릴랙신-3 수용체인 RXFP3는 노화 관련 질병의 조절자입니다.

추상적인:시노화 과정우리 몸은 대처 능력이 떨어집니다.셀룰러스트레스, 결과수리되지 않은 손상 증가. 이로 인해 다양한 정도의 장애가 발생합니다.기능과사망 위험 증가. 중 하나가장 효과적인 안티에이징 전략다음과 같은 개입이 포함됩니다.동시 신경 대사 지원 결합~와 함께증강 DNA손상 보호/수리하다. 따라서 신중하게 개발하는 것 같습니다.치료 전략그 목표이 조합 접근법. 연구에 따르면 ADP-ribosylation factor(ARF) GTPase가활성화 단백질 GIT2(GIT2)는노화 과정. GIT2 제어 가능둘 다DNA 수리그리고포도당 대사. 을 통해생체 내공동 규제 분석 결과GIT2는 릴랙신-3 수용체(RXFP3)와 긴밀한 공동 발현 기반 관계를 형성합니다. 셀룰러RXFP3 발현은 다음에 의해 직접적인 영향을 받습니다.DNA 손상그리고산화 스트레스. 과발현 또는내인성 리간드 릴랙신 3(RLN3)에 의한 이 수용체의 자극은 DNA 손상을 조절할 수 있습니다.응답 및 복구 프로세스. 흥미롭게도 RLN3는 인슐린 유사 펩티드이며여러 질병 제어연결된 프로세스노화 메커니즘, e.g., 불안, 우울증, 메모리기능 장애, 식욕,그리고항아폽토시스 메커니즘. 여기서 우리는 분자 메커니즘에 대해 논의합니다노화 및 연령 관련 장애에서 RXFP3/RLN3 신호 전달의 다양한 역할의 기초가 됩니다.

키워드:릴랙신 계열 펩티드 수용체 3;노화; G-단백질 결합 수용체; DNA; 손상;기트2

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1. 소개

노화는 틀림없이 가장 복잡한 분자 생물학적 과정 중 하나입니다. 메이저진핵 생물의 ity는 점진적인 수준의 세포 및조직 손상은 유기체의 일생 동안 축적됩니다. 어리둥절할 정도로 복잡하면서도노화는 분자 생물학적 과정으로 분해되어 일련의 핵심을 드러낼 수 있습니다.잠재적인 제네릭에 적합한 일관된 시그니처를 나타내는 함수신경학적 개입. 이를 위해 상당한 연구에서 다음을 통해 제안했습니다.이러한 주요 서명 기능을 대상으로 노화 과정을 제어할 수 있는 다루기 쉬운 기능이 있습니다.설계됩니다. 여기서 우리는 그러한 새로운 표적이 최근에 어떻게 확인되었는지 논의합니다.

1.1. 노화 및 노화 관련 장애

세계 노인 인구의 증가로 유병률이 증가했습니다.신경변성 장애(예:알츠하이머병(AD)), 심혈관 질환, 관절염, 만성 신장 질환,유형 II 진성 당뇨병(T2DM) [1]. 노화는 퇴행성 신경 대사 과정입니다.모든 장기에 영향을 미치며 수많은 질병의 진행을 촉진합니다. 노화는복잡한 다중 요소 프로세스이며 일부 기여 요소는 고유할 수 있습니다.각 개인에게, 인구 전체에 걸쳐 많은 공통적인 병인학적 요인이 있습니다.1,2]. 노화는 분자 손상의 축적으로 대표되며,유기체의 최적 기능, 결국 전신 기능 장애 및 사망으로 이어지는 [1,3].

