급성 신장 손상에서 파키믹산의 보호 효과
Mar 25, 2022
연락하다:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
GUI-PING JIANG, YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG, XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO
추상적인
급성 신장 손상(AKI)는 일반적인 임상 질환입니다. 새로운 유형의 조절 세포 사멸인 Ferroptosis는 AKI(급성 신장 손상). 후피산(PA), Poria cocos의 라노스탄형 트리테르페노이드는 AKI에 대해 보호하는 것으로 보고되었습니다.(급성 신장 손상). 그러나 PA(파키믹산) 아키에서(급성 신장 손상)아직 완전히 이해되지 않았습니다. 본 연구는 PA(파키믹산) vio에서 신장 허혈-재관류 손상의 ferroptosis에 대한. 총 30마리의 마우스에 5,10 및 20mg/kg PA(파키믹산) 3일 동안. 양측 신장 페디클 클립을 40분 동안 사용하여 신장 허혈-재관류 손상을 유도하고 모델을 확립했습니다. 결과는 PA(파키믹산) 혈청 크레아티닌 및 혈액 요소 질소 감소 및 신장 병리학적 손상 개선. 투과전자현미경은 고용량 PA(파키믹산) 그룹 및 경미한 부종. 또한 PA(파키믹산) 글루타티온 발현 증가 및 말론디알데히드 및 시클로옥시게나제 발현 감소 2. PA(파키믹산) ferroptosis 관련 단백질, glutathione peroxidase 4(GPX4), solute carrier family 7(cationic amino acid transporter, y plus system) member 11(SLC7All) 및 heme oxygenase 1(HO{6)의 단백질 및 mRNA 발현 수준을 향상시켰습니다. }}) 신장에서, 핵 인자 적혈구계 유래 2 유사 2(NRF2) 신호 전달 경로 구성원의 발현 수준을 증가시켰다. 종합하면, 본 연구의 결과는 PA(파키믹산) 허혈-재관류 유도에 대한 보호 효과가 있음급성 신장 손상생쥐에서 NRF2의 직간접적 활성화를 통한 신장의 ferroptosis 억제 및 다운스트림 ferroptosis 관련 단백질인 GPX4, SLCTA11 및 HO{3}}의 발현 상향 조절과 관련될 수 있습니다.
1부로 이동하려면 여기를 클릭하십시오
논의
이전 연구에서는 PA(파키믹산) AKI의 신장 손상 개선(급성 신장 손상)및 항염증 및 항산화 스트레스를 통한 만성 신장 질환(21,22). 그러나 PA(파키믹산) ferroptosis를 억제하는 것은 아직 조사되지 않았습니다. 우리가 아는 한, 본 연구는 PA(파키믹산) IRI-AKI의 ferroptosis에 대한(급성 신장 손상). 본 연구에서, 40분 동안 마우스에서 양측 신장 척추경 클램핑 후 24시간 동안 재관류를 사용하여 IRI를 성공적으로 설정하고 AKI를 유도했습니다.(급성 신장 손상). 결과는 H&E 염색 및 Paller 점수에 기초하여 모델 그룹에서 Scr 및 BUN 수준이 유의하게 상승하고 신세뇨관이 유의하게 손상되었음을 입증했습니다. 따라서 IRI-AKI(급성 신장 손상)모델을 구축했습니다. 특히 PA(파키믹산)는 IRI가 강화된 Scr 및 BUN 혈청 수준을 유의하게 감소시켰고, 용량 의존적 방식으로 신장 손상을 완화했습니다.
