선천 면역 조절에서 PPAR 알파의 역할 1부
Apr 21, 2023
추상적인:
Peroxisome proliferator-activated receptor는 전신 및 세포 대사와 에너지 항상성의 강력한 조절자이지만 다양한 염증 반응을 억제하기도 합니다. 이 리뷰에서 우리는 선천성 면역 조절에서의 역할에 초점을 맞춥니다. 특히 염증성 전사 인자 신호, 패턴 인식 수용체 신호 및 엔도카나비노이드 시스템과의 PPAR 상호 작용에 대해 논의합니다. 우리는 또한 기생충, 박테리아 및 바이러스 감염 동안 PPAR 특정 면역 조절 기능의 예를 제시하고 반응성 질소 및 산소 종의 생성, 식균 작용 및 이펙터 기능과 같은 선천적 면역 과정과 관련된 몇 가지 문제에 접근합니다. 대 식세포, 선천성 림프구 세포 및 비만 세포. 설명된 현상은 면역학적 배경 장애를 완화하기 위한 내인성 및 약리학적 PPAR 작용제의 적용과 PPAR 활성화 또는 억제에 관여하는 새로운 솔루션의 개발을 장려합니다.
PPAR(Peroxisome proliferator-activated receptor)은 세포 대사, 면역 조절, 세포 증식 및 분화에 중요한 역할을 하는 중요한 전사 인자입니다. PPAR과 면역의 관계는 다음과 같은 점을 포함하여 광범위하게 연구되었습니다. 1. 면역 세포에 대한 PPAR의 조절: PPAR은 면역 세포의 분화, 증식 및 기능에 영향을 미침으로써 면역 반응의 강도와 방향에 영향을 미칩니다. 예를 들어, PPAR은 M1 대식세포의 기능을 억제하고 M2 대식세포의 수와 활동을 증가시켜 염증 반응을 억제할 수 있습니다. 2. 염증 반응의 PPAR 조절: 염증 반응은 감염 및 손상에 대한 신체의 면역 반응이기 때문에 PPAR은 염증 반응 및 면역 세포 이동 및 침윤 조절에 관여합니다. PPAR 활성화는 염증 반응의 발달을 억제하고 염증으로 인한 손상과 통증을 줄일 수 있습니다. 면역력은 이러한 측면에서 중요할 뿐만 아니라 바이러스의 침입을 막기 위해 일상생활에서도 면역력을 향상시켜야 합니다. 우리는 Cistanche가 면역력을 크게 향상시킬 수 있음을 발견했습니다. Cistanche에는 다당류와 같은 다양한 생물학적 활성 성분과 두 가지 버섯이 포함되어 있습니다. 이러한 성분은 면역 체계의 다양한 세포를 자극하고 면역 활동을 증가시킬 수 있습니다.
키워드:
패턴 인식 수용체; 식균작용; 산화질소 합성효소; 페노피브레이트; 올레오일에탄올아미드; 팔미토일에탄올아미드.
1. 소개
선천성 면역은 정교한 일련의 방어 과정으로 구성되며, 이는 진화적으로 매우 오래되었으며 다세포 유기체의 발달과 동시에 발생했습니다. 침입하는 병원균에 대한 방어는 생존을 보장하는 중요한 생리적 메커니즘입니다. 이러한 메커니즘의 발달은 병원균(단세포 전핵 및 진핵 침입자 포함)과 숙주 사이의 끊임없는 경쟁의 징후입니다. 선천적 면역 반응과 관련된 생물학적 과정은 매우 복잡하고 여러 수준에서 엄격하게 규제됩니다. 감독하지 않으면 매우 해로울 수 있기 때문입니다. 그러한 조절에 대한 최근의 진보는 면역 세포 기능, 신호 전달 경로 및 세포 대사 사이의 조밀한 연결 네트워크를 드러냈습니다. PPAR(Peroxisome proliferator-activated receptor)은 이 네트워크에서 중요한 역할을 담당하고 있으며, 이 검토에서는 선천성 면역 조절에 관여하는 여러 측면을 제시하는 것을 목표로 합니다.