노화 및 많은 노화 관련 장애는 교란된 에너지 균형을 수반합니다.3]. 등록정식 인슐린분비 시스템을 통한 포도당 대사의 조절이 나타났습니다.노화 속도의 결정적인 조절자가 되기 위해 [4]. 에너지 제어 또는ganelles 및 포도당 섭취의 상당한 감소는 대사 기능 장애의 징후입니다.스트레스를 받거나 포도당 공급이 일시적으로 고갈될 때, 세포 에너지 대사포도당에서 지방 또는 단백질 대사로 반사적으로 이동하여 에너지를 보장합니다.생산. 이러한 대사 변화는 산화 스트레스를 유발할 수 있습니다.5], 이들의 이화작용으로서대체 에너지 원은 에너지 효율이 낮고 ATP가 낮습니다. 하만 프리라디칼/산화 스트레스 이론은 생리학적 철 및 기타 금속이신체는 정상적인 활동의 부산물로 세포에 활성산소종(ROS) 축적을 유발합니다.산화 환원 반응. ROS는 본질적으로 관련된 다양한 경로의 부산물입니다.호기성 대사에서. 산화 스트레스의 축적은 가장 중요한 것 중 하나를 구성합니다.노화와 신경퇴행성 장애에 대한 현실적인 가설 [1]. 이 산화 스트레스는회전은 이중 가닥 절단(DSB)의 형태로 DNA 손상을 일으킬 수 있습니다. 반면 DNADDR(손상 복구) 프로세스 기능이 이러한 DSB를 복구하는 경우 다음과 같이 잘 확립되어 있습니다.나이가 들면 DDR이 손상되어 더 이상 이 기능을 최적으로 수행할 수 없습니다. 이것은 리드돌연변이 및/또는 염색체 이상을 유도하여 다음을 유발할 수 있습니다.세포 사멸, 극단적인 경우 암 및 신경퇴행성 장애 [2]. 노화와 함께세포 스트레스에 대처하는 능력이 감소하여 신체가 더다양한 병리에 걸리기 쉬운 [6]. 중추신경계(CNS)로 구성된Post-mitotic 조직의 DDR 결핍에 의해 크게 영향을 받습니다. DDR 기능 장애성숙한 신경 조직은 조기 노화 및 신경 퇴행성 장애와 관련이 있습니다.AD [와 같은7]. 

자연적인 병리학적 과정으로서의 노화는 서서히 발전하고 있으며,여러 체세포 조직에 걸친 다중 신호 시스템의 상호 작용. 이 복잡성치료적으로 표적화하기 어려운 과정을 만듭니다. Chadwicket al. [2] 시연그러한 복잡한 시스템은 일부 단백질과 함께 어느 정도의 조직을 가지고 있습니다.남들보다 더 큰 규제 네트워크 기능을 가지고 있습니다. 이들은 소위'키스톤'('허브'라고도 함). 이러한 단백질을 표적으로 하면 조절이 용이해집니다.이러한 복잡한 장애는 모든 분자 지점에서 프로세스를 제어하는 ​​것과는 대조적입니다. 하나최근 확인된 이러한 핵심은 GIT2(G 단백질 결합 수용체 키나아제 상호작용전사체 2), ADP-리보실화 인자 GTPase-활성화 단백질(Arf-GAP) 및 클래스G-단백질 결합 수용체(GPCR) 상호작용 단백질[2,8,9]. GIT2는잠재적인 의미론을 통해 노화 과정의 여러 측면과 연결된 중요한 단백질인덱싱(LSI). GIT2는 노화에서 잠재적으로 중요한 핵심 요소이므로 다음을 나타낼 수 있습니다.중요한 치료 표적. 그러나 정식 치료 표적은 수용체, 이온채널, 키나제 및 포스파타제, 따라서 스캐폴딩 단백질인 GIT2는효과적인 약물 대상을 나타냅니다 [10]. 뿐만 아니라 최근에칼슘 동원과 같은 중간 세포 대사 사건을 조절하기 위해 GPCR은또한 느린 속도를 통해 여러 신호 단백질의 발현 프로필을 효과적으로 조절합니다.전통적인 G-단백질 의존적 기능 이외의 신호 양식[11]. 이것GPCR이 특정 신호 단백질의 발현을 조절하는 데 사용될 수 있음을 시사합니다.치료 활동을 향상시키기 위해 [1,9]. GPCR은 또한 다음과 같은 이유로 흥미로운 약물 후보입니다.그들의 높은 다양성, 표적 가능성 및 거의 모든 생리적 과정에 대한 참여.우리의 지속적인 연구는 또한 이러한 수용체의 신호 기능이이전에 개념화된 것보다 훨씬 더 미묘합니다.2,10]. 이 신호 복잡성새로운 신호 선택적 GPCR 치료법의 생성을 용이하게 합니다. 이전 연구,GIT2 녹아웃(KO) 마우스를 사용하여 문맥에서 표현 관계를 조사합니다.지속적으로 하향 조절되는 GPCR인 릴랙신 계열을 확인했습니다.펩타이드 수용체 3(RXFP3), CNS, 췌장 및 간에서 [10]. 따라서 이 협회는아마도 GIT2가 새로운 노화 관련 신호 어댑터 역할을 할 수 있음을 시사합니다.RXFP3 수용체.

