Polydatin의 신경 보호 역할: 신경 약리학 메커니즘, 분자 표적, 치료 가능성 및 임상 관점
Mar 30, 2022
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추상적인
신경퇴행성 질환(NDD)은 인간의 사망 및 장애의 주요 원인 중 하나입니다. 기계론적 관점에서 병태생리학적 메커니즘의 복잡성은 NDD에 기여합니다. 따라서 NDD에 대한 조절 장애 경로의 동시 조절을 위한 새로운 다중 표적 제제를 제공하는 것이 시급합니다. 게다가, 그들의 효과의 부족과 관련 부작용은 적절한 치료제로서의 기존 치료법의 부족에 기여했습니다. 널리 알려진 보고서는 NDD 퇴치에서 유망한 다중 표적 제제로 식물 이차 대사 산물을 도입했습니다. 폴리다틴은 NDD와 싸우는 잠재적인 메커니즘을 사용하는 천연 페놀 화합물입니다. 이는 핵 인자-κB(NF-κB), NF-E2 관련 인자 2(Nrf2)/항산화 반응 요소(ARE), 기질 금속단백분해효소(ARE)와 같은 신경염증/세포자멸사/자가포식/산화 스트레스 신호 전달 매개체를 조절하는 길조 식물화학물질로 간주됩니다. MMP), 인터루킨(IL), 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)/단백질 키나제 B(Akt) 및 세포외 조절 키나제(ERK)/미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK). 따라서 폴리다틴은 잠재적으로알츠하이머병, 인지/기억 장애,파킨슨 병, 뇌/척수 손상, 허혈성 뇌졸중 및 기타 신경 기능 장애. 현재의 연구는 다양한 NDD에서 폴리다틴의 모든 신경 보호 메커니즘을 제공합니다. 또한, 폴리다틴의 안전성, 용해도, 생체이용률 및 효능을 증가시킬 뿐만 아니라 부작용이 적은 중추신경계에서 폴리다틴의 장기간 지속되는 치료 농도를 개발하는 것과 관련하여 폴리다틴의 새로운 전달 시스템이 제공됩니다.
키워드:폴리다틴; 신경변성; 신경보호; 치료 표적; 약리학; 새로운 배송 시스템
Sajad Fakhri 1, Mohammad Mehdi Gravandi 2, Sadaf Abdian 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* 및 Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*
1 약학 연구 센터, 건강 연구소, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, 이란; sajad.fakhri@kums.ac.ir
2 학생 연구 위원회, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6714415153, Iran
3 Gazi University 약학부 약학부, 06330 Ankara, Turkey
4 산티아고데콤포스텔라대학교 약학부 유기화학과, 15782 Santiago de Compostela, Spain
5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, 칠레
1. 소개
신경퇴행성 질환(NDD)는 인간의 장애 및 사망의 가장 흔한 요인 중 하나로, 감각, 운동 및 정신 신경 활동의 점진적이고 대칭적이며 특정한 감소를 의미하여 뉴런의 죽음을 초래합니다[1,2]. 신경 사망은 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 중추신경계(뇌/척수) 손상 및 뇌졸중으로 구성된 만성 및 급성 신경학적 조절 장애의 다양한 징후를 설명합니다[3]. 또한 자폐증, 신경병증성 통증, 노화 및 우울증은 신경 세포 사멸로 인한 다른 NDD입니다[4,5]. 기계적 관점에서 보면 산화적 스트레스[6], 염증[7], 세포자멸사[5,8]와 같은 다양한 요인이 신경학적 문제를 유발한다. 앞서 언급한 병리학적 경로는 신경 세포 사멸 메커니즘에서 해로운 역할을 합니다.
미세아교세포 활성, 염증성 사이토카인, 반응성 산소종(ROS) 및 산화 경로의 관련 미토콘드리아 파괴는 결국 세포 사멸로 이어지는 신경 퇴화 과정에 부정적인 결과를 보여주었습니다[9,10]. 임상 의료의 발전에도 불구하고 신경 보호제는 신경 파괴 및 NDD에서 여전히 임상적으로 문제가 있습니다. 따라서 NDD에서 조절 장애 신호 경로를 약화시키는 데 도움이 되는 새로운 다중 표적 요법을 개발할 필요성이 대두되고 있습니다[11-13]. 항염증 특성을 나타내는 식용 및 약용 식물에서 분리된 여러 천연 화합물이 약제 후보로 잠재적인 적용을 위해 조사되었습니다[14]. 천연 제품은 단량체, 이량체 및 올리고머와 같은 레스베라트롤 물질의 큰 그룹인 스틸베노이드로 구성된 폴리페놀 화합물의 풍부한 공급원입니다. 스틸베노이드는 Vitaceae, Gnetaceae, Cyperaceae 및 Rocarpaceae와 같은 다양한 식물과에서 자연적으로 발생하는 화합물입니다. 결과적으로 와인 포도인 Vitis vinifera L.은 이러한 화합물의 주요 영양 공급원으로 간주됩니다[15].
폴리다틴은 수동적으로 세포를 관통하는 스틸베노이드입니다. 또한 포도당 운반체에 의한 활성 메커니즘을 통해 세포로 시작됩니다. 폴리다틴의 포도당 모이어티는 레스베라트롤보다 효소 산화에 대한 저항성이 높고 수용성이 훨씬 우수합니다[16,17]. 폴리다틴은 신경 세포 재생의 주요 경로로서 산화 스트레스, 염증 및 세포자멸사를 억제하는 것으로 나타났습니다. 폴리다틴 및 특정 유도체의 생물학적 활성은 여러 신경퇴행성 기전을 예방하거나 방해하는 것을 수반합니다[18]. 이전 연구에서 폴리다틴의 보호 기전은 뇌허혈에서 입증되었습니다[19]. 최근에는 치매 관련 장애도 폴리다틴의 표적이 되고 있다[20]. 게다가, 폴리다틴의 일반적인 약리학 및 약동학 특성은 Du et al.에 의해 개발되었습니다. [21]. 아직까지 폴리다틴의 신경 보호 메커니즘 전체에 대해 논의한 리뷰 기사는 없습니다. 이 검토는 NDD에서 폴리다틴의 약리학적 표적, 분자 메커니즘, 치료 가능성 및 임상적 관점에 초점을 맞춥니다. NDD의 치료 또는 예방에서 폴리다틴의 약리학적 작용 메커니즘이 제공됩니다.