2. 선천적 면역에 대한 새로운 관점
선천성 면역은 부상이나 침입에 매우 빠르게 반응하도록 진화했으며, 다소 낮은 특이성의 광범위한 염증 반응의 즉각적인 동원을 포함합니다. 전통적으로 기억력 부족은 선천적 면역의 본질적인 특징으로 간주되었습니다. 그럼에도 불구하고 이 분야의 최근 발견으로 인해 이 그림이 완전히 수정되고 '선천적 면역 기억' 개념이 제시되었습니다([1]에서 검토됨). 선천성 면역 기억은 체세포 유전자 재배열 과정과 특정 에피토프 인식 수용체가 없기 때문에 적응형 면역 기억과 상당히 다릅니다.
숙주-병원체 상호작용의 이력에 따라 점진적으로 개선되기 때문에 유전적 재조합 사건이 후생적 각인의 발달 및/또는 miRNA 전사체의 변화로 대체되는 '훈련된 면역'이라고도 합니다. 관련 없는 다양한 병원체에 노출되는 동안 선천적 면역 세포의 행동을 관찰한 결과 '프라이밍(priming)' 현상이 나타났습니다. 즉, 한 미생물 성분과의 이전 접촉이 다른 병원성 도전에 대한 반응을 조절합니다[1,2]. 이러한 조절은 특정 종류의 교차 보호를 형성할 수 있으며, 이는 패턴 인식 수용체(PRR)에 의한 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 인식 에피소드 후 두 번째 감염에 대한 비특이적 개선된 저항성으로 나타납니다[2].
이러한 현상은 곤충(Tenebrio Molitor 유충)[3], 플라나리아(Schmitdtea mediterranea)[4], 태평양 굴 Crassostrea gigas[5]에서 보고되었습니다. 특히, 림프구 기반 적응 면역 메커니즘이 부족하고 감염과 싸우기 위해 선천적 반응에만 의존하는 무척추 동물은 높은 수준의 서열 다양성과 PRR의 구조적 복잡성(예: 렉틴, TLR(Toll-like receptors) 및 NOD)을 개발했습니다. /NLR 유사 단백질(섹션 4.4 참조)), 수용성 또는 세포외 피브리노겐 관련 단백질(FREP)[6,7]. -1,3-글루칸 및 펩티도글리칸과 같은 PAMP의 인식은 예를 들어 반응성 디하이드록시페닐알라닌(DOPA) 및 DOPA퀴논 중간체[8,9].
선천적 반응의 세 가지 주요 단계는 (1) 물리적 및 화학적 장벽 구축, (2) 외부 침입자 인식 및 '자기' 구조 요소와의 구별, (3) 식균 작용 및 파괴를 돕는 세포 독성 화합물 생성입니다. 입자를 삼키거나 식균 작용을 하기에는 너무 큰 물체를 손상시키기 위해 방출됩니다. 예를 들어, 다양한 상피 세포는 외부 환경으로부터 신체를 보호하는 상피의 물리적 장벽을 형성할 뿐만 아니라 다양한 항균 펩타이드(AMP)와 같은 가수분해 효소 및 알라민을 분비합니다[10].