GPX4는 ferroptosis에서 중요한 역할을 합니다(30). 엘라스틴, RSL{2}} 및 RSL{3}}(13)과 같은 소분자는 다양한 신호 전달 경로를 통해 직접 또는 간접적으로 GPX4 활성을 억제하여 세포 항산화 능력을 감소시켜 활성 산소 종 과부하 및 막을 유발합니다. 지질 과산화 반응, 그리고 궁극적으로 세포막 완전성을 손상시키고 세포 ferroptosis를 유발합니다(13). GPX4 녹아웃 마우스에서 GPX4 결핍은 자발적인 급성 신부전 및 조기 사망률 증가로 이어지는 반면, 신세뇨관 상피 세포의 ferroptosis는 GPX4 녹아웃 마우스에서 신부전의 주요 원인입니다(30). 따라서 GPX4 활성을 증가시키면 ferroptosis가 효과적으로 억제됩니다. GPX4 기능에 필요한 보조인자인 GSH의 합성은 GPX4 활성을 직접적으로 증가시킵니다. GSH 합성은 시스틴의 영향을 받습니다. 세포외 공간에서 세포내 공간으로의 시스틴 수송은 세포막 상의 시스틴/글루타메이트 역수송체(시스템 xc-)에 크게 의존합니다. 이 수송체는 SLC7Al1(xCT) 및 SLC3A2의 두 가지 소단위로 구성된 이종이량체입니다. 그것은 주로 글루타메이트를 세포외 공간으로 수송하고 세포로의 시스테인 진입을 매개합니다(28). 시스템 xc의 활성을 억제하면 시스틴의 흡수를 억제하여 GSH 합성에 영향을 미치며, 이에 따라 GPX4의 불활성화, 세포 항산화 능력의 감소, 지질 활성 산소 종의 축적, 궁극적으로 산화적 손상 및 ferroptosis를 유발합니다(31). . Yang et al(32)은 COX{27}}를 인코딩하는 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 합성효소 2(PTGS2)가 GPX{28}}조절된 페로프토시스 동안 발생하는 지질 과산화에 적합한 마커임을 확인했습니다. 따라서, PTGS2 상향 조절은 ferroptosis의 하류 마커로 제안되었습니다. 시스템 xc- 강화, 시스틴 흡수 촉진, GSH 생성 증가, GPX4 활성 증가는 ferroptosis를 억제하고 신장 손상을 감소시킬 수 있습니다(32,33). 본 연구의 결과는 IRI-AKI에서 시스템 xc-활성 감소, GSH 합성 감소, GPX4 활성 감소, MDA 및 Cox{36}} 발현 증가 및 ferroptosis가 발생함을 입증했습니다.(급성 신장 손상)쥐. 또한 PA(파키믹산) GSH, xCT 및 GPX4의 발현 수준을 유의하게 증가시키고 MDA 및 Cox-2의 발현 수준을 감소시켜 중등도 및 고용량의 PA(파키믹산) 시스템 xc- 활동을 강화하고, 시스틴의 흡수를 촉진하고, GSH 생산을 증가시키고, GPX4 활동을 증가시키고, 페로프토시스를 억제합니다.
스트레스 유도성 전사 인자인 NRF2는 지질 과산화와 ferroptosis의 핵심 조절자로 부상했습니다(23). 특히, 많은 단백질과 효소(예: GPX4, xCT, 글루타메이트-시스테인 리가제 촉매 및 수정자 소단위)는 지질 과산화를 방지하여 페로프토시스의 시작을 담당하는 NRF2 표적 유전자입니다(23). NRF2는 철/헴 대사 조절에 중요한 역할을 합니다(34). NRF2가 활성화되면 NRF2는 페리틴(페리틴 경쇄 및 페리틴 중쇄 폴리펩타이드 1), 세포내 철 저장 단백질(35), 철 킬라타제 및 HO-1(36)과 같은 철 대사 관련 단백질을 상향 조절합니다. Adedoyin et al(37)은 근위 신세뇨관 상피 세포의 HO-1이 AKI에서 Erastin에 의해 유도된 ferroptosis에 저항할 수 있다고 보고했습니다.(급성 신장 손상), 따라서 AKI 감소(급성 신장 손상y). 또한 NRF2는 글루타민-시스테인 리가제 촉매 및 조절 소단위, 글루타티온 합성효소, 시스틴/글루타메이트 수송체 xCT의 소단위와 같은 GSH 합성 및 대사에 관여하는 프로테아제를 조절합니다(38-40). GPX4는 NRF2의 표적 조절 유전자이다(41). Li et al(42)은 록사두스타트(FG-4592) 전처리가 Akt/GSK-3 /NRF2 경로를 통한 항-페로프토시스를 통해 엽산 유발 신장 손상을 약화시킨다는 것을 입증했습니다. 본 연구의 결과는 중등도 및 고용량의 PA(파키믹산) NRF2 신호 전달 경로의 활성화를 직간접적으로 촉진하고, 하류 ferroptosis 조절 단백질, GPX4, xCT 및 HO-1의 발현 수준을 상향 조절하고, 신장 조직의 GSH 수준을 증가시키고, ferroptosis 관련 지질 수준을 감소시켰습니다. 과산화 단백질, COX-2 및 지질 산화 지시자, MDA.