2. 폴리다틴: 화학 구조, 공급원 및 약동학적 특성
스틸베노이드의 화학적 특성화에 관한 여러 연구는 특히 폴리다틴의 수많은 유망한 생물학적 기능에 의해 동기가 부여되었습니다. Polydatin(3,40,5-trihydroxystilbene-3- -D-glucoside)은 Polygonum cuspidatum Sieb의 활성 산물인 resveratrol{5}}mono-D-glucoside로 알려진 천연 레스베라트롤 글루코사이드입니다. et Zucc 뿌리(그림 1). 그러나 포도, 적포도주, 홉 콘, 땅콩, 코코아/초콜릿 제품 및 기타 여러 식사에서도 발견됩니다[21]. 폴리다틴의 두 가지 이성질체 유형(시스 및 트랜스)은 자연에서 발견됩니다. 시스-폴리다틴은 종종 낮은 수준에서 검출됩니다. 더욱이, 그들은 형질전환보다 생물학적으로 덜 활동적입니다[22]. 폴리다틴의 가장 일반적인 공급원은 포도 주스와 레드/화이트 와인입니다. 시스-폴리다틴은 탄산 와인과 로제에서 지배적인 이소폼이며, 트랜스 이성질체는 베리, 땅콩, 포도, 피스타치오에 풍부합니다[23].
폴리다틴 이성질체의 주요 공급원은 나팔꽃(Houtt.) Ronse Decraene(Polygonaceae)의 뿌리줄기와 뿌리이며, 오랫동안 중국과 일본 전통 의학에서 항암제, 이뇨제, 진통제, 해열제 및 거담제로 사용되어 왔습니다. 죽상 동맥 경화증 [24]. 그러나 이 제품은 Rumex, Picea, Rosa, Quercus 및 Malus와 같은 다양한 다른 속에 존재합니다. 폴리다틴은 일반적으로 적포도주 및 기타 포도 제품의 글루코사이드 농도가 아글리콘 농도보다 높기 때문에 레스베라트롤과 유사한 고려 대상이 되었습니다. 와인에서 글리코실화된 형태와 아글리콘의 정확한 비율은 발효 방법 및 포도원의 생태학적 조건과 같은 다양한 측면에 의존합니다[25].
약물의 효과적이고 안전한 임상 사용을 위해서는 약동학 연구가 종종 필요합니다. 폴리다틴의 흡수, 분포 및 대사는 생체 활성과 관련이 있습니다. 폴리다틴은 레스베라트롤에 비해 생체 이용률이 더 높고 항산화 기능이 더 우수할 수 있습니다. 또한 폴리다틴의 장내 흡수는 포도당 그룹에 의해 만들어진 레스베라트롤보다 높습니다[26]. 폴리다틴은 활성 포도당 운반체 메커니즘과 수동 확산을 통해 세포에 들어가는 반면 레스베라트롤은 세포막을 수동적으로 투과합니다[27]. 폴리다틴의 능동 수송은 주로 장과 위에 존재하는 나트륨 의존성 포도당 수송체 1(SGLT1)을 통과합니다[16]. 폴리다틴의 세포 함량은 그리 낮지 않기 때문에 SGLT1에 의한 폴리다틴의 활성 전달을 나타낸다[21,27].
폴리다틴은 트랜스-레스베라트롤로부터 탈당화되는 두 가지 가능한 경로를 사용합니다. 1차 경로는 브러시 테두리 막을 통과하여 매개되는 SGLT1을 따라 세포질{1}}글루코시다아제에 의한 절단입니다. 상피의 내강 쪽에서 발생하는 두 번째 메커니즘은 막 결합 효소인 락타제-플로리진 가수분해효소에 의한 탈당화입니다. 이 메카니즘은 방출된 글라이콘의 수동적 확산과 추가적인 글루쿠로노접합이 뒤따른다[17]. 레스베라트롤은 폴리다틴보다 더 많이 축적되고 세포에 더 많은 잔류물을 남기지만 폴리다틴의 반감기는 동일한 용량에서 더 높은 수준의 레스베라트롤 Cmax로 약 4시간입니다[27]. 그러나 약동학 연구에서 trans-stilbene 배당체의 결정을 위해서는 더 많은 분석 방법을 조사해야 합니다[28]. 따라서, 글리코실화된 레스베라트롤로서의 폴리다틴은 레스베라트롤과 비교하여 약동학적 제한이 더 적은 잠재적 치료제가 될 수 있습니다.