자기 및 외부 분자와 세포를 구별하기 위해 PRR은 핵산 및 그 구성 요소(예: 이중 가닥 RNA, 비메틸화 CpG 접촉 DNA, 뉴클레오타이드 및 뉴클레오사이드), 당류 세포벽 성분(예: 펩티도글리칸, 리포다당류, 키틴 및 자이모산), 인지질(예: 미생물 기원의 카디오리핀) 또는 특정 단백질(예: 포르밀메티오닌 함유 펩티드 및 플라젤린)은 일반적으로 PAMP로. 동일한 메커니즘이 미토콘드리아 포르밀화 펩티드, 카디오리핀 함유 내부 미토콘드리아 막 및 ATP(손상 관련 분자 패턴, DAMPs)와 같은 면역원성인 괴사 중에 방출되는 파괴된 세포 내용물에 대한 반응을 담당합니다[11,12]. 침입 또는 무균 손상이 발생하는 국소화에서 위험 제거로 이어지는 식균 작용이 유발됩니다. 전문 식세포(다형핵 호중구, 단핵구, 조직에 상주하는 대식세포), 준전문 식세포(수지상 세포), 비전문 식세포(상피 세포 및 섬유아세포)에 의해 수행됩니다[13,14].
식균 작용 동안 삼켜진 입자 또는 미생물 세포는 항미생물 펩타이드(AMP, 예: 류코시딘 및 디펜신), 단백질 분해 효소(예: 엘라스타제, 카텝신 G, 콜라게나제)와 같은 세포질 과립에 저장된 다양한 살균 분자에 의해 세포 내에서 파괴되어야 합니다. , 젤라티나제 및 메탈로프로테이나제), 반응성 산소, 질소 및 할로겐화 종[15]. 세포 독성 반응성 산소 종은 호흡 폭발 중에 생성되며 NADPH oxidase에 의해 생성되는 superoxide anion(O•-)과 O•-의 superoxide dismutase에 의해 생성되는 과산화수소를 포함합니다. transmembrane cytochrome b558, 수많은 cytosolic phox (phagocyte oxidase) subunits 및 작은 GTPase Rac2에서 조립되는 NADPH oxidase는 phagosome 또는 세포 외 공간으로 O•-를 직접 방출합니다 [16].
슈퍼옥사이드의 작은 부분(약 1%)은 철 이온(Fe3 플러스)과 반응하여 반응성이 높은 하이드록실 라디칼을 생성할 수 있습니다[16,17]. Neutrophil myeloperoxidase는 과산화수소와 할로겐화물을 사용하여 하이포아염소산 또는 하이포아브롬산과 살균력이 강한 클로라민을 형성합니다. 단핵 식세포는 유도성 산화질소 신타제를 발현하고 아르기닌으로부터 세포독성 산화질소(NO)를 생성합니다. 산화 폭발의 활성 단계 동안 막을 가로질러 자유롭게 확산되는 NO는 O•-와 반응하여 미생물 세포의 단백질과 지질에 질화 또는 산화 손상을 유도할 수 있는 강력한 산화제인 과산화질산염(ONOO-)을 생성합니다. 18]. 식균작용의 후기 단계에서 포식소체는 강산성 리소좀과 융합하여 단백질분해효소, 리파제 및 리소자임과 같은 수많은 가수분해 효소를 포함하는 포식리소좀을 형성합니다.
3. 선천 면역 세포의 주요 집단
호중구, 단핵구/대식세포 또는 미세아교세포와 같은 전문 식세포는 조절 및 이펙터 작업을 모두 수행하기 때문에 선천성 면역에서 중심적인 역할을 합니다. 말초 조직의 대식세포는 세망내피계에 속하며 쿠퍼 세포(간), 랑게르한스 세포(피부), 파골세포(뼈) 등 지역에 따라 다양한 관례적인 이름으로 알려져 있습니다. 중추 신경계에 존재하며 대식세포와 많은 공통 기능을 공유합니다[19]. 단핵구 및 단핵구 유래 대식세포의 식세포 능력은 특정 표면 마커의 발현 패턴과 표현형 분극화에 따라 달라집니다.