1.2. 릴랙신-패밀리 펩타이드 수용체 3

이전에 GPCR135로 알려진 RXFP3는 식별을 통해 분리되었습니다.인슐린 유사 펩타이드 7(INSL7)로도 알려진 내인성 리간드 릴랙신-3(RLN3).이 클래스 A 로돕신 유사 수용체는 릴랙신 펩타이드 계열 및수용체는 인슐린과 인슐린 유사체로 구성된 인슐린 수퍼패밀리의 한 가지입니다.성장 인자 1 및 2(IGF1 및 -2) [12]. 원래 SALPR로 명명된 이 수용체(소마토스타틴 및 안지오텐신 유사 펩티드 수용체 [13]), 주로CNS [14–16]. 현재 GPCR의 릴랙신 계열에는 RXFP1-와 같은 4개의 구성원이 있습니다.4. RXFP1 및 RXFP2와 달리 RXFP3 및 RXFP4와 밀접하게 관련된 가족 구성원G에 커플 i, 백일해 독소 민감성을 통해 cAMP 생성 억제 유발메커니즘 [12]. RXFP3 및 RXFP4도 구조상 서로 유사합니다.짧은 아미노(N)-말단 도메인을 가진 고전적인 유형 I 펩티드 수용체이며, 둘 다소마토스타틴 및 안지오텐신 수용체와 진화적으로 관련되어 있습니다. 또한,이 두 수용체에 대한 내인성 리간드는 RLN3 및 인슐린 유사 펩티드 5(INSL5)입니다.둘 다 신경내분비 신호 전달에 역할을 합니다.17]. 

RXFP3는 클래스 A 로돕신 유사 수용체로 분류되었지만,전체적으로 정식 로돕신 유사 GPCR이 아닙니다. 자세한 내용은 밴Gastelet al. [10], RXFP3에는 일반적인 막관통 도메인 3(TM3) 아스파르테이트-아르기닌이 포함되어 있지 않습니다.Tyrosine 'DRY' 모티프 대신 Threonine-Arginine-Tyrosine 'TRY' 모티프가 있습니다. 이것이 고전적인 GPCR 활성화 모티프의 자연적 변형은 변경된 활성화를 나타낼 수 있습니다.증가된 수준의 리간드-독립적 구성 활성을 갖는 상태 동역학.또한, RLN3 결합에 필수적인 고도로 보존된 ExxxD 모티프는세포외 측의 두 번째 막관통 도메인에서 확인된 [18]. 

릴렉신 펩타이드는 작으며(약 60개 아미노산 길이)인슐린과 공통 2도메인 구조를 공유합니다. - 그리고 -성숙한 체인형태 [12]. 그만큼 -사슬은 수용체-리간드 결합 친화도에 중요한 것으로 보이지만,그만큼 -RLN3의 체인은 주로 RXFP3의 바인딩 및 활성화를 담당합니다.19]. RLN3가장 최근에 확인된 릴렉신 패밀리 펩타이드로,RxxxRxxI/V에서 발견된 릴랙신-결합 모티프 - 모든 릴렉신 펩티드 사슬; 그러나, 그서열의 나머지 부분은 다른 릴랙신 계열 펩티드와 낮은 상동성을 나타냅니다. RLN3종 전체에 걸쳐 보존된 서열을 가진 릴렉신 계열의 유일한 구성원입니다.20,21], 그리고 이 신경펩티드는 가족의 조상 펩티드로 여겨진다.20,22]. 그만큼RLN3/RXFP3 시스템은 리간드-수용체 공동 진화의 강력한 징후를 보여줍니다.거의 모든 아미노산은 두 유전자 모두에 대해 정제 선택을 받았고포유류와 경골어류 모두에서 거의 완벽에 가까운 평행 [23], 구조와 기능 모두 [20,23]. Teleosts는 2개의 rln3 paralog(rln3a 및 b)와 여러 rxfp3- 유형 유전자를 보유하고 있습니다.포유류 RXFP3에 모두 직교하는 것은 아닙니다.23]. 그러나 세포내루프 1과 3은 선택 측면에서 중요합니다.이러한 GPCR은 리간드 선택만이 아니라 다운스트림 수용체 신호 전달과 관련이 있습니다.바인딩 [23]. 

