다.

진행성 CKD 환자 172명의 검체는 2018년 계명인체자원은행에서 순차적으로 배포되었으며, 대조물질은 계명대학교 동산의료원 건강증진센터(대구, 한국)에서 수집되었습니다. 모든 피험자로부터 서면 동의서를 얻었습니다. 본 연구는 계명대학교 동산의료원 임상심사위원회의 승인을 받은 프로토콜을 사용하였다(No. 2018-02-029).

2. 임상특성 및 생체의학적 측정

수축기 혈압(SBP) 및 확장기 혈압(DBP)과 같은 참가자의 임상 특성을 측정했습니다. 체질량 지수(BMI)는 체중을 키의 제곱으로 나눈 값(kg/m2)으로 계산되었습니다.

금식 상태의 샘플을 사용하여 생화학적 마커를 측정하였다. 공복 혈당(FBS), 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤(TC), 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤, 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤, 아스파르테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소, 알부민, 혈액요소질소(BUN) 수치 , 크레아티닌 및 요산은 자동 분석기(ADVIA2400 Chemistry System; Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Tarrytown, NY, USA)를 사용하여 측정되었습니다. eGFR은 만성 신장 역학 협력(신장 질환의 식이 수정)에서 파생된 단순화된 예측 방정식을 사용하여 계산되었습니다. mL/min/1.73 m2의 체표면적과 혈청 크레아티닌은 mg/dL로 표현됩니다[11]. CKD는 eGFR의<60 mL/min/1.73 m2 for 3 months or more.

3. 단일 염기 다형성 선택 및 인터페론 람다 관련 유전자 단일 염기 다형성의 유전자형 분석

17개의 단일 염기 다형성(IFNL3 유전자 2SNP, IFNL2 유전자 2SNP, IFNAR2 유전자 2SNP, TLR9 유전자 2SNP, IL-22 유전자 2SNP, IL10RB 유전자 2SNP, IFNAR1 유전자 1SNP, IRF7 유전자 1SNP, JAK2 유전자 1SNP 및 STAT3 유전자 1SNP )는 IFNL 관련 유전자의 데이터베이스 검색(//ncbi.nlm.nih.gov/SNP)을 기반으로 선택되었습니다. 를 가진 SNP<0.05 minor allele frequency, <0.1 heterozygosity and unknown genotype frequencies in Asian populations were excluded. Human genomic DNA was extracted from peripheral blood samples using the Qiagen DNA Extraction Kit (Qiagen, Tokyo, Japan) and then stored at 20°C. The SNPs of the IFNL3, IFNL2, IFNAR2, TLR9, IL-22, IL-10RB, IFNAR1, IRF7, JAK2, and STAT3 genes were genotyped by direct sequencing. The following primers for the 17 SNPs were used to amplify the genomic DNA (Table 1). Polymerase chain reaction (PCR) conditions included 32 cycles at 92°C for 30 seconds, 60°C for 50 seconds, and 70°C for 40 seconds. PCR products were identified on 1.5% agarose gel by electrophoresis. Furthermore, the PCR products were sequenced by the DNA analyzer (ABI Prism 3730XL; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) to analyze the genotypes of each SNP. Finally, the genotypes were determined using SeqManII software (DNASTAR Inc., Madison, WI, USA).

제조사의 프로토콜에 따라 ABI PRISM SNaPShot Multiplex 키트(ABI, Foster City, CA, USA)를 사용한 단일 염기 프라이머 확장 분석을 사용하여 복제 SNP의 유전형 분석을 스크리닝했습니다. Genemapper 소프트웨어(버전 4.0; Applied Biosystems)를 사용하여 분석을 수행했습니다.

4. 통계분석

IBM SPSS 버전 24(IBM Corp., Armonk, NY, USA) 및 R 버전 3.2.2(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)가 통계 분석에 사용되었습니다. 결과는 p < 0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다. 연속 변수 중 두 그룹 간의 비교를 위해 Student t-test를 사용했습니다. 또한 연속 변수는 평균 ± 표준 편차로 표시되었습니다. 카이제곱 검정은 범주형 변수 중 두 그룹 간의 비교에 사용되었습니다. 범주형 변수는 빈도, 백분율, 오즈비(OR)로 제시하고 95% 신뢰구간(CI)을 산출하였다. Hardy-Weinberg 평형(HWE)을 추정하기 위해 유전자 데이터에 대한 로지스틱 회귀 분석을 SNPStats(http://bioinfo.iconcologia.net/index.php) 및 IBM SPSS 버전 24에 사용했습니다. 두 그룹 간의 대립유전자 빈도 비교 카이 제곱 테스트에 사용되었습니다. SNP와 CKD 사이의 연관성은 연령 및 성별에 대해 공변량으로 조정된 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 OR 및 95% CI를 계산하여 추정되었습니다. CKD 그룹에서 유전자 데이터 및 임상 변수의 다변량 로지스틱 회귀 분석은 R 버전 3.2.2와 함께 사용되었습니다. 연령, 성별, BMI, 고혈압, 진성 당뇨병 및 이상지질혈증은 다변량 로지스틱 회귀에서 공변량으로 조정되었습니다.