최근 보고서[20]는 M2 대식세포(IL-4 및 IL-10로 자극됨)가 M1 대식세포(IFN , LPS로 자극됨)보다 대장균의 2배 더 높은 식세포 능력을 나타냈으며 표면 마커 CD209의 발현 수준은 높은 식세포 능력과 직접적인 상관관계가 있습니다. 과다한 자극은 '분극화'라고 하는 세포가 따르는 경로를 결정합니다. M1- 극성화 대식세포는 IFN과 같은 전형적인 전염증성 사이토카인에 의한 소위 '고전적' 활성화에 반응하여 다른 염증 유발 인자(TNF, IL-1, IL-6 및 IL{ {11}}) 및 케모카인(예: CCL1, CCL5 및 CXCL10)은 다른 백혈구 집단을 모집하고 세포독성 NO를 방출합니다(아래 참조). M2 대식세포는 IL-4, IL-13, 기생충(연충, 진균) 감염 또는 IL-10 및 글루코코르티코이드. 이들은 만노스 수용체(CD206) 및 아르기나제-1를 발현하고, 항염증성 IL-10 사이토카인, TGF- 및 영양 폴리아민(푸트레신, 스페르미딘 등)을 분비하여 총체적으로 염증 해소에 기여합니다. 및 조직 재생 [21,22]. M1/M2 패러다임은 최근 M2 그룹을 보다 구체적인 M2a, M2b, M2c 및 M2d 표현형으로 나누는 것과 같은 추가 세부 사항으로 확장되고 풍부해졌습니다[23,24]. 그러나 현재 대식세포 가소성으로 인해 뚜렷하고 배타적이며 제한된 세포 프로파일보다는 오히려 표현형의 연속체가 있다는 의견이 우세합니다[25].
앞서 언급한 전문 및 비전문 식세포 외에도 다른 세포 집단, 즉 림프 계통의 선천 림프 세포(ILC)와 골수 계통의 비만 세포, 호산구, 호염기구 및 골수 유래 억제 세포가 선천 면역 방어에 참여합니다. 25]. 헤파린과 히스타민을 분비하는 비만 세포는 결합 조직, 피부, 폐, 위장 점막 및 혈관 근처와 같은 많은 조직과 기관에 존재합니다[26].
골수 유래 억제 세포(MDSC)는 T 세포 반응을 억제하고 Treg[25,27]로의 분화를 촉진할 수 있는 골수 기원 세포의 이질적이고 플라스틱 집단을 형성합니다. 따라서 이들은 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인에 의해 염증 부위에 모집되어 염증 해결에 적극적으로 기여합니다.
마지막으로, 가장 최근에 발견되고 다소 애매한 선천성 면역 이펙터 그룹은 소위 선천성 림프구 세포(innate lymphoid cell, ILC)를 포함합니다[25,28]. 그들은 표면 마커의 공통 패턴(CD45 + CD127 + CD3− CD19−)을 나타내며 특정 전사 인자의 발현과 분비된 사이토카인의 뚜렷한 프로필을 기반으로 세 가지 주요 그룹(ILC1, ILC2 및 ILC3)으로 나뉩니다[28 -30]. 자연 살해(NK) 세포와 거대 과립 림프구(LGL)는 ILC1에 속하며[31,32], ILC2와 ILC3 세포는 주로 점막과 관련되어 있습니다[29,33]. 태아 간에서 유래한 ILC3 세포는 위장관에 서식하는 최초의 림프구 세포 중 하나이며 공생 미생물총에 대한 내성 발달에 중요한 역할을 합니다[34,35]. 그들은 IL-17, IL-22 및 점막 장벽 기능을 유지하고 병원성 미생물에 대한 염증 반응 간의 균형을 유지하며 관용 환경을 만드는 데 중요한 요소인 림프 조직 유도제(LTi)를 분비합니다. 프로바이오틱스 박테리아용[28,35]. 총체적으로, ILC 세포는 선천성 면역의 다양한 측면의 조정에 관여하고 면역 항상성 조절에 기여합니다. 따라서 그들은 적응 면역에서 Th 림프구와 동등한 것으로 간주됩니다.
4. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha (PPAR)와 염증에서의 역할
조직 손상과 감염의 시작은 즉시 선천적 면역 반응을 불러일으키고 염증을 유발합니다. 1세기 로마의 학자 Aulus Cornelius Celsus가 지적한 바와 같이 국소적인 급성 염증은 발열, 발적, 통증, 부종 등의 열감, 발적, 통증, 종양 등으로 나타난다[36]. 이러한 증상은 염증 유발 지질 매개체, 히스타민, 조직 침윤성 백혈구에 의해 방출된 사이토카인의 작용을 반영하여 혈관 확장을 유도하고 내피 투과성을 증가시키며 내피 표면과 그 아래의 세포외 매트릭스에서 부착 분자의 발현을 증가시킵니다. 이러한 현상은 순환 백혈구의 유출, 주화성 및 간질액의 축적으로 이어져 부종(종양)을 유발합니다.
증식하는 세포의 증가된 간질 흐름 및 대사 활동은 국부적 열 및 홍조(칼로 및 러버)를 생성합니다. 염증성 통증(dolor)은 말초 신경계의 감각 뉴런에 존재하는 TRPV1(transient receptor potential cation channel vanilloid subfamily member 1)의 활성화에 의해 유발됩니다[37]. TRPV1 활성화는 Ca2+의 유입과 막 탈분극으로 이어지고 전압 개폐 나트륨 채널이 열리고 활동 전위가 생성됩니다[37]. TRPV1 수용체는 뉴런뿐만 아니라 면역적격 세포(T 림프구, 비만 세포), 상피, 각질 세포 및 혈관 내피 세포에도 존재합니다[38]. TRPV1 채널은 COX-2 제품(프로스타글란딘), 리폭시게나제15-LOX 제품(예: 15-하이드로퍼옥시 에이코사테트라에노산, 15-HPETE)과 같은 다양한 지질 염증 매개체에 의해 활성화됩니다. , 및 ATP 및 아데노신과 같은 세포 손상 후 방출된 분자의 폴리아민[37]. PPAR과 염증을 촉발하고 주요 증상의 근간이 되는 분자 현상 사이의 연관성은 아래에 요약되어 있습니다(그림 1).
4.1. 말초 조직 및 면역적격 세포에 존재하는 핵 수용체로서의 PPAR
PPAR(Peroxisome proliferator-activated receptors)은 지용성 리간드에 의해 활성화되는 전사 인자로 작용하는 핵 수용체 계열에 속합니다. 이러한 리간드는 원형질막을 직접 통과하여 세포내 표적 단백질에 결합할 수 있습니다. PPAR은 별도의 유전자에 의해 인코딩되는 PPAR, PPAR/δ 및 PPAR의 세 가지 이소형으로 표시됩니다. 그들은 조직 특이적 발현 패턴을 나타내며 주로 지질, 탄수화물 및 아미노산 대사를 제어할 뿐만 아니라 면역 조절 활동을 포함한 다른 다발성 기능을 발휘합니다. 세 가지 PPAR 이소형 모두 강력한 항염증 특성을 나타내며 면역계 생리학의 다양한 측면에 강력한 영향을 미칩니다. 이 리뷰에서는 특히 지방산 이화작용과 케톤 생성의 조절을 담당하는 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor alpha)에 초점을 맞춥니다[39,40]. 또한 선천 면역 조절에 깊이 관여합니다. 반응. 아래에서 우리는 염증의 네 가지 기본 증상, 즉 부종과 통증을 완화하고 급성기의 해결에 기여하는 생리적 과정에 PPAR이 적극적으로 참여하는 것을 간략하게 설명합니다.