이 수용체의 기능에 대한 추가 조사에서 RXFP3가여러 가지 노화 관련 장애에 중요한 역할을 합니다.산화 스트레스 및 DNA 손상 반응과 같은 노화의 특징 [24], 비슷하다에이징 키스톤 GIT2 [6,7]. 또한, 다른 그룹의 연구에서 가능성이 밝혀졌습니다.스트레스 반응에서 RXFP3의 역할 [25], 불안 [26], 우울증 [26,27], 먹이 [15,28–30], 각성 [28], 알코올 중독 [31]. 가능한 생리적 활동의 과잉을 감안할 때다음으로 RXFP3 기능이 여러 가지 기능과 어떻게 교차하는지 평가할 것입니다.노화 과정과 관련된 고전적 특징 과정(그림1)

그림 1.인간 RXFP3 수용체는 노화의 여러 특징과 기능적으로 교차합니다. 그만큼RXFP3 수용체는 여러 연구자들에 의해 분자 신호 전달에서 연관되는 것으로 나타났습니다.수준, 노화의 고전적인 특징을 구성하는 활동에. 그렇게 함으로써 RXFP3잠재적으로 GIT2 시그널링 어댑터와의 시너지 관계와 함께병리학적 장애의 다차원 차단을 위한 새로운 시스템 수준의 치료 표적노화 과정.

2. 노화의 특징과 RXFP3 시그널링의 교차점

노화 과정은 모든 사람에게 고유한 생물학적 과정의 복잡한 네트워크이지만개별적으로 노화 과정의 다양한 공통 분자 구성 요소가 있습니다. 이것들구성 요소 또는 소위 '노화의 특징'은 정상적인 건강한 노화 중에 나타납니다.악화되면 병적 노화를 가속화하고 완화되면 정상적인 노화를 지연시킵니다.32]. Ló페즈옷ín et al. [32]는 노화 과정에 기여하는 9가지 특징을 설명했습니다.(1) 게놈 불안정성; (2) 텔로미어 마모; (3) 후생유전학적 변화; (4) 프로테오스타의 소실언니; (5) 조절되지 않은 영양소 감지; (6) 미토콘드리아 기능 장애; (7) 세포 노화;(8) 줄기 세포 고갈; 및 (9) 변경된 세포간 통신. 중복으로 인해그리고 이러한 노화의 변화가 동시에 발생하는 경우,각 특징의 상대적 기여. 다음 섹션에서는여러 프로세스의 RXFP3/RLN3 신호 시스템은 다음의 몇 가지 특징을 뒷받침합니다.노화에 대해 설명합니다.

2.1. 대사 및 미토콘드리아 기능 장애

주로 중년 및 노년층에서 관찰되는 대사증후군(MetS)성인은 인슐린 저항성이 특징이며 지방을 포함한 주요 장애를 유발합니다.지방 생성, 글리코겐 합성 결함 및 골격근의 포도당 흡수. 기능 장애MetS로 인한 지방 조직의 감소는 대사증후군의 중요한 특징으로 널리 인식되고 있습니다.노화 과정 [33]. 많은 노인들이 건강한 신체를 유지하는 것처럼 보이지만질량 지수(BMI), 그들은 여전히 ​​복부 비만에 걸리기 쉬우므로MetS 개발 [34,35]. 또한, 노화와 관련된 대사 경로의 변화와체지방 분포는 가능한 악순환의 적극적인 참여자 인 것 같습니다.노화 과정의 촉진 요인뿐만 아니라 많은 질병의 발병 [36]. 세포 대사 경로에서 포도당은 가장 많이 활용되는 세포 에너지원입니다.일반적으로 섭취한 식이 탄수화물에서 생성되지만 생성될 수도 있습니다.gluconeogenesis에 의해 몸 자체 내에서. 당분해는 에너지의 주요 메커니즘입니다.다양한 세포와 ​​조직에서 생성 [37]. 이 미토콘드리아 과정은 궁극적으로포도당 대사에서 아데노신 삼인산(ATP)을 생성하고 감소시키는 것을 목표로 합니다.니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD). 그러나 이러한 긍정적인 효과와 함께미토콘드리아 에너지, 이 소기관은 ROS의 주요 공급원이기도 합니다.노화의 가장 특징적인 이론 중 하나인 산화 스트레스에 관련되어 있습니다.이론 [38,39]. ROS는 많은 구조에 돌이킬 수 없는 영향을 미침으로써 손상을 일으킬 수 있습니다.자연 노화의 강력한 조절자인 신체 분자, 예: 텔로미어 영역DNA의 [39]. 

