SARS-CoV-2 감염의 발병기전과 다양한 연령대의 COVID-19 백신에 의해 생성된 보호에서 면역의 역할 파트 1
May 10, 2023
추상적인:
이 연구는 다양한 연령대에서 SARS-CoV-2 감염 퇴치 및 COVID-19 예방 접종을 통한 보호 생성에서 면역의 중심 역할에 관한 사용 가능한 데이터를 검토하는 것을 목표로 합니다. 생리학적으로 면역 반응과 이에 관련된 구성 요소는 신생아, 유아, 어린이, 청소년 및 성인에서 기능적으로나 양적으로 다양합니다.
이러한 면역학적 차이는 COVID-19 감염 중과 백신 접종 후 기간에 반영됩니다. SARS-CoV-2 감염의 결과는 면역 체계에 의해 조율된 반응에 크게 좌우됩니다. 이는 무증상, 경증, 중등도 또는 중증일 수 있는 COVID-19 감염의 임상 상태에서 명백합니다. 질병의 합병증조차도 면역 반응에 대해 비례 패턴을 보입니다. 반대로 일반적으로 사용되는 항-COVID-19 백신은 보호 체액 및 세포 면역을 생성합니다. 이 내성의 크기와 이와 관련된 구성 요소에 대해 자세히 설명합니다. 또한, 이러한 백신의 많은 부작용은 백신의 다양한 구성 요소에 대한 면역 반응을 기반으로 설명할 수 있습니다. 다양한 연령대에 대한 적절한 백신 선택과 관련하여 많은 요인을 고려해야 합니다.
보호 체액 면역은 면역과 밀접한 관련이 있습니다. 보호 체액성 면역은 인체의 혈액, 림프 및 기타 체액에 존재하는 일부 항체 및 세포를 말하며 병원체를 직접 파괴하고 신체에 주요 방어 기능을 제공할 수 있습니다. 면역은 외부 생물학적 침입에 대한 인간 면역 체계의 저항을 말합니다. 인간의 면역력이 낮으면 보호 체액성 면역에 영향을 미치고 감염 위험이 높아집니다. 인체는 피부, 점막, 호흡기, 간, 신장 및 기타 장기의 국소 방어와 대식세포, 호중구, 천연 킬러 세포 및 기타 세포 면역 반응. 세포 면역과 체액 면역은 항체와 세포 매개 면역 반응을 통해 병원체의 침입을 방어하는 신체의 획득 면역 체계의 두 기둥입니다.
따라서 면역력이 강할수록 병원균에 대한 신체의 저항력이 강해지며 보호 체액성 면역이 더 효과적이게 됩니다. 좋은 생활습관과 식습관을 기르고, 충분한 수면과 적당한 운동을 유지하여 면역력을 높이고 감염병 예방에 도움을 줍니다. 그러므로 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 면역력을 향상시킬 수 있습니다. Cistanche에는 다당류, 버섯, 황리 등과 같은 다양한 생물학적 활성 성분이 포함되어 있으며 이러한 성분은 면역 체계의 다양한 세포를 자극하고 면역 활동을 증가시킬 수 있습니다.
이는 특히 1일~5세, 6~11세, 12~17세 연령 그룹의 초석입니다. 어린이를 위한 예방 접종 경로, 복용량 및 일정을 결정하는 데는 많은 요인이 관련됩니다. 이 딜레마의 또 다른 중요한 문제는 가족들이 자녀에게 예방접종을 할지 여부를 결정하는 데 망설이는 것입니다. 이러한 어려움에 추가되는 것은 어린이 예방 접종을 의무화할지 여부와 관련하여 보건 당국과 정부의 선택입니다. 이와 관련하여, 드물고 제한적이지만 소아에서 백신의 부작용이 발견되었으며, 불행히도 그 중 일부는 심각하거나 심지어 치명적이었습니다.