3. NDD에 대한 폴리다틴
Polydatin은 NDD[32]에 대해 항염증[29], 항세포자멸사[30] 및 항산화[31]와 같은 여러 생물학적/약리학적 효과를 입증했습니다. 산화 스트레스를 퇴치하기 위해 폴리다틴은 관련 항산화 매개체, 핵 인자 적혈구계 2-관련 인자 2(Nrf2) 및 시르투인 1(Sirt1) 및 항산화 반응 요소(ARE)를 통해 항산화 능력을 증가시켰습니다[18]. 폴리다틴은 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)/단백질 키나제 B(Akt) 상호 연결된 매개체를 통해 산화 스트레스를 억제합니다[33]. 또한 산화 스트레스를 차단하고 Nrf2/헴 옥시게나제(HO{17}}) 경로를 통해 미세아교세포의 세포자멸사를 감소시킵니다[34]. 염증의 관점에서 볼 때 폴리다틴은 핵인자 카파 B(NF-κB)를 억제하여 세포간 접착 분자(ICAM{21}}) 단백질/mRNA 생성을 중지할 수 있습니다. Polydatin은 또한 toll-like receptor-2(TLR{29}} ) 및 NF-κB p65 경로 [35]. 미토콘드리아는 세포에서 ROS의 주요 공급원이므로 세포 내 미토콘드리아가 손상되면 전자 전달이 비정상적으로 이루어지고 ROS 생성이 증가하여 궁극적으로 세포자멸사 발병을 가속화한다[36].
여러 연구에서 새로운 관점에서 폴리다틴이 미토콘드리아에 미치는 유익한 영향을 보여주었습니다. 폴리다틴은 미토콘드리아 관련 시토크롬 c 방출을 억제하고, 또한 caspase-9 및 caspase{2}}를 억제하는 것으로 간주되었습니다[37]. 폴리다틴은 Sirt3/SOD2(superoxide dismutase 2) 경로를 조절하여 ROS 방출을 감소시키고 미토콘드리아 활성을 개선하는 것으로 생각되었습니다. SOD2는 활성이 Sirt3에 의해 매개되는 미토콘드리아 항산화 효소입니다[38]. 전반적으로 염증/세포자멸사/자가포식/산화 스트레스 경로에서 여러 매개체를 조절함으로써 폴리다틴은 NDD 퇴치에서 희망적인 후보가 될 수 있습니다.
3.1. AD 및 인지/기억 장애에 대한 폴리다틴
NDD의 가장 흔한 형태인 알츠하이머병은 원인을 알 수 없는 일상 활동을 수행하는 능력의 모든 측면에서 기억력과 정신 장애의 점진적인 감소를 특징으로 합니다[39]. 연구에 따르면 주로 아밀로이드 베타 펩티드(A)와 과인산화 단백질로 구성된 세포 내 섬유 결절로 구성된 오래된 세포외 플라크의 축적이 알츠하이머병의 신경 병리학에서 필수적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다[40-42]. 게다가, 몇몇 염증성, 세포자멸사 및 산화 경로가 알츠하이머병의 발병 기전 뒤에 있습니다. 알츠하이머병에 대한 수많은 병태생리학적 기전으로 인해 효과적인 치료법은 아직 개발되지 않았습니다. 천연물은 알츠하이머병에 유익한 치료 효과를 보였습니다[43]. 천연 물질 중에서 폴리다틴의 경구 투여는 말론디알데히드(MDA) 생성을 극적으로 감소시키고 항산화제 SOD 및 카탈라아제(CAT)의 활성을 증가시켜 생체 내 학습 및 기억 손상을 보호할 수 있습니다. 또한 배양된 뉴런에서 산소-포도당 결핍으로 인한 손상을 줄였습니다[44]. Tong et al. 화학 요법 약물의 사용으로 인해 대부분의 인지 장애가 있는 화학 요법을 받는 암 환자에서 폴리다틴의 보호 효과를 조사했습니다.
그들의 연구에서 폴리다틴은 50mg/kg의 일일 용량에서 독소루비신으로 유발된 인지 장애를 감소시키고 해마의 해마 구조를 회복시켰습니다. 또한 폴리다틴은 Nrf2를 조절하고 NF-κB 경로를 활성화하며 세포자멸사를 감소시켜 독소루비신 유발 스트레스를 감소시켰다[45,46]. 다른 연구에서 폴리다틴은 편측 경동맥 결찰로 인한 저산소-허혈성 뇌 손상(HIBI)이 있는 신생아 쥐의 학습 및 기억 장애를 방어하는 것으로 보고되었습니다. 또한 폴리다틴은 HIBI가 있는 쥐에서 기억력 결핍을 감소시키고 해마 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)의 발현을 증가시켰습니다[47]. 또한, 만성 에탄올에 노출된 쥐의 인지 기능에 대한 연구에서 폴리다틴은 세포 생존을 증가시키면서 사이클린 의존성 키나아제 5(cdk5)의 발현 수준을 감소시켰고 에탄올 처리된 쥐에서 Morris water test로 평가된 기능적 결함을 역전시켰습니다. 48]. 다른 최근 연구에서 폴리다틴은 신경 세포 사멸, 산화 스트레스, N-메틸 D-아스파테이트 수용체 아형 2B(NR2B), 노인성 플라크, 신경섬유 엉킴 및 콜린성 기능 장애를 포함한 여러 조절 장애 경로를 약화시켜 치매 관련 장애에 대한 보호 역할을 보여주었습니다. [20].
A 25-35 중합 및 관련 원섬유/올리고머의 폴리다틴 매개 시험관내 억제도 Rivière et al. [49,50]. 폴리다틴의 또 다른 항알츠하이머병 기전으로, 3 및 7개의 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 시험관 내 증가가 NDD와 싸우는 데 도움이 될 수 있습니다[51]. 생체 내 연구 동안 쥐의 전두엽 피질에서 폴리다틴에 의한 NR2B의 조절은 학습 및 기억 손상을 감소시켰습니다[52]. 따라서 폴리다틴은 다양한 경우에서 알츠하이머병 및 인지/기억 장애를 예방하는 데 유용한 후보가 될 수 있습니다. 이러한 효과는 신경학적 결핍 점수, 산화 스트레스(예: Nrf2, SOD, CAT), 염증(예: NF-κB), A, BDNF 및 nAChR을 포함한 여러 조절 장애 메커니즘의 조절을 통해 발휘됩니다.