미미한 수준의 대사 기능 장애라도 심각한 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌습니다.CNS 조직에 미치는 영향 [3,40,41]. 이것은 다른 요인, 즉 높은 에너지 때문일 수 있습니다.유사 분열 후 신경 조직의 높은 감도와 결합된 CNS의 요구 사항대사 스트레스에 [6,42]. 효과적인 유지를 담당하는 주요 기관 중 하나신경 활동과 에너지 균형 사이의 상호 작용은 시상 하부입니다. 이것뇌의 작지만 중요한 부분은 노화 과정에 관여합니다.신경 내분비 기능과 관련된 말초 및 중추 기능을 통해시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 [43]. RXFP3/RLN3 시스템은 매우뇌실주위 핵과 같은 HPA 축에 관련된 다른 영역에서 발현되며,대사 조절에 관여하는 것을 나타내는 [15,44–46]. 코르티코트로핀 방출 투여요소(CRF)는 RLN3-을nucleus incertus의 뉴런, HPA 축에서 기능적 역할 지원 [47]. DeAdderet al. [48] 포도당 결핍 뇌 조각이 증가한 것으로 나타났습니다.세포 사멸 및 손상, RLN3 치료는 이러한 수준을 기준선으로 되돌렸습니다.또한 RXFP3 길항제인 B1-22R을 사용하여 수용체를 차단하여 효과를 제거했습니다.RLN3 처리. 또한 NOSII 억제제인 ​​L-NIL을 첨가하여 부분적으로RLN3 치료 효과. 이것은 보호에 NO synthase가 관여함을 나타냅니다.포도당 부족 시 RLN3/RXFP3 시스템의 기능 [48].

최근 몇 년 동안 미토콘드리아 기능 장애가 다음 중 하나일 수 있다는 것이 명백해졌습니다.신진대사 변화가 노화 과정에 영향을 미치게 하는 중심 요인 [49,50]. 을 위해RXFP3 신호 시스템에서 확인된 노화 핵심 요인이GIT2는 또한 미토콘드리아 기능의 강력한 조절자인 것으로 나타났습니다.10,51,52]. 이 데이터를 감안할 때, 예를 들어 다음과 같은 시기에 자연 보호 메커니즘이미토콘드리아 및 호흡을 포함하는 허혈성 뇌졸중과 같은 산화 스트레스지원은 릴랙신(relaxin-2(RLN2) 및 RLN3) 펩타이드의 영향을 받을 수 있습니다.53]. GIT2는또한 여러 조직에서 허혈성 사건에 민감한 것으로 나타났습니다.54]. 따라서 싱글대규모 환자 코호트의 뉴클레오티드 다형성 분석은 GIT2를조기 발병 MI 심근 경색), 고혈압 또는 만성에 대한 감수성을 부여합니다.신장 질환.

2.2. 산화 스트레스

산화 스트레스는 ROS 생성과 항산화제 사이의 불균형을 의미합니다., ROS에 유리하여 산화 환원 신호 및 제어의 중단으로 이어지고 결국분자 산화 공격 [55]. ROS는 불안정한 산소 라디칼(예: 슈퍼옥사이드)을 포함합니다.과산화수소와 같은 라디칼 및 비라디칼 분자), 예를 들어 신경 조절을 위한 중요한 세포내 신호 기능을 가지고 있습니다.전송 및 면역 조절 과정. 또한 낮은 수준의 산화 스트레스ROS에 의해 유기체에 유익한 것으로 보입니다. 그 중에서도 Doonan et al. 시연실제로 효모의 수명을 연장할 수 있으며C. 엘레강스[56,57], 시연정상적인 스트레스에 대한 반응으로 세포 증식과 생존을 유발하는 ROS의 역할조건 및 생리적 신호 [57]. 세포의 산화적 노출은 다음과 같이 자연적으로 발생합니다.ROS는 전자 수송을 통해 정상적인 호기성 대사 중에 지속적으로 생성됩니다.ATP뿐만 아니라 ROS의 공급원인 미토콘드리아의 사슬 [58]. 하지만,ROS는 일반적으로 ROS 생산 속도와 함께 규제되지 않은 방식으로 생산되지 않습니다.매우 낮음(~0.1 nM H2O2 형성된 분−1 마그네슘−1 미토콘드리아 단백질, ~0.01%대사율의) [56]. 그럼에도 불구하고 ROS 수치는 손상되거나 노화된 미토콘드리아에서 증가할 수 있습니다.이는 생리적 수준을 넘어서는 ROS의 축적을 유발합니다.56]. 그들의생산이 항산화 시스템의 능력을 압도하여 돌이킬 수 없는 원인이 될 수 있습니다.거대분자(예: 지질, 단백질 및 핵산)에 대한 분자 손상 및 축적시간이 지남에 따라 관련된 여러 세포 기능에 영향을 미치는 세포 파괴세포 노화와 노화로 [6,58]. 