그러나 지역사회에서 COVID-19를 포괄적으로 통제하려면 어린이와 성인 모두 백신을 접종해야 합니다. 전자는 바이러스 전파 저장소이기 때문입니다. SARS-CoV-2 감염과 관련된 다양한 면역학적 메커니즘에 대한 이해와 백신의 준비 및 적용은 과학계에 면역학적 지식을 더욱 심화하고 확장할 수 있는 좋은 기회를 제공했습니다. 이것은 진단 및 치료에 도움이 될 수 있는 면역학적 배경을 얻음으로써 다른 질병에 긍정적으로 반영되기를 바랍니다. 인류는 여전히 SARS-CoV-2 감염과 지속적인 갈등을 겪고 있으며 당분간은 그럴 것이지만 미래는 이 질병의 예방과 통제에 유리할 것으로 예상됩니다.
키워드:
SARS-CoV-2; 코로나-19; 백신; 면역 반응; 어린이 예방접종; 어린이의 다기관 염증 증후군(MIS-C).
1. 소개
미국과 전 세계적으로 성인보다 어린이에게서 보고된 COVID-19 사례가 더 적습니다. 인구 중 전체 COVID-19 사례의 약 17–18%를 나타냅니다[1]. 입원 아동의 비율은 전체 입원의 1.7%에서 4.4% 사이입니다[2]. 그러나 감염된 어린이와 청소년의 최대 50%가 증상이 없는-19 COVID에 걸렸습니다[3]. 이것은 성인과 비교하여 어린이의 SARS-CoV-2 바이러스와 싸우는 면역 체계의 능력을 밝힐 수 있습니다. 이러한 이유로 "우리는 왜 어린이에게 예방 접종을 합니까?"라는 질문이 제기됩니다. 이 질문에 대한 답은 심각한 질병과 가족 및 지역 사회로의 감염 확산을 예방하는 것입니다. 또한 드물지만 신생아가 나이가 많은 어린이보다 심각한 COVID-19에 걸릴 위험이 더 높을 수 있습니다[3]. 유아의 면역 체계는 나이가 많은 어린이에 비해 아직 미성숙하기 때문입니다[3].
사람이 태어나면 태반과 모유 수유 중에 산모로부터 선천면역과 수동면역이 모두 신생아에게 전달되어 적응면역이 성숙될 때까지 잠시 동안 아기를 보호할 수 있다[4]. 4세가 되면 면역 체계는 좋은 기억 세포 생성으로 더 잘 반응하는 경향이 있습니다. 55세가 되면 면역 체계는 감염과 싸우기 위한 반응력과 기억력을 일부 상실합니다. 백신의 부스터 용량은 면역 반응을 강화하는 데 도움이 될 수 있습니다[4].
SARS-CoV-2는 모든 연령대를 감염시킬 수 있으며, 이러한 그룹 간에는 면역 반응과 COVID-19 감염 결과에 현저한 차이가 있습니다. 신생아, 유아, 어린이 및 청소년은 일반적으로 무증상 또는 경미한 COVID-19 [5–7]에 걸립니다. 이 연령대에서는 면역 체계가 성인과 다르게 작동합니다. 신생아의 면역 반응은 미생물에 대한 저항성보다는 면역학적 내성에 따라 구성됩니다[8,9]. 면역 반응은 정상 조직에 대한 과도한 손상을 방지하기 위해 조절됩니다[10].
신생아/유아에서는 원치 않는 면역 반응을 줄이기 위해 면역 억제 세포의 수가 증가하며 이러한 세포의 역할은 아기의 COVID-19 감염 결과 패턴을 결정할 수 있습니다[11]. COVID-19 감염 동안 전염증성 사이토카인(IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17 및 TNF- ) 생성도 성인에 비해 신생아, 유아 및 어린이에서 더 엄격하게 규제됩니다 [12].