3.2. PD에 대한 폴리다틴
PD는 노화 관련 상태이며 NDD의 두 번째로 중요한 이유입니다[53]. PD는 중뇌 도파민성 신경세포 손실 및 루이소체라고 하는 α-시누클레인 축적으로 알려져 있습니다. 더욱이, 비도파민성 경로의 손상은 비운동성 및 운동성 오작동을 유발한다[54]. 낮은 효과와 부작용으로 인해 PD에 대한 기존 치료법은 구현하기가 어려우며 이제 새롭고 혁신적이고 안전한 약제의 개발이 필요합니다. 산화 스트레스와 신경 염증은 파킨슨병 발병에 중요한 역할을 합니다[55]. 따라서 이러한 경로의 조절 장애 매개체를 방지하는 것은 PD의 전파를 억제하는 데 상당한 역할을 합니다. 병태생리학적 관점에서 흑질 도파민성 뉴런의 퇴화는 유전적인 민감성과 유해한 환경 자극에 대한 반응에 의해 발생합니다[56]. Bai et al. 폴리다틴이 PD 퇴치에 중요한 역할을 할 수 있다고 보고했습니다. 게다가, 폴리다틴은 인간 도파민성 신경 세포주인 SH-SY5Y에서 유도된 로테논/파킨 결핍 동안 세포자멸사 및 미토콘드리아 기능 장애를 의미 있게 감소시켰다. 그들의 연구에서 폴리다틴은 로테논 유발 세포 사멸, 미토콘드리아 막 전위(MMP), Sirt 1, DJ1 및 ROS 생성을 억제했습니다. 그들의 연구에 따르면 자가포식 관련 유전자 5(Atg5)가 생물학적으로 억제되면 폴리다틴의 유익한 효과가 부분적으로 억제되어 Atg 매개 신경 보호를 암시합니다[57]. 파킨 녹다운 유발 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애 자가포식 결핍 및 미토콘드리아 융합 확장은 모두 폴리다틴에 의해 완화되었습니다[58]. 폴리다틴 요법은 또한 파킨 부전으로 인한 파킨슨병의 초파리 모델에서 미토콘드리아 형태의 이상과 운동 기능 장애를 역전시킬 수 있습니다[57]. PD의 병원성에서 신경염증은 미세아교세포를 과활성화시키고 도파민성 뉴런의 파괴를 초래합니다. 결과적으로 미세아교세포 활동을 줄이는 것이 PD 관리에 도움이 될 수 있습니다[59].
Polydatin은 혈뇌장벽을 가로질러 흑질의 운동기능 저하를 보호하고 염증유발 매개체와 소교세포를 억제하여 도파민성 뉴런과 운동 기능을 보존합니다[60,61]. Huang et al. 폴리다틴은 Nrf2, p-Akt 및 p-글리코겐 합성효소 키나제-3(GSK{8}}) Ser9, 활성화된 소교세포 BV{10}} 세포의 증가를 유발하고 NF-κB 및 전염증을 억제함을 나타냅니다. 지방다당류(LPS)에 의해 유도된 PD 쥐의 흑색질의 매개체. 또한 폴리다틴은 Akt/GSK{13}} /Nrf2/NF-κB 신호 전달 경로를 조절하여 미세아교세포 활성화로 인한 도파민성 신경변성을 억제했습니다[62]. 소교세포 활성화 후 항염증성 사이토카인의 불일치에 주목할 가치가 있습니다. 이것은 중요한 M1(염증성 소교세포) 및 M2(항염증성 소교세포)를 포함한 뇌 소교세포 조절의 복잡성을 나타냅니다.
Microglia 활성화, 특히 M1 유형은 NDD 동안 염증 반응을 유발하는 데 중요한 조정자로 간주되었습니다. 그러나 염증성 사이토카인의 생성/방출은 NDD의 불균형 단백질 항상성과 밀접한 관련이 있는 미세아교세포 반응과 관련된 공통적인 특징으로 강조되어 왔다[63]. 따라서 미세아교세포 활성화를 조절하는 것은 NDD와 싸우는 폴리다틴에 대한 유망한 전략이 될 수 있습니다. 해당과정의 장애와 ATP 생산의 감소는 도파민성 뉴런의 기능장애와 PD 발생에 관련된 다른 요인이다[64]. Zhang et al. 폴리다틴이 1-메틸{4}}페닐-1,2,3,{8}}테트라하이드로피리딘(MPTP)을 사용하여 마우스에서 해당작용, 포도당 대사, ATP 생성 및 운동 기능 장애를 개선할 수 있음을 보여주었습니다. -유도된 초기 도파민성 신경 변성. 그들의 연구에서 폴리다틴은 선조체와 흑색질에서 도파민성 뉴런의 손실을 방지하여 신경 세포자멸사(Bax 및 절단된 카스파제{10}})를 억제하고 마우스의 운동 기능을 개선했습니다[65].