종합하면, 본 연구의 결과는 PA(파키믹산) IRI‑AKI에서 신장 기능을 개선하고 신장 손상을 감소시킬 수 있습니다.(급성 신장 손상)쥐. 이 보호 효과는 NRF2의 직간접적인 활성화와 GPX4, xCT 및 HO-1 다운스트림 ferroptosis 관련 단백질의 상향 조절을 통한 신장의 ferroptosis 억제와 관련이 있을 수 있습니다(그림 6). 그러나 본 연구에 제한이 없는 것은 아니다. PA의 효과(파키믹산) ferroptosis에 대해 광범위하게 연구되지 않았습니다. 따라서, 전향적 연구는 xc-계의 선택적 억제제인 엘라스틴을 사용하여 마우스에서 xCT의 활성을 억제하고, 후속적으로 xCT의 억제가 마우스 신장 세포에서 ferroptosis를 유도하여 AKI를 유발하는지 여부를 확인해야 합니다.(급성 신장 손상)그리고 PA(파키믹산) 주로 xCT‑GPX4 경로를 통해 ferroptosis를 억제합니다. 추가 역학 연구는 시험관 내에서 수행되어야 합니다. 또한 PA는 PA의 효과를 확인하기 위해 신세뇨관 상피 세포를 치료하는 데 사용해야 합니다.파키믹산) 시험관 내 ferroptosis에 대한.
그림 6. PA(파키믹산) IRI‑AKI의 ferroptosis 조절(급성 신장 손상).아빠(파키믹산) IRI‑AKI에서 신장 기능을 개선하고 신장 손상을 감소시킬 수 있습니다.(급성 신장 손상)NRF2 신호 전달 경로, GSH 및 다운스트림 ferroptosis 관련 단백질(GPX4, xCT 및 HO-1)을 활성화하여 신장에서 ferroptosis를 억제합니다. 아빠,후피산; IRI, 허혈-재관류 손상; 아키(급성 신장 손상); NRF2, 핵 인자 적혈구계 2 유사 2; GSH, 글루타티온; GPX4, 글루타티온 퍼옥시다제 4; HO-1, 헴 옥시게나제 1; xCT, 글루타메이트 수송체 시스템; 글루, 글루탐산; 시스, 시스테인.
참고문헌
1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J 및 Chawla LS: 급성 신장 손상의 글로벌 역학 및 결과. Nat Rev Nephrol 14: 607-625.2018.
2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM 및 Goldstein SL: AWARE 조사관: 중환자 및 청소년의 급성 신장 손상 역학. N Engl J Med 376: 11-20.2017.
3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV 및 Bates DW: 입원 환자의 급성 신장 손상, 사망률, 입원 기간 및 비용. J Am Soc Nephrol 16:3365-3370,2005.
4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I 및 Jaber BL; American Society of Nephrology의 급성 신장 손상 자문 그룹: AKI의 세계 발병률(급성 신장 손상): 메타 분석입니다. Clin JAm Soc Nephrol 8:1482-1493, 2013.
5. Ronco C, Bellomo R 및 Kellum JA: 급성 신장 손상. 란셋 394:1949-1964,2019.
6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: 급성 신장 손상의 장기 결과 및 개선된 치료를 위한 전략. Nat Rev Nephrol 16: 193-205,2020.