어린이의 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)의 발현 및 기능에 대한 SARS-CoV-2 바이러스의 영향은 성인의 효과와 다르며 COVID-19 감염의 결과를 결정할 수 있습니다[5 ,13,14]. SARS-CoV-2 바이러스는 ACE2 수용체를 통해 체내 세포에 진입하며, 이 바이러스는 또한 많은 기관(폐포 세포, 코 점막, 상부 호흡기관, 내피, 심장, 신장 및 내장 세포)를 정상적으로 보여줍니다[5,13,14]. 이로 인해 호흡기에 ACE2가 축적되어 폐 손상을 일으킬 수 있습니다[5]. 높은 수준의 혈장 ACE2를 보이는 영유아는 ACE2 조직 발현이 성인과 다르기 때문에 이 효과를 피할 수 있습니다[15]. 또한 ACE2 발현은 나이가 들면서 감소하는 개인의 안드로겐 및 에스트로겐 수치와도 직접적인 관련이 있습니다[16].
COVID-19 증상이 시작된 지 몇 주 후에 어린이는 다기관 염증 증후군(MIS, 아래 섹션 4.3.5 참조)과 같은 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다. SARS-CoV-2 확산에서 어린이는 다른 미생물을 전파하는 역할보다 덜한 것으로 보입니다. 이 관련 요인은 COVID-19에 대한 어린이 예방접종의 이점을 결정할 때 해결되어야 합니다. 진단 사례의 2% 미만에 어린이가 포함되기 때문입니다[17–19]. 5세 미만의 어린이는 성인보다 코로나바이러스에 훨씬 덜 취약하지만 심각한 결과에 영향을 받지 않는 것은 아닙니다. 따라서 COVID-19 감염을 예방해야 하는 경우 어린이 예방 접종은 이를 위한 실용적인 접근 방식입니다[20].
이 검토의 주요 목적은 첫째, 성인과 비교하여 유아기부터 청소년기에 이르기까지 다양한 연령대에서 SARS-CoV-2에 대한 면역 반응의 차이를 보여주는 것이었습니다. 둘째, 면역학적 상태에 대해 다양한 연령층에서 COVID-19의 결과와 합병증을 살펴보았습니다. 이러한 목적을 위해 이 검토는 아래에서 설명하는 네 가지 주요 범주(섹션 2–5)로 구성됩니다.
2. 문헌검토 및 고찰
2.1. 정상적인 면역체계의 발달과 성숙
면역 체계(IMS)는 출생 시 미성숙 상태에서 성인기에 성숙 상태로 진화한 다음 노년기에 쇠퇴합니다(면역노화). 이 성숙 과정은 COVID-19 감염 및 백신 접종 후 면역 반응을 이해하기 위한 기초가 되는 세 가지 연령 관련 단계로 분류할 수 있는 여러 단계로 진행됩니다.
2.1.1. 유아기의 첫 단계 선천적 면역
선천 면역의 다른 구성 요소의 기능은 후기 연령 그룹에 비해 유아기 동안 약합니다. 영아는 호중구 기능이 좋지 않아 바이러스 및 세균 감염에 취약하며 이는 호중구 및 내피 접착 기능의 낮은 능력을 반영할 수 있습니다(표 1) [21-23].
단핵구-대식세포 계열은 또한 출생 시 기능이 감소되고 생체 활성 분자의 불량한 분비를 보입니다. 폐 대식세포의 수가 감소하더라도 이는 며칠 내에 교정됩니다. 또한 제대혈에는 어린이와 성인의 말초 혈액보다 적은 골수 수지상 세포(mDC)가 포함되어 있습니다. 이 세포는 성인의 mDC보다 적은 공자극 분자(HLA-II, CD80 및 CD86)를 발현합니다[29]. 다시 말하지만, 이러한 세포는 선천 면역과 적응 면역을 연결하는 IL-12을 적게 생성합니다. 따라서 Th1 및 CD8 세포의 프라이밍이 영향을 받습니다[31]. 한편, 이들 세포는 TLR4(Toll-like receptor 4) 자극에 반응하여 전 염증성 사이토카인 분비를 통해 Th17 세포의 기능을 촉진합니다(표 1).