전자 수송 사슬의 복합체 I 억제와 산화 스트레스의 증가는 PD의 발병기전에서 첫 번째 방아쇠 중 하나입니다[66]. 시험관 내 연구에서 지질 과산화 감소, 세포자멸사 억제, MAPK(mitogen-activated protein kinase) 활성화가 도파민성 뉴런에 대한 폴리다틴의 주요 신경 보호 메커니즘으로 도입되었습니다[67]. Ahmed et al.의 연구. 폴리다틴(3 mg/kg, 복강 내)이 뇌의 흑질선조체 영역에서 도파민성 뉴런의 퇴화를 약화시키는 데 신경 보호 효과가 있음을 보여주었습니다. 그들은 또한 폴리다틴이 로테논 유발 PD의 쥐 모델에서 신경운동 행동을 개선했다고 지적했습니다. 따라서, 선조체 변성에 대한 폴리다틴의 보호 효과가 그들의 보고서에 제시되어 있습니다[68]. 유사한 보고서에서 폴리다틴은 선조체에서 MDA, 망간 SOD, 글루타티온 및 티오레독신의 로테논 유발 조절 장애를 의미 있게 예방했습니다. 게다가, 폴리다틴은 흑질에서 도파민성 뉴런의 로테논 유도성 신경변성을 억제하였다[61]. 따라서 폴리다틴은 균형 조절제로서 산화 스트레스를 줄이고 자가포식 기전과 미토콘드리아 융합을 조절함으로써 파킨슨병의 치료 전략이 될 수 있습니다.
TBI 후 복강 내로 30 mg/kg 폴리다틴을 투여한 Sprague-Dawley 쥐는 손상된 피질에서 SOD 수준을 증가시키면서 ROS에서 감소하고 TBI 유도 MDA 발현을 차단했습니다. 그들의 연구에서 폴리다틴은 MMP 붕괴와 이전의 미토콘드리아 전이 구멍이 TBI를 여는 것을 방지하고 TBI 이후 소포체 스트레스 반응을 감소시켰습니다[69]. 일관되게, 폴리다틴은 차단된 p-세포외 조절된 키나제(ERK) 인산화를 포함하는 소포체 스트레스 관련 펼쳐진 단백질 활성화를 현저히 낮추고, 스플라이싱된 XBP-1를 감소시키고, 절단된 활성화 전사 인자 6(ATF6) 생산을 증가시켰을 뿐만 아니라 포도당 조절 단백질(GRP78)의 발현. 게다가, 폴리다틴은 p38MAPK 신호 전달 경로와 미토콘드리아 세포자멸사 경로(예: caspase{11}/9)를 조절하고 TBI 쥐의 신경학적 점수와 생존 기간을 개선했습니다[69].
또 다른 보고서에서 폴리다틴은 시험관 내 및 생체 내에서 Nrf2/HO{1}} 신호 전달을 통과하는 산화 스트레스 및 세포 사멸을 억제하여 SCI로부터 보호합니다[34]. 폴리다틴은 또한 신경 세포의 생존력을 증가시켰고 산소-포도당 결핍/재산소화로 인한 미토콘드리아 손상 및 세포자멸사로부터 용량 의존적 방식으로 보호했습니다. 게다가, 폴리다틴은 MMP, 세포 내 칼슘 수준, 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP)의 개방, ROS 생성 및 아데노신 삼인산 수준을 포함한 신경 미토콘드리아의 활성을 조절했습니다. 기계론적 관점에서 폴리다틴은 산소-포도당 결핍/재산소화 처리된 척수 운동 뉴런에서 Keap1을 억제하고 Nrf2/HO{9}} 및 NAD(P)H 퀴논 탈수소효소 1(NQO{11}})을 상향 조절했습니다. . 또한, 폴리다틴은 Nrf2 억제제에 의해 부분적으로 억제된 마우스 모델에서 척수 허혈/재관류에 의해 유도된 미토콘드리아 및 신경 손상을 역전시켰습니다. 이는 폴리다틴의 신경보호 효과가 Nrf2/ARE 경로를 통과함을 나타냅니다[73].
생체 내 및 시험관 내 연구 모두에서 신경 분화에 대한 Nrf2의 참여는 Zhan et al. [74]. 폴리다틴의 보호 효과에 Nrf2/ARE가 관여하는 것은 다른 보고서에도 나와 있습니다[75]. 이 계통에서 ferroptosis에 대한 polydatin의 억제 효과는 시험관 내와 TBI 마우스 모두에서 나타났습니다. 이러한 반응은 유리 Fe2 플러스의 축적을 방지하고 MDA를 증가시키며 글루타티온 퍼옥시다제(GPx)를 감소시킴으로써 적용되었습니다[76]. 외상성 척수 손상(SCI)의 가장 흔한 원인은 자동차/자동차 충돌, 학대 및 낙상입니다[77]. 예기치 않게 역학 시험에서 척수 손상은 주로 젊은 남성에게 존재했으며 평생 동안 그들의 삶의 질을 현저히 저하시키는 인지 결함을 초래한다는 것을 발견했습니다[78]. SCI는 사지 마비, 하지의 감각 상실, 요관 또는 보철물을 비롯한 다양한 증상이 특징입니다. 점점 더 많은 연구에 따르면 손상된 척수를 가로지르는 염증성 사이토카인의 응집은 척수 손상 증상의 주요 위험 측면 중 하나입니다[10,11].
결과에 따르면 대식세포 이동 억제 인자(MIF), 인터류킨-1(IL-1), IL-6 및 종양 괴사 인자를 포함한 여러 전염증성 사이토카인이 꾸준히 강화됩니다. 압축 유도 SCI [9] 후. 이러한 기전을 조절하기 위해 폴리다틴을 성인 수컷 Sprague-Dawley 쥐에게 단일 복강 내 주사했습니다. 이 라인에서 폴리다틴은 생체 내에서 척수 부종과 형태학적 변화를 상당히 감소시켰습니다. 그것은 또한 SCI 쥐의 척수 조직에서 산화질소(NO)를 감소시켰는데, 이는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 생산 패턴과 일치했습니다.