7. Han SJ and Lee HT: 허혈성 급성 신장 손상의 기전과 치료 목표. Kidney Res Clin Pract 38: 427-440, 2019.
8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D 및 England F: 신장의 세포 사멸. Int J Mol Sci 20:3598,2019.
9. Martin-Sanchez D, Poveda J, Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A 및 Sanz AB: 신장 질환에서 조절된 괴사의 표적화. 네프로로지아 38: 125-135.2018.
10. Kers J.Leemans JCand Linkermann A: 급성 신장 손상에서 조절된 괴사의 경로에 대한 개요. Semin Nephrol 36:139-152,2016.
11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM 및 Cowan PJ: 신장 허혈 재관류 손상의 조절된 괴사. 신장 Int 96:291-301,2019.
12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K, Zhang W: 급성 신장 손상에서 ferroptosis의 새로운 역할. Oxid Med Cell Longev 2019:8010614,2019.
13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, et al:Ferroptosis: 철 의존적 형태의 nonapoptotic 세포 죽음. 셀 149: 1060-1072, 2012.
14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B 및 Wang G: Ferroptosis: 과거, 현재 및 미래. 세포 죽음 Dis 11:88,2020.
15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F, Prokai A, Zuchtriegel G, Krombach F, Welz PS, et al: 동기화된 신장 세뇨관 세포 죽음은 ferroptosis를 포함합니다. Proc Natl Acad Sci USA 111: 16836-16841, 2014.
16. Ling H, Zhang Y, Ng KY 및 Chew EH: Pachymic acid는 핵인자-kB 의존성 기질 금속단백분해효소-9 발현을 억제하여 유방암 세포 침범을 손상시킵니다. 유방암 치료 126: 609-620.2011.
17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ 및 Tang QZ: Pachymic acid는 세포외 신호 조절 키나아제 1/2를 억제하여 지질다당류로 인한 염증 및 세포자멸사로부터 H9c2 심근세포를 보호합니다. 및 p38 경로. Mol Med 담당자 12: 2807-2813,2015.
18. Li JY, Wu HX 및 Yang G: Pachymic acid는 맹장 결찰 및 천자에 의해 유도된 패혈증 쥐의 생존율을 향상시키고 급성 폐 손상을 약화시킵니다.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:1904-1910.2017
19. Li TH, Hou CC, Chang CL 및 Yang WC: Poria cocos의 조 추출물 및 트리테르펜의 항고혈당 특성. Evid 기반 보체 Alternat Med 2011: 128402,2011.
20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT 및 Oh KW: Pachymic acid는 쥐의 GABAA-ergic 시스템을 통해 펜토바르비탈 유도 수면 행동을 향상시킵니다. Biomol Ther(Seoul)22:314-320. 2014.
21. Cai ZY, Sheng ZX 및 Yao H: Pachymic acid는 쥐에서 염증을 억제하고 Nrf2/HO{3}} 경로를 활성화하여 패혈증 유발 급성 신장 손상을 개선합니다.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:{{5} },2017.
22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND 및 Zhao YY: Poricoic acid A는 AKI의 멜라토닌 억제를 향상시킵니다.(급성 신장 손상)- Gas6/AxINFxB/Nrf2 축을 조절하여 CKD로 전환. Free Radic Biol Med 134: 484-497,2019.
23. Dodson M, Castro-Portuguez R 및 Zhang DD: NRF2는 지질 과산화 및 ferroptosis를 완화하는 데 중요한 역할을 합니다. Redox Biol 23:101107,2019.
24. 국립 연구 위원회(미국) 실험 동물 연구 기관: 실험 동물 관리 및 사용에 대한 지침. 워싱턴(DC): National Academies Press(US);1996.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140.
25. Wei Qand Dong Z: 허혈성 급성 신장 손상의 마우스 모델: 기술 정보 및 요령.Am J Physiol Renal Physiol 303:F1487-F1494,.2012.
26. Paller MS, Hoidal JR 및 Ferris TF: 쥐의 허혈성 급성 신부전에서 산소 자유 라디칼. J Clin Invest 74:1156-1164, 1984.