Van Gastelet al. [24] 확인된 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1), 시르투인 1(SIRT1),기능적으로 단백질 중 Ras GTPase 활성화 및 peroxiredoxin 6 (PRDX6)RXFP3와 상호 작용하여 산화 스트레스 반응의 역할을 나타냅니다. PRDX6 손실발현은 이전에 노화 세포에서 관찰되었으며 ROS를 증가시키는 것으로 나타났습니다.생산 [59]. 또한, RXFP3의 약간의 과발현은 증가된PRDX6의 발현, 노화 및 산화에 대한 반응에서 상승적 역할을 나타냄스트레스 [24]. PRDX6과 유사하게 SOD1도 RXFP3 과발현으로 상향 조절됩니다.24]. 효모 및 마우스 모델에서 SOD1의 결실은 산화 스트레스 및 DNA 증가로 이어집니다.손상. 과산화수소와 같은 상승된 산화 스트레스 요인은 핵을 조절합니다.SOD1의 현지화. 이 과정은 운동실조-모세혈관확장증-돌연변이와 관련이 있습니다.(ATM)/mec1 세린/트레오닌 단백질 키나제(Mec1) 유전자 발현 조절산화 스트레스 관련 DNA 손상 방지 [60]. SOD1과 유사한 SIRT1/FoxO축은 대사 및 산화 스트레스에 대한 반응 조절에 중요합니다.항산화제의 과발현을 통해 [61]. 최근의 증거도 입증되었습니다.RXFP3를 통해 작용하는 릴랙신-3은 산화적 손상을 약화시키는 능력을 가지고 있습니다.의 조작을 통해 배양된 뇌 절편에서 포도당 결핍에 의해 유도됨산화질소 생성 시스템 [48]. RXFP3에서 이 릴랙신-3 효과의 특이성RXFP3 길항제의 작용을 통한 선택적 억제에 의해 입증되었으며,B1-22R [48]. 종합하면 RXFP3-관련 신호 복합체(종종수용체 솜[10,24]) 산화 스트레스에 대한 센서 역할을 할 수 있으며 조절그것에 대한 세포 반응.

2.3. DNA 손상

RXFP3의 아미노산 서열은 키나아제에 대한 다중 인산화 부위를 표시합니다DDR(즉, 세린 269 및 360에서 ATM/PRKDC:https://scansite4.mit.edu/, 2022년 4월 12일 액세스). 이것은 노화에서 GIT2와의 연관성을 설명할 수 있습니다.신경 퇴행. 논의한 바와 같이, DNA 손상은 노화의 특징 중 하나입니다.프로세스 [32]. 많은 진행성 노화 장애가 다음과 관련되어 있음이 입증되었습니다.DDR 단백질의 돌연변이, 예를 들어, 운동실조-모세혈관확장증을 유발하는 ATM에서 돌연변이가 발생합니다.(에) [62]. ATM은 게놈 안정성 및 인산화물의 유지에 중심적인 역할을 합니다.표준 DDR 프로세스에 관련된 단백질. 우선적으로 인산화소위 글루타민(Q)이 선행하는 세린(S) 또는 트레오닌(T) 잔기에서 발생합니다.SQ/TQ 모티프 [63]. 이것은 정상적인 DNA 손상 복구에 필요합니다.63]. 재미있게,일부 연구자들은 ATM 단백질 키나아제가 인간의 ROS에 대한 센서임을 입증했습니다.ATM이 산화에 의해 직접적으로 활성화될 수 있다는 결론을 내렸습니다.64]. RXFP3에는 두 가지가 포함되어 있습니다.에 대한 센서로서 RXFP3의 잠재적 참여를 강력하게 시사하는 SQ 모티프노화로 이어지는 산화 스트레스. RXFP3에는 PRKDC의 인산화 부위도 포함되어 있습니다.PRKDC는 RXFP3 x의 경우에서 발견되는 류신(L)인 SxQ 모티프에 결합합니다.세포외 루프의 수용체 서열 2. 고전적인 클래스 A GPCR에서 이러한 ATM 및 PRKDC사이트는 세포 내 도메인에 위치하지만 RXFP3에서는세포 외 루프. 그러나 이 경우 사이트에 계속 액세스할 수 있을 가능성이 높습니다.세포내 ATM/PRKDC로. 최근 GPCR이 가능하다는 가설이 제기되었습니다.핵, 소포체,또는 미토콘드리아 [65–67]. 이것은 세포 외 루프가 다음에 의해 액세스 가능하다는 것을 의미합니다.세포내 ATM/PRKDC. 또한 표면접근성을 통해서도 나타났다.이 세 위치가 수용성 친수성 물질에 접근할 가능성이 있다는 위상 예측요인. 또한 대다수의 GPCR이 세포 내에서 유지된다는 것이 입증되었습니다.원형질막 재활용을 위한 수용체 예비로서 소낭 [68] 및 TRY 모티프 가능성세포내 보유 수용체의 양을 증가시킨다.69].