Cistanche 보충 교재

논의

이 연구는 IFNL3(rs148543092 T > C), IFNL2(rs8103362 A > G), IFNAR2(rs1051393 G > T), TLR9(rs187084 T > C), IL- 22(rs2227513 T)의 다형성 간의 연관성을 조사합니다. > C) 및 진행성 CKD 환자에서 CKD 발달. IFNAR2(rs1051393), IFNL2(rs8103362) 및 IFNL3(rs148543092)의 SNP는 CKD와 유의한 관련이 있었습니다. 그 중 IFNL3에서 rs148543092의 빈도는 원본 및 복제 세트에서 대조군보다 CKD에서 유의하게 높았다.

지속적이고 낮은 등급의 염증은 CKD의 필수 구성 요소로 간주되며 병태생리학에서 중요한 역할을 합니다[12]. CKD 환자는 증가된 사이토카인 수치와 조절되지 않는 사이토카인 대사를 나타내어 순환하는 급성기 단백질을 증가시킵니다[13]. 또한 염증성 사이토카인인 IFN은 CKD의 발병 및 진행에 조절 역할을 할 수 있습니다. 그러나 CKD에서 IFN의 역할은 특히 IFNL에서 잘 이해되지 않습니다.

또한, 유형 III IFN(IFNL)은 유형 I IFN(IFN-, IFN- 또는 IFN-/)과 기능에서 여러 유사성을 갖는 사이토카인 계열과 연관됩니다. 4개의 IFNL 단백질(IFNL1, IFNL2, IFNL3 및 IFNL4) 및 17개의 IFN-/단백질(13개의 IFN- 아형, IFN-, IFN-ω, IFN-ε 및 IFN-κ)은 인간의 유전자에 의해 코딩된다[14 ]. 인간의 19번 염색체에 위치한 IFNL을 암호화하는 유전자는 IL-10 사이토카인 계열의 5-엑손 유전자와 유사한 유전자 구조를 가지고 있습니다[15]. IFNL에는 IFNL 효과로 시작되는 몇 가지 생물학적 특징이 있습니다. IFNL의 효능은 일반 및 병원성 미생물에 노출된 상피 표면을 보호하는 면역 체계를 명시적으로 강화하는 상피 세포에서 가장 두드러진다[16]. IFNL은 CKD의 주요 병태생리학 중 하나인 염증에 관여하며 CKD 발달에 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 이것은 우리가 아는 한 IFNL과 CKD 사이의 연관성을 확인한 첫 번째 연구입니다.

IFNL은 면역 균형을 유지하고 면역을 제한하기 위해 손상을 제어하는 ​​특정 기능을 가진 새로운 면역 제어 사이토카인으로 등장했습니다. 또한 IFNλ는 염증을 억제하여 천식, 자가면역질환, 대장염 등의 만성질환에 의한 숙주의 손상을 예방한다[17]. 인간의 IFNL 유전자 다형성의 유전적 연관성은 알레르기, 비알코올성 지방간 질환, 인간 면역결핍 바이러스 및 C형 간염 바이러스 감염으로 인한 기타 여러 바이러스 질환과 같은 다양한 질병으로 확장됩니다[18]. IFNL3 유전자형에 따른 발현 수준의 차이는 수많은 연구에서 나타났다. 예를 들어, 최근 연구 결과는 생체 외/생체 내 조건에서 이 결과를 확인했습니다. 이러한 결과는 3개의 기능적 SNP(rs28416813, rs4803217 및 rs59702201)에서 대립유전자에 의한 IFNL3 발현 수준의 차이가 질병에서 역할을 할 수 있음을 보여줍니다[19-21]. 또한, 최근 연구에서는 IFNL3/4의 유전적 변이가 대만 인구에서 루푸스 신염 및 전신성 홍반성 루푸스 발병에 필수적인 역할을 한다는 것을 밝혔습니다[22]. 그러나 IFNL과 CKD 사이의 연관성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 현재 연구에서 우리는 IFNL3(rs148543092)의 SNP가 진행성 CKD 환자의 CKD 발달과 유의하게 연관되어 있음을 입증합니다. 또한, 이러한 결과는 전체 CKD 코호트와 일치합니다.