따라서 LPS는 BV2 세포에서 iNOS의 단백질 및 mRNA 수준을 증가시켰고 폴리다틴은 이러한 변화를 역전시켰다[78]. 결과적으로, 폴리다틴은 LPS에 의해 유도된 NO의 증가와 염증성 미세아교세포에 대한 반응을 감소시켰다. Polydatin은 또한 단일 주사 후 IL-6, IL{4}} 및 TNF-를 유의하게 감소시켰고 척수 손상 후 척수 조직에서 염증성 사이토카인의 발달을 억제했습니다. 게다가, 폴리다틴은 BV2 미세아교세포에서 LPS로 유도된 NF-κB 활성화를 차단하고 NLRP3 인플라마좀의 활성을 억제했습니다[78]. 이 스틸벤은 호중구 세포외 트랩의 S100B 매개 형성을 억제함으로써 TBI로 인한 급성 폐 손상을 약화시켰다[79]. Polydatin은 또한 SOD, GPx, CAT 및 뇌와 간의 총 항산화 능력 수준을 증가시키면서 MDA를 의미 있게 감소시켰습니다. 또한 폴리다틴은 IL{15}}, IL{16}} 및 TNF-와 같은 혈청의 염증 매개체를 감소시켰습니다. 또한 간과 뇌에서 D-갈락토스 유도 카스파제{20}} 및 Bcl{21}}/Bax 비율 상승을 조절했습니다[30]. 전체적으로 Nrf2/ARE, ERK/MAPK 및 상호 연결된 세포자살/염증 경로의 조절에서 폴리다틴의 중요한 역할은 뇌/SCI 부상의 조절에 길을 열 수 있습니다.
3.4. 뇌졸중에 대한 폴리다틴: NDD에 대한 복합 합병증
뇌졸중은 환자의 삶의 질에 영향을 미치는 가장 심각한 뇌혈관 질환 중 하나이다[80]. 폴리다틴의 추가 증거 및 메커니즘은 뇌허혈로부터 보호합니다. 두 가지 다른 증거, 즉 폴리다틴으로 치료한 후 중대뇌동맥 폐색이 있는 쥐에서 신경학적 결손 점수 억제와 뇌경색 부피 제한이 언급되었습니다. 폴리다틴의 이러한 두 가지 효과에 대해 몇 가지 메커니즘이 제공되었습니다[81]. 허혈성 뇌졸중은 신경 염증과 ROS를 증가시킵니다. Shah et al. 만성 중대뇌동맥 폐색(MCAO)의 쥐 모델에서 허혈성 뇌 손상에 대한 폴리다틴의 신경 보호 활성을 조사했습니다. 그들의 결과는 폴리다틴이 p38MAPK 및 c-Jun N-말단 키나제의 활성화를 제한함으로써 경색 부피를 최소화하고 신경 행동 결함을 완화하여 신경 염증 및 ROS를 억제함을 나타냅니다.
그들은 또한 폴리다틴이 내인성 항산화제인 Nrf2, HO{1}} 및 티오레독신 경로를 상향 조절하고 피질 조직에서 염증과 ROS를 감소시키는 것으로 나타났습니다[82]. 앞서 언급한 바와 같이, 염증과 산화 스트레스는 대뇌 허혈성 발병의 두 가지 주요 요인입니다. 이 라인에서 NF-κB 활성화는 염증에 중요한 역할을 합니다. 게다가 낮은 수준의 신경교종 관련 종양유전자 Patched-1(Ptch1), homolog1(Gli1) 및 SOD1은 산화 스트레스를 유발할 것입니다. Ji et al. 폴리다틴이 영구적인 MCAO로 쥐의 뇌를 보호할 수 있음을 입증했습니다. 이러한 효과는 NF-κB를 낮추어 염증을 조절하고 Ptch1, Gli1, SOD1 발현을 증가시켜 산화 스트레스를 약화시키고 혈액뇌장벽 투과성을 개선함으로써 발휘되었습니다.
또한, 뇌출혈 쥐의 신경 기능 및 Nrf2 경로에 대한 폴리다틴의 신경 보호 효과가 확인되었습니다. 그들의 연구는 폴리다틴이 Nrf2/ARE 경로와 다운스트림 유전자 생산을 제어함으로써 쥐의 신경 기능을 향상시키고 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 나타났습니다[84]. 미토콘드리아 기능 장애와 세포자멸사는 허혈성 뇌졸중의 과정에 관여합니다. Gao et al.의 연구에서 폴리다틴의 신경 보호 효과가 평가되었습니다. 그들의 결과는 쥐의 MCAO 모델에서 허혈성/재관류 손상으로 인한 폴리다틴의 항-세포자멸사 효과와 개선된 미토콘드리아 기능장애를 입증했습니다. Bcl-2을 증가시키고 사이토크롬 c, Bax 및 카스파제-3/9를 감소시키는 것은 중심적으로 연관된 보호 메커니즘입니다[37].
쥐 MCAO 모델에서 허혈/재관류 유발 뇌혈관 질환 발병에서 세포 부착 분자(CAM)의 역할을 고려하여, Cheng et al. 폴리다틴이 대조군과 비교하여 CAM 수준을 감소시키고 E-selectin, L-selectin, integrin, ICAM{3}} 및 혈관 세포 부착의 관여를 감소시켜 뇌경색의 양을 감소시킬 수 있음을 발견했습니다. 분자-1 (VCAM-1) [85]. 전이 관련 폐 선암종 전사체 1(MALAT1)은 허혈성 사건 후 혈액-뇌 장벽을 보호하는 역할을 하는 비암호화 RNA입니다. Ruan et al.의 연구에서 폴리다틴이 MALAT1의 발현을 상향조절할 수 있음이 입증되었습니다. Polydatin은 MALAT1/CREB/PGC{14}} /PPAR 캐스케이드를 시작하여 결국 허혈로부터 뇌혈관 내피와 혈액-뇌 장벽 무결성을 보호했습니다[81]. 또한 Chen et al. 고용량의 폴리다틴이 p53과 Notch1의 발현을 조절함으로써 MCAO가 있는 쥐 모델의 뇌 조직에서 허혈성 사건 후 부종, 염증 및 세포자멸사를 감소시킬 수 있음을 발견했습니다. 이러한 모델에서는 신경 기능 점수와 행동 점수도 향상되었습니다[{19}}]. 시험관 내 연구에서 폴리다틴의 보호 효과는 뉴로글로빈(Ngb) 프로모터 활성 및 mRNA 발현 조절에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[87].