전사 인자로서 PPAR은 PPAR의 이종이량체와 pan-PPAR 필수 파트너인 레티노이드 X 수용체(RXR)를 표적 프로모터의 컨센서스 모티프에 결합시켜 수행되는 유전자 전사의 활성화에 관여합니다. 활성 헤테로다이머는 두 파트너가 작용제를 결합할 때 형성됩니다. 가장 강력한 내인성 PPAR 작용제는 포화 스테아르산 및 팔미트산, 올레오일 에탄올아미드(OEA) 및 팔미토일에탄올아미드(PEA)와 같은 지방 아실 아미드, 5-(S)-HETE 및 8-(S)-HETE 및 류코트리엔 B4(LTB4)[41–44]. 지금까지 유일하게 알려진 진정한 RXR 리간드는 9-cis-13,14-dihydro retinoic acid이며 수년간의 검색 끝에 성공적으로 식별되었지만 9- 실험적으로 자주 사용되는 cis-retinoic acid는 가장 강력한 약리학적 RXR 작용제 중 하나입니다[45,46]. 피브레이트와 같은 약리학적 PPAR 작용제는 임상적으로 혈중 지질 프로필, 특히 낮은 농도의 콜레스테롤 및 저밀도 지단백 분획을 정상화하는 데 사용됩니다[47]. Fenofibrate와 gemfibrozil은 fibrate 그룹에서 가장 널리 처방되는 약물이며 일반적으로 내약성이 매우 우수합니다[48]. 그럼에도 불구하고 만성적으로 피브레이트를 복용하는 환자에서 일부 부작용이 보고되었으며, 근병증과 횡문근융해증이 가장 흔한 문제입니다[49]. 가장 중요한 합성 작용제 및 길항제뿐만 아니라 내인성 리간드의 구조가 표 1에 제시되어 있습니다.
흥미롭게도, 간, 심장 근육 및 신장과 같이 지방산 이화 작용의 비율이 높은 조직 외에도 PPAR은 일반적으로 수많은 선천 면역 세포 집단을 포함하여 CD45와 백혈구[50]에서 발현됩니다. 호염기구[51] ], 호산구[52], 단핵구 및 대식세포[30,53–55], 쿠퍼 세포[56], 랑게르한스 세포[57], 파골세포[58] 및 미세아교세포[59]
고전적인 PPAR 표적에는 지방산 미토콘드리아 및 과산화소체 산화(acyl-CoA dehydrogenases, acyl-CoA oxidases), ω-산화 및 ω-수산화(cytochromes P450) 및 케톤 생성({{7} }하이드록시3메틸글루타릴-CoA 합성 효소) [60–62]. 중요한 것은 이러한 표준 작용 방식 외에도 PPAR은 적어도 세 가지 메커니즘을 통해 특정 유전자를 전사 억제할 수 있다는 것입니다[63]. -PPAR/RXR 복합체와 다른 전사 인자의 커플링, 이는 두 참여 단백질 모두의 상호 교차 억제 및 (iii) 신호 전달 단백질과의 간섭, 즉 PPAR/RXR 복합체가 MAP-키나아제 캐스케이드의 인산화를 억제하는 경우 회원.
4.2. PPAR -주요 염증 전사 인자의 매개된 전이억제
핵 인자 κB(NF-κB), 활성화 단백질(AP-1), 신호 변환기 및 전사 활성인자(STAT)에 대한 전이억제 활성은 PPAR의 강력한 항염증 작용을 담당합니다. PPAR은 C-말단 조각을 통해 p65 Rel 상동 도메인과 물리적으로 상호 작용하고 동시에 c-Jun의 JNK 반응 부분과 N-말단 조각을 결합합니다(그림 2a)[65]. 이 복합체의 형성은 p65와 c-Jun이 IL-6 프로모터에 결합하는 것을 차단하고 IL-1-유도 IL-6 생성을 차단합니다. PPAR과 NF-κB p65 소단위 사이의 직접적인 억제 상호작용은 심근세포에서도 보고되었습니다[66]. 이 경우, 시르투인 1(Sirt1)은 Sirt1-PPAR-p65 복합체의 형성을 개시하여 PPAR 의존성 p65 불활성화와 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP1, 그림 2b) [66]. Sirt1은 p65 탈아세틸화를 유도했는데, 이는 아세틸화가 활성에 필요하기 때문에 NF-κB 활성도 손상시킵니다[67]. 탈아세틸화 효과는 PPAR 길항제 GW6471로 처리한 후 또는 PPAR -/- 세포에서 나타나지 않았으며 이는 PPAR 관여를 나타냅니다[66].