ATM 및 PRKDC의 인산화 부위 외에도 활성화가RXFP3의 내인성 리간드 RLN3을 통해 PRKDC 인산화 증가히스톤 H2AX(H2AX) 및 유방암 유형 1 감수성이 감소하는 동안단백질(BRCA1) 인산화 [24]. H2AX 인산화는 최초의 인산화 중 하나입니다.다음 활동을 통해 복구할 수 있는 DNA 손상의 분자 지표BRCA1. N-말단의 선택적 친화성 정제를 이용한 공동 면역 침전haemagglutinin-tagged RXFP3는 또한 RXFP3와 활성화된 PRKDC의 상호작용을 나타냅니다.PRKDC를 통한 DNA 손상 복구에서 RXFP3의 중요성 강조 [24].

2.4. 후성적 변화

핵산에 대한 후생유전학적 변화는 정상적인 세포 신호 전달의 구성 요소입니다.풍경. 노화 과정 전반에 걸친 후생유전학적 프로파일의 패턴에 대한 변경은 잠재적으로개인의 건강한 노화 궤적을 제어하는 ​​핵심 요소 중 하나 [70–72]. 노화에 따라DNA 메틸화와 같은 유전자 조절의 변경된 후생유전학적 메커니즘과잠재적 치료제인 히스톤 변형 및 염색질 리모델링, 비암호화 RNA이러한 메커니즘을 통제하는 것은 잠재적으로 효과적인 전략입니다.병적 노화 표현형의 생성. 의 메틸화 상태가RXFP3는 자궁내막 암을 비롯한 여러 암의 노화 관련 변화와 연관될 수 있습니다.및 자궁경부 악성종양 [73–75]. 메틸화 상태에 대한 변경도 표시되었습니다.오렉신-2 수용체[76], CXC 케모카인 수용체 유형 4 [77], P2X 퓨리노셉터 7 [78]. 흥미 롭습니다그러나 노화 과정에서 RXFP3의 역할과 관련하여 Huang et al. [79] CIDEA(세포 사멸)와 함께 RXFP3 후생유전학적 조절의 조정된 변화활성제 CIDEA), 이는 대사 촉진 노화 분자 신호에도 관련되어 있습니다.활동 [80].

2.5. 영양소 감지

복잡하고 복잡한 노화 과정은 글루코메타볼릭과 암묵적으로 연관되어 있습니다.체계. 실제로, 다음과 같은 종에서 발견된 최초의 노화 조절 유전자 중 많은 수가C. 엘레강스거의 모두가 인슐린분비 시스템과 관련이 있었습니다.81,82]. 이를 감안하면 이것도 흥미롭다.거의 모든 질병의 신진대사 기반이 이제 명백해지고 있음을 알 수 있습니다.이러한 시스템에서 치료 개입의 중요성 [83–92]. 개입에서관점에서, 단순한 생활 방식 수정은 이후에 칼로리 제한이(CR)은 글루코메타볼릭 시스템을 조절하여 발생률을 감소시키는데 효과적일 수 있습니다.및 노화 관련 질병의 크기 [93–99]. 따라서 세포의 능력과에너지 대사를 위한 연료원을 감지하는 조직은 항상성 유지에 중요합니다.수명에 걸쳐 [100]. 변화에 민감한 신호 경로의 주요 구성 요소영양소 가용성에는 인슐린, TOR(라파마이신의 표적), AMPK(50 -AMP 활성화단백질 키나아제) 및 단맛 수용체 시스템[86,101,102]. 이러한 신호의 손상경로는 다양한 대사 장애를 유발할 수 있습니다. 따라서 AMPK의 기능이 중단됩니다.세포의 스트레스 저항 능력을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라인슐린 저항성 [103,104]. 대사 센서의 활성화 또는 억제가 증가할 수 있습니다.다양한 유기체의 수명 및 인간의 노화 관련 지표 개선 [105–107].