Polydatin은 또한 CREB, HIF{0}}, p56 및 초기 성장 반응 단백질 1(Egr1)의 감쇠를 통해 Ngb의 유전자 발현을 조절할 수 있습니다. 게다가, NO의 폴리다틴 관련 감소는 Ngb 상향 조절과도 관련이 있습니다[88,89]. 다른 관점에서 폴리다틴은 흥분성 아미노산을 억제하여 뇌출혈 쥐의 뇌부종을 유의하게 억제하였다[90]. 뇌졸중 외에도 폴리다틴은 몇 가지 다른 신경 보호 효과를 보여주었습니다. 예를 들어 Guan et al.의 연구에서 폴리다틴은 편도체에서 TNF- 및 IL{11}}을 포함한 전염증성 사이토카인을 감소시켜 만성 통증 마우스 모델에서 잠재적으로 불안 완화 효과와 신경 염증을 억제하는 것으로 나타났습니다[91].
Nrf2/HO{1}}/ARE, Bax/caspases, Egr1/Ngb, CREB 및 PGC{3}}를 포함하여 뇌졸중과 불안을 퇴치하기 위해 polydatin에서 다양한 메커니즘을 사용합니다. 또한, 항산화 활성, 미토콘드리아 건강 개선, 자유 라디칼 소거, 항-세포자멸사/항염증 활성, BDNF/Shh/Ngb 경로의 상향 조절 및 CAM의 하향 조절은 폴리다틴의 다른 보호 메커니즘입니다[19 ,92]. AD, PD, TBI/SCI 및 뇌졸중에 대한 폴리다틴의 신경약리학적 특성의 전체 세트가 표 1에 제시되어 있습니다. 전반적으로, 폴리다틴은 여러 메커니즘과 다양한 조절 장애 경로의 조절을 사용함으로써 PD, AD에 대한 유망한 신경보호 식물화학물질이 될 수 있습니다 , TBI/SCI 및 뇌졸중(그림 2).
4. 폴리다틴 신규 전달 시스템: 나노제형 및 표적화
Therapy Nanomedicine은 생체적합성, 저독성 나노물질 및 나노입자를 사용하여 약물의 약동학, 투여 속도 및 생체이용률을 제어하는 나노기술의 의학적 사용입니다[96]. 또한 폴리다틴은 뇌 손상, 신장 문제, 심부전을 예방하고 포도당 및 지질 대사를 개선할 수 있습니다[97,98]. 그러나 폴리다틴의 치료 활성은 약한 수용성, 알칼리성 매질의 화학적 불균형 및 실질적인 1차 통과 대사로 인해 제한됩니다. 이러한 한계를 해결하기 위해 재활용 가능한 나노구조는 약물 전달 및 신체에서 성공적으로 제거할 수 있는 가능성 때문에 폭넓은 관심을 불러일으켰습니다[11].
이와 같이 키토산이 로딩된 나노입자를 위 삽관법으로 약 한 달 동안 매일 투여하면 수컷 Wistar 흰둥이 쥐에서 폴리다틴의 효과가 향상되었습니다[99]. 당뇨병(DM)에서 폴리다틴은 자유 라디칼 생성 및 미토콘드리아 활성 조절, 염증 및 산화 스트레스 조절로 구성된 다양한 치료 메커니즘 때문에 사용되었습니다[97,98]. 폴리다틴의 항고혈당 및 항산화 효과는 치료된 당뇨병 쥐에서 헤모글로빈 A1C의 상당한 감소를 가져왔고 치료는 개선된 인슐린 수준 및 중재에 이차적일 수 있는 간 글리코겐 수준의 상당한 증가를 초래했습니다[98]. 낮은 수용성 외에도 폴리다틴의 감소된 효과 및 안전성 위험은 임상 시험에 사용되기 전에 해결되어야 합니다.
이러한 방식으로 미세 환경에 민감한 나노 입자는 친유성 물질의 생체 이용률을 높이는 데 상당한 가능성을 보여주었습니다[100]. PD-MC(polydatin loading micelle)를 투여한 마우스에서 간 섬유증의 고갈은 하이드록시프롤린 및 콜라겐 유형 1(Col1), 메탈로프로테이나제 1의 조직 억제제(TIMP{6}}), 형질전환 성장을 포함한 섬유화 매개변수를 측정하여 확인되었습니다. 인자-베타(TGF-), PD-MC는 간세포의 세포사멸을 억제할 뿐만 아니라 항염증 특성도 보였다. PD-MC의 항염 활성은 ROS 및 TLR4/NF-B p65 신호 전달 경로를 억제하는 능력과 관련이 있습니다. PD-MC로 처리된 마우스는 4-Hydroxynonenal({18}}HNE)[101]의 낮은 수준으로 인해 간 산화 스트레스가 현저히 적었습니다.