NF-κB 경로에 대한 PPAR 간섭의 원인이 되는 추가 메커니즘이 간세포에서도 확인되었는데, 여기서 PPAR은 NF-κB 억제제 알파(IκB)에 결합하고 전사 활성화하여 이 단백질의 양을 증가시켰습니다[68]. 축적된 IκB는 NF-κB와 결합하여 세포질에서 이를 정지시키고 전사 인자로서의 활성을 차단하는 핵 위치 신호를 은폐합니다[69]. PPAR은 또한 NF-κB 서브유닛 p65 및 p50의 인산화 감소에 책임이 있으며[68], 이는 최적의 기능을 위해 서브유닛의 인산화가 필요하기 때문에 NF-κB 활동에 부정적인 영향을 미치는 또 다른 사건입니다[70]. NF-κB 작용에 대한 PPAR의 간섭은 간 조직에서 IL-1-유도된 IL-6 발현을 방지했습니다(그림 2c)[68].
PPAR과 NF-κB 및 AP-1 사이의 길항작용은 다양한 세포 및 동물 모델에서 전염증성 사이토카인 및 이펙터 단백질의 발현 차단의 기초가 됩니다. PPAR 리간드 K-111(2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)-dodecanoic acid)는 Raw 264.7 대식세포에서 LPS로 유도된 IL-6 생성을 억제했습니다. mRNA 및 단백질 수준 [71]. 이 효과는 스트레스 활성화 단백질 키나아제(SAPK)/c-Jun N-말단 키나아제(JNK)의 억제, NF-κB p65 인산화 및 IκB 단백질 수준의 유도를 통해 발휘되었습니다[71]. 단핵구에서 PPAR 활성화는 응고 캐스케이드의 시작을 담당하는 막 당단백질인 조직 인자(TF)의 LPS 또는 IL-1 - 유도 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다[72,73]. 메커니즘은 이전에 언급한 PPAR과 NFκB 및 AP-1 사이의 길항작용을 통한 표적 유전자 프로모터 활성의 차단을 포함합니다[72].
면역 세포에 의해 방출된 인터루킨은 특정 세포 표면 수용체를 통해 생물학적 기능을 발휘하며, 이 수용체는 Janus 계열 키나아제(JAK) 및 인산화 STAT 전사 인자를 통해 신호를 전달합니다[74]. 다양한 STAT 단백질은 PPAR에 의해 부정적으로 조절됩니다. 예를 들어, PPAR과 STAT5b 사이의 양방향 교차 억제 관계가 설명되었습니다[75-77]. STAT5b는 IL-2 수용체로부터의 신호 전달을 담당합니다[78]. IL-2은 매우 중요한 사이토카인으로 선천 면역과 적응 면역 모두에 중요하며 NK 세포 증식 및 성숙뿐만 아니라 Th1 및 Th2 세포의 발달, 분화 및 전염증 반응을 촉진하는 데 필수적입니다[78, 79].