상당한 양의 영양소 감지가 요인에 의해 직접적으로 제어되는 반면인슐린분비 시스템과 연결되어 있으며 여러 다른 시스템(GPCR 포함)이 있습니다.또한 이 수명 조절 패러다임의 기능을 조절합니다. 이런 점에서 보면흥미로운 사실은 RLN3가 인슐린 유사 펩티드라는 점입니다.영양소 감지 및 이화 대사 조절 [108–110]. 추가 시연RXFP3 시스템 포지셔닝의 뉘앙스, 그것은 또한 규정음식 섭취량은 심리사회적 변화와도 연관되어 RXFP3가일반적인 스트레스 반응과 세포 보호 메커니즘 사이의 연결 고리 역할을 합니다.영양 결핍의 해로운 영향에 맞서 싸우다 [29]. 이를 더 자세히 조사하기 위해RXFP3의 구현을 통해 그러한 제안을 조사하는 것은 흥미로울 것입니다.길항제 도입 또는 조직 선택적 RXFP3 발현 감쇠 또는 침묵짧은 헤어핀 RNA 또는 CRISPR/Cas9가 접근합니다.

2.6. 세포노화

노화 관련 질병은 신체의 완전성이 점진적으로 저하되어 발생합니다.기관 내부 및 기관 간의 통신 시스템. 이 과정은 감소와 관련이 있습니다.수용체 신호 시스템의 효율성 및 스트레스에 대처할 수 없는 능력 증가,세포 사멸 및 세포 노화로 이어지는 [111–113]. 세포 노화는 자연스러운 과정이다배아 발달 동안에 발생하지만 최근에는노화와 관련된 장애의 발달이며 현재 주요 질병 중 하나로 간주됩니다.노화의 특징. GPCR 신호 복잡성에 대한 분자적 이해의 발전그들의 치료 능력을 엄청나게 확장시켰습니다.114–118]. 따라서 신흥 데이터이제 GPCR과 물리적으로 결합하는 어댑터 단백질이세포 노화의 발달 [119–121]. 검증된 치료효과로GPCR 타겟팅, 이제 GPCR을 제어를 위한 잠재적인 플랫폼으로 고려하는 것이 합리적입니다.세포 노화 및 노화 관련 장애. RXFP3는 기능적으로여러 연구에서 노화 과정. 최근 Anckaerts et al. [122] 증명조기 뇌 노화 및 노화를 유도하는 중재(과도한 세포 손실 없이)AD의 맥락에서 RXFP3 및 GIT2 발현 모두에서 상당한 감소를 초래했습니다.후비장 피질에서. 특히 노화와 관련된 노화 세포 프로그램은종종 산화 스트레스가 있는 세포의 과부하에 의해 유발됩니다. 여러 연구가 연결RXFP3 발현 수준의 상당한 변화에 대한 이 유해한 과정 [24,123] 또한ROS 조절 인자 PRDX6 [24,124]. 이후 PRDX6은 다음과 같은 것으로 나타났습니다.노화와 관련된 세포 노화 프로그램의 중요한 통합자 [59]. 

2.7. 단백질 정체/섬유증

세포 단백질 항상성 또는 프로테오스타시스를 유지하려면 잘 조정된단백질 합성, 접힘, 구조적 무결성 및 궁극적으로 분해 제어. Proteostasis 활동은 모든 사람의 수명에 걸쳐 이러한 다양한 프로세스를 조정합니다.유기체 [125]. 단백질 분해 조절 네트워크는 세포가 단백질을 갖도록 보장합니다.특징인 접힘 오류 또는 집계 이벤트를 최소화하면서 필요합니다.알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 노화 관련 단백병증의질병 [126–130]. proteostasis를 유지하는 세포의 능력은 이제 분명합니다.노화 동안의 쇠퇴, 유기체를 이러한 병리학에 취약하게 만듭니다. 하나변형된 단백질 정체의 가장 흔한 병리학적 후유증은기저 복합체(당단백질과 프로테오글리칸의 세포외 매트릭스 네트워크)수명에 걸쳐 여러 조직에서 섬유화를 일으킬 수 있는 [41]. 우리가 이전에RXFP3의 잠재적인 노화 방지 활동에 대한 증거를 입증했습니다.24], 그것은RXFP3/RLN3 시스템의 구성요소가항 섬유화 활동. 예를 들어, Hossain et al. [131]는 RLN3를 보여주었지만, 연기를 하면서도RXFP1 수용체를 통해 마우스 심근병증에서 콜라겐 발현을 감소시킬 수 있습니다.모델. 또한 심장 섬유아세포의 RLN3 처리가 ROS를 억제하는 것으로 나타났습니다.및 고혈당 조건에서 인플라마좀 매개 콜라겐 합성 [132]. ~ 안에이 외에도 배양된 심장 섬유아세포의 맥락에서 이들 세포가고혈당 상태(섬유증에 걸리기 쉬운)는 mRNA 수준의 상승을 유발합니다.RXFP3의 [133]. 이 데이터를 기반으로 RLN3/RXFP3 신호가당뇨병성 심근병증에 대한 새로운 치료 방법 [133]. 

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