선천 면역 체계의 구성 요소인 자연 살해(NK) 세포는 IL-12 및 IL-15에 의한 사이토카인 활성화에 덜 민감하고 감마 인터페론을 적게 방출하여 항바이러스 반응이 감소합니다. 32]. 또한 신생아의 선천성 팔에서 NK 세포는 셀렉틴 감소로 인한 세포 부착 감소, TNF 생성 감소, 억제 수용체 증가 등의 기능적 결손을 보입니다. 신생아 PDC의 수와 이들 세포에 의해 생성된 I형 IFN의 양이 감소합니다[60]. NK 세포와 mDC의 주요 차이점은 전자의 세포는 비 HLA 제한 패턴으로 자가 감염 또는 결함 세포와 결합하는 반면 후자의 세포는 바이러스 병원체와 같은 다른 유기체의 세포와 결합한다는 개념에 기반합니다. 29,45].
마지막으로, 선천면역요소이기도 한 대체보체경로 및 렉틴 결합활성화경로 성분이 성인보다 현저히 낮은 농도로 존재하여 옵소닌화, 표적세포의 용해, 미생물 분자에 대한 염증 과정의 매개[33]. 따라서 보호 활동에 대한 선천적 면역은 출생 후 심각하게 손상됩니다.
적응 면역
적응 면역은 성인기에 비해 유아기에도 다릅니다. 이러한 차이는 T 세포와 B 세포를 모두 포함합니다. 출생 후, 말초 Treg 세포(Fox 3-양성)는 항염증을 매개하기 위해 총 CD4 + T 세포 집단의 약 3%인 농도에서 연장된 기간[36] 동안 지속됩니다[35]. 응답 [37]. 이는 동종항원의 인식 감소, 외부 항원에 대한 불량한 반응, Th2 면역에 대한 왜곡된 T 세포 반응으로 이어질 수 있습니다. 그러나 Th1 세포 기능의 미성숙을 보상하기 위해 감마-델타 T 세포 수용체(δ-TCR)가 있는 T 세포는 신생아 감염 동안 짧은 다클론 자극 후에 상당한 양의 감마-인터페론을 생성할 수 있습니다[39,40].
반대로 체액성 면역 반응자로서 B 세포는 두 가지 유형이 있습니다. 첫째, 박테리아 다당류를 포함한 제한된 항원에 대해 저친화성 IgM을 분비하고 IL-10 및 형질전환 성장 인자(TGF)를 생산하는 B2 세포가 있습니다. 후자의 두 가지 요인은 Th2 반응을 촉진할 수 있습니다[42]. B1 세포(기존 세포)는 2차 림프 기관과 골수에서 면역글로불린 반응의 광범위한 레퍼토리를 가지고 있으며 출생부터 몇 개월 후까지 말초 혈액 B 세포의 약 40%를 구성합니다[61].
또한 신생아의 T 세포 의존성 항원에 대한 적응 면역 반응은 나이가 많은 어린이 및 성인에 비해 현저히 손상됩니다 [43]. 이 정보는 신생아 및 유아를 대상으로 하는 예방접종 프로그램과 관련이 있습니다. 따라서 신생아의 선천성 면역 장애와 약한 Th1 및 항체 반응으로 인해 SARS-CoV-2 이외의 미생물에 노출된 신생아의 사망률이 높습니다[49].
마지막으로, 강력한 적응 면역 반응은 강력한 활성화, 분화 및 T 및 B 세포의 생존과 함께 성숙을 겪는 DC의 잠재력에 따라 달라집니다. 신생아 DC는 TLR(Toll-like receptors) 및 RIGI(retinoic acid-inducible gene-I-like) 수용체를 통해 PAMP(pattern-associated molecular patterns)에 반응하는 능력이 감소하여 공동자극 분자(CD40)의 발현이 손상됩니다. , CD 및 CD86) 및 CD4 Th1 세포와 CD8 플러스 T 세포의 분화에 필수적인 IL-12p70의 생성 감소. 신생 DC는 또한 향상된 IL-4 생성을 나타냅니다. IL-12p70의 농도가 낮고 IL-4의 생산이 증가하기 때문에 CD4와 T 세포 분화는 Th2 세포 생산 쪽으로 치우쳐 있습니다. 감소된 IL-12p70 농도는 CD8과 T 세포 발달에 영향을 미쳐 IFN 생산이 감소합니다(그림 1). 신생아와 영아도 향상된 Treg 반응을 보입니다. 또한 제한된 성장을 포함하여 신생 T follicular helper(Tfh) 세포의 기능적 이상이 있어 배 중심 반응이 부적절하고 고친화도 및 이소형 전환 항체 생성이 감소합니다[60].