폴리다틴은 항응고제, 항염증제, 항동맥경화제, 항고콜레스테롤혈증제 및 항허혈제로 작용하여 심장 시스템에 분명한 영향을 미칩니다. 혈소판 축적을 감소시키고 미세순환을 증가시키며 내피와 신경계를 강화하고 기침과 천식을 완화시켜 쇼크를 관리할 수 있음을 알 수 있습니다[21]. 그러나 폴리다틴의 제한된 경구 생체이용률(반감기 8-14분)과 낮은 용해도(최고 용해도는 25℃의 물에서 30g/mL로 추정됨)로 인해 투여가 제한되었습니다[21,102]. 따라서, 리포좀은 수용성 및 지용성 의약품에 대해 우수한 약물 농도를 제공하면서 증가된 가용화 및 안정화를 나타내었다. polydatin-loaded liposomes(10 mg/kg) 시스템은 Sprague-Dawley 쥐에서 균형을 이루었습니다. 폴리다틴이 로딩된 리포솜 시스템의 오래 지속되는 특성은 소화 시스템에서 폴리다틴의 흡수를 향상시킬 수 있지만 폴리다틴이 로딩된 리포솜으로 치료한 후 장기 조직병리학적 변형은 없습니다[102].
암의 경우 수술, 화학 요법, 방사능, 면역 요법, 호르몬 요법과 같은 전통적인 치료 옵션은 암 진행을 조절하는 데 적합하지 않습니다[103]. 이와 같이 폴리다틴은 항증식, 항산화, 항염, 면역조절과 같은 다양한 성질을 가지고 있다. 폴리다틴(polydatin) 및 기타 새로운 치료법의 항암 효과를 향상시키기 위해 나노 입자의 생산이 많은 주목을 받고 있다[104]. 따라서, 시리아 햄스터에 폴리다틴이 로딩된 폴리(락트산-코-글리콜산)[PLGA] 나노입자(폴리다틴-PLGA-NPS)를 경구 투여하면 지질 과산화 부산물의 양이 더 적습니다. Polydatin-PLGA-NP 요법은 종양 조직학적 증상을 극도에서 경증으로 감소시키고 편평 세포 암종의 발병을 차단했습니다. 게다가, 폴리다틴-PLGA-NPs의 투여는 종양 부피 및 발생의 실질적인 감소로 이어졌다. Polydatin-PLGA-NPs는 SOD, CAT, GPx와 같은 효소적 항산화율을 유의하게 증가시키는 반면, cytochrome (Cyt) p450, Cyt b5, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, 감마-글루타밀 전이효소 및 글루타티온 환원효소 활성의 비율은 감소시켰습니다. 단계 I 및 II의 대사 효소 중. Polydatin-PLGA-NPS 처리는 전단된 caspase{21}} 과발현을 통해 세포자멸사를 일으키고 디메틸 벤질 안트라센으로 유도된 돌연변이 p53과 cyclin-D1 생성을 용량 의존적으로 예방했습니다[105].
또 다른 장애로서, 과민성 대장 증후군은 현재 관련 중추 및 말초 경로를 포함하는 뇌-장 축의 기능 장애, 특히 칸나비노이드 수용체를 포함하고 대부분의 세포의 활동에 영향을 미치는 기능 장애로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다. 이러한 조절 장애 기전을 조절하기 위해 과민성 대장 증후군 환자 157명을 대상으로 공동 미분화된 형태의 팔미토일에탄올아미드/폴리다틴의 효과를 조사했습니다[106]. 전체적으로 폴리다틴의 높은 효과와 보다 적절한 약동학적 특성 외에도 이 2차 대사산물에 대한 새로운 전달 시스템을 사용하면 용해도/생체이용률을 높이고 안전성 위험을 줄임으로써 관련 효능을 높이고 파이토케미칼의 나머지 한계를 줄일 수 있습니다. 그림 3은 polydatin의 새로운 전달 시스템을 보여줍니다.
5. 결론
Polydatin은 허브 소스에서 추출한 다중 표적 스틸베노이드 2차 대사 산물입니다. 폴리다틴은 레스베라트롤의 글리코실화된 형태이므로 심장 보호, 간 보호 및 신경 보호 인자를 비롯한 여러 생물학적 활성 및 건강상의 이점이 폴리다틴 투여와 연결됩니다. Nrf2/Keap1/ARE, PI3K/Akt, ERK/MAPK, TLR/NF-κB/TNF- /IL 및 Bax/Bcl을 비롯한 여러 메커니즘을 사용하여 폴리다틴의 신경보호 잠재력에 대한 연구에서 널리 퍼져 있습니다.{6}}/ 카스파제(그림 4). 이 라인에서 폴리다틴은 AD, PD, 뇌졸중, CNS 손상 및 기타 신경 보호 반응을 퇴치하기 위해 염증성, 세포자멸사 및 산화 매개체를 결정적으로 조절합니다.
다른 한편으로, 낮은 생체이용률, 낮은 용해도/선택성, 낮은 혈장 농도, 빠른 대사 및 화학적 분해를 포함하는 폴리다틴의 약동학적 결점은 관련된 치료 용도를 제한합니다. 이는 종양 세포 노화 조절의 제한을 줄이기 위한 새로운 약물 전달 시스템의 중요성을 보여줍니다. 새로운 전달 시스템을 제공하면 잠재적으로 폴리다틴이 혈뇌 장벽을 통과하고 CNS에서 약물의 장기간 지속되는 치료 농도를 개발하는 데 도움이 될 수 있으며 부작용은 적으면서도 주목할 가치가 있습니다[107-109]. 현재 연구에서 폴리다틴의 약리학적 표적, 분자 메커니즘 및 치료 가능성은 NDD에서 여러 조절 장애 경로를 해결하기 위해 염증/세포자멸사/산화 경로의 감쇠를 통해 강조됩니다. 나노제형 및 표적 치료를 포함하여 폴리다틴의 새로운 전달 시스템을 제공할 필요성도 고려됩니다. 폴리다틴의 정확한 신경 보호 기전과 잘 통제된 임상 시험을 설명하기 위해서는 추가적인 전임상 연구가 필요합니다.
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