표준화된 시스탄체

또한, 몇몇 연구자들은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염에서 IFNAR2의 SNP를 보고했습니다. 구체적으로, IFNAR2 다형성은 태국 인구의 만성 HBV 감염 감수성에 관여할 수 있습니다[23]. 그것은 또한 중국 한족 인구에서 IFN 반응 및 HBV 감염의 예측 마커를 결정할 때 관련될 수 있습니다[24]. Ma et al. [25]는 IFNAR2의 다형성(rs1051393 G > T)이 페닐알라닌에서 발린으로의 미스센스 변화라고 보고했습니다. 이 SNP는 세포 표면에서 IFNAR2 단백질의 발현에 영향을 주어 HBV 감염 위험에 중요할 수 있으며, 결과적으로 항바이러스 반응 및 손상된 신호 전달이 발생합니다. 우리의 결과는 또한 IFNAR2 다형성(rs1051393 G > T)이 CKD와 연관되어 있음을 시사합니다. 이 연구는 IFNAR2의 T 대립 유전자(rs1051393 G > T)가 대조군에 비해 CKD 그룹에서 더 높다는 것을 발견했습니다. 이 SNP의 상호관계는 유전 분석 모델(주요 대립유전자 동형접합체 vs. 소수 대립유전자 동형접합체)에 의해 나타나는 공동우성 효과일 수 있다. 따라서, 이 연구는 IFNAR2 SNP(rs1051393 G > T)와 CKD 사이의 연관성을 뒷받침하는 메커니즘이 I형 IFN 효과에 영향을 미치는 IFNAR2 발현을 제어할 수 있음을 나타냅니다.

CKD 및 말기 신장 질환은 증가된 전염증성 사이토카인 수준 및 염증성 표지가 특징입니다. 사이토카인은 신장 질환 발병 위험을 제어할 수 있으며 [13] 상주 세포를 증식시켜 메탈로프로테이나제, 생체 활성 지질, 접착 수용체의 발현, 반응성 산소/질소 종, 내피의 응고 촉진 활성 및 비정상적인 기질 대사에 영향을 줄 수 있습니다. 또한, 이러한 분자는 레닌-안지오텐신 시스템 및 혈역학 인자의 작용 매개체가 될 수 있습니다[26-33]. IL-10은 다양한 기능을 가진 항염증성 사이토카인으로 주로 단핵구와 림프구에서 분비됩니다. IL-10 관련 사이토카인인 IL-22은 급성기 반응기의 상향 조정을 활성화합니다. 또한 간종양, 장 상피 세포 및 메산지움 세포를 포함한 여러 세포주에서 JAK/STAT 활성화를 안내합니다[34]. 메타 분석 결과에 따르면 IL-22 유전자 rs1179251 다형성(rs2227485 다형성은 아님)이 암 위험 인자일 수 있습니다[35]. IL-22의 rs2227485 SNP는 Eun et al. [36]. 그러나, 이 연구는 IL-22 유전자의 다형성(rs2227513 T > C; rs2227485 G > A)과 CKD 발달 사이의 연관성이 rs2227484 다형성과의 연관성을 나타내지 않는다는 것을 보여주지 않았습니다.

또한, 두 번째 샘플 세트는 IFNL3, IFNL2, IFNAR2, TLR9 및 IL22와 관련된 복제 연관을 분석하는 데 사용되었습니다. 복제 세트에서 IFNL2, IFNAR2, TLR9 및 IL22와 관련된 유의한 연관이 관찰되지 않았습니다. rs148543092와 관련하여 IFNL3 유전자에서는 원본 세트와 복제 세트를 풀링한 후 상당한 연관성이 관찰되었습니다. 이러한 결과는 IFNL3 다형성이 CKD와 연관되어 있음을 시사합니다. 그러나 IFNL3의 임상적 특징과 유전자형은 유의한 차이가 없었다.

씨스탄슈 캡슐

이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 이 연구는 단일 센터 연구였으며 표본 크기가 상대적으로 작았습니다. 그러나 우리는 처음으로 IFNL 유도와 IFNL3, IFNL2, IFNAR2, TLR9, IL-22, IL-10RB 및 CKD와 같은 신호 경로 유전자 간의 연관성에 대한 유전적 분석을 수행했습니다. . 둘째, 연구 코호트의 특성상 전체 CKD 환자가 아닌 진행성 CKD 환자를 분석하였다. 그러나 전체 CKD 환자를 분석한 경우에도 IFNL3의 동일한 SNP가 CKD와 관련이 있었다. 셋째, 동형 접합 유전자형이 복제 세트에서 CKD 환자에서 관찰되었습니다. 그러나, CKD가 IFNL3 다형성을 가짐을 나타내는 이형접합 유전자형이 원래 세트에서 관찰되었다.

결론적으로 본 연구의 결과는 한국인에서 IFNL 유도 다형성과 신호 경로 유전자가 CKD와 관련이 있을 가능성을 시사한다. 또한, 우리의 결과는 IFNL3 유전자 변이가 CKD 위험과 연관될 수 있음을 나타냅니다. 따라서 고위험 유전자형 환자에 대한 조기 중재는 CKD 진행을 지연시킬 수 있습니다. 그러나 CKD에서 IFNL의 역할을 확립하기 위해서는 대규모 전향적 연구가 더 필요하다.

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