2.1.2. 두 번째 단계: 아동기에서 청소년기-성인기로
어린이의 경우 선천 면역과 적응 면역이 모두 유아의 수준에 비해 성숙하기 시작하지만 여전히 심각한 미생물 감염에 시달립니다. 또한 태반과 모유수유를 통해 전달되는 모체 면역글로불린 농도는 생후 6개월이 되면 감소하기 시작한다[50,51].
어린 시절에는 Treg 세포의 수가 감소하는 반면 프라이밍된 기억 Th1, Th2 및 Th17 세포의 수는 CD45R 양성 나이브 T 세포의 수에 비례하여 증가합니다[48]. 면역 능력이 있는 세포 집단의 이러한 생리적 성숙은 미생물의 에피토프와 신체의 기억 T 세포 레퍼토리 사이의 교차 반응을 통해 감염과 싸우기 위한 다양한 무기고를 신체에 제공할 수 있습니다. 53,56,57].
B 세포는 장내 세균총에 의한 IgM 클래스의 천연 적혈구응집소(anti-ABO) 자극과 같은 미생물 항원에 대한 교차 반응성 및 항체 생산의 유사한 패턴을 나타냅니다[62].
임상/증상 및 준임상/무증상 감염은 항체 형성과 T 세포의 프라이밍을 유발할 수 있습니다[44,63]. 바이러스 감염 및 세포내 박테리아 감염은 강력한 CD4 및 CD8 T 세포 반응을 유발할 수 있습니다[64]. 때로는 미생물의 초항원이 이러한 세포를 과도하게 자극하여 특정 클론을 결실시킬 수 있습니다[44,63,64].
B 세포는 특히 면역글로불린 가변 영역의 핫스팟에서 체세포 과돌연변이로 들어갑니다[49,65,66]. 친화도가 낮은 T 세포 활성화가 공동자극 공수용체의 작용에 의해 강화되기 때문에 이 메커니즘은 T 세포에 필요하지 않습니다. 여기에 HLA 유전적 다형성[67]과 선천 면역을 제어하는 유전자가 모두 성인 면역 반응의 복잡성을 밝힐 수 있습니다[44,63].
면역 반응 동안 항체를 생성하는 형질 세포는 다양한 시간 동안 머무르는 골수로 이동합니다. 또한, 지속적인 항원 및 T 헬퍼 세포의 존재 하에 기억 B 세포의 지속적인 재생이 있을 수 있습니다. 미립자 항원은 림프절에서 수년 동안 여포 수지상 세포에 의해 유지됩니다[44]. 항원 지속성과 교차 반응성 항원은 항체를 분열시키고 분비하는 이러한 B 세포의 생존에 기여할 가능성이 있습니다[44,61-63].
결론적으로 면역계는 태아에서 영아로의 변화에 대처한다. 그런 다음 성인기에 성숙하고 확장되며 나중에 면역 노화 중에 감소합니다. 기억 세포는 일생 동안 체내에서 확장됩니다. 노화된 개인의 면역 체계는 호중구 및 대식세포에 의한 항균 활성 감소, 항원 제시 세포, 특히 수지상 세포에 의한 항원 제시 감소, NK 살상 감소 및 상당히 손상된 적응 세포 면역 반응을 가진 신생아의 면역 체계에 비례합니다. 즉, 선천성 면역과 B 세포, Th1, Th2 및 Treg 활동은 모두 일생 동안 다양한 정도로 영향을 받습니다. 따라서 젊은이와 노인의 면역 체계는 젊은 성인의 면역 체계에 비해 감염(예: 바이러스)을 처리하는 데 그다지 효율적이지 않습니다.
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