4.3. PPAR 및 염증성 지질 매개체
PPAR의 항염증 작용의 또 다른 중요한 메커니즘은 류코트리엔 B4(LTB4)와 같은 지질 매개체의 이화 작용과 관련이 있습니다. Devchand와 동료들의 우아한 연구[80]는 LTB4가 peroxisomal-oxidation 경로의 PPAR-transactivated 유전자, 즉 속도 제한 효소인 acyl-CoA oxidase의 발현을 유도하는 강력하고 특정한 PPAR 리간드임을 밝혔습니다. LTB4 이화 작용. 5-LOX-유도 염증제 및 LTB4의 국소 적용을 받은 PPAR -/- 마우스는 순환에서 LTB4를 제거할 수 있는 wt 마우스보다 조직 염증의 징후가 훨씬 더 오래(약 30-40%) 나타났습니다. 훨씬 빠르다[80]. 이 실험은 염증 해결에서 PPAR의 중요성을 보여줍니다. LTB4와 같은 전염증성 지질 매개체는 호중구 및 기타 백혈구에 대한 강력한 화학주성제일 뿐만 아니라 염증의 국소 부위에서 PMN 유출 및 투석을 촉진하기 때문에 선천성 면역 반응의 조절에 PPAR의 이러한 역할이 필요합니다. 이 영역에서 혈관 투과성을 증가시킵니다[81,82].
LTB4 기간을 제한함으로써 PPAR은 4가지 염증 증상(열, 홍조 및 부종) 중 3가지를 완화합니다. 더욱이 PMN은 LTB4 신호의 수신자일 뿐만 아니라 긍정적인 자가분비 피드백 루프를 통해 생성되도록 활성화됩니다[83]. 따라서, PPAR-조절된 LTB4 청소율은 과장된 염증 반응 및 급성에서 파괴적인 만성 상태로의 전이로부터 보호합니다. COX, 즉 프로스타글란딘 PGD1, PGD2, PGA1, PGA2 또는 5-LOX product8-(S)-HETE의 제품인 다른 에이코사노이드도 PPAR을 활성화합니다[84]. 높은 수준의 이 수용체를 발현하는 단핵구/대식세포와 같은 면역적격 세포 또는 염증 조직에서 PPAR 발현으로 세포에 미치는 영향을 조절할 가능성. 이러한 활동은 염증 손상으로부터 조직 보호에 기여하고 재생을 촉진합니다.
4.4. 패턴 인식 수용체를 사용한 PPAR 누화
척추 동물은 PRR 기능을 이용하여 조직의 항상성 불균형을 유발하는 모든 종류의 요인을 감지합니다. PRR 수용체는 미생물 관련 분자 패턴(MAMP) 또는 손상 관련 분자 패턴(DAMP)이라고 하는 특정 구조적 실체를 포함하는 수많은 화합물에 의해 활성화됩니다. 여러 유형의 PRR은 면역 및 비면역 세포 모두에 광범위하게 존재하며 미생물, 바이러스 및 손상된 세포의 일부 단편과의 접촉 또는 세포 구성 요소의 기능 변경(예: 세포 골격 또는 미토콘드리아 기능 장애 또는 소포체 망상 스트레스)는 선천적 면역 반응의 주요 원인입니다[85]. PRR은 TLR(Toll-like receptors), NOD(nucleotide-binding oligomerization domain)-LRR(leucine-rich repeat) 함유 수용체(NLRs), 레티노산 유도 유전자(retinoic acid-inducible gene { {8}}유사 수용체(RLR) 및 C형 렉틴 수용체(CLR)[11]. 그럼에도 불구하고 일부 다른 세포 단백질은 특정 상황에서 PRR의 역할을 할 수 있습니다. 12}}]. 이 섹션에서는 PPAR이 다양한 조직과 세포에서 MAMP 및 DAMP 인식 과정에 어떻게 관여하는지에 대한 질문을 다룹니다.
TLR 및 PPAR 누화에 대한 주목할 만한 정보는 PPAR 녹아웃(KO) 마우스 및 이 동물에서 파생된 세포에 대한 연구에서 나온 것입니다. KO 마우스의 결장 대식세포는 조절 IL-10을 생산하지 않았지만, Th1 및 Th17 분화의 강력한 유도인자인 IL-6, IL-1 및 IL-12을 분비했습니다. 또한, PPAR KO 생쥐의 결장에서 분리된 선천성 면역 ILC3 세포는 WT 생쥐의 IL-22 수준보다 낮은 수준을 생성하여 항균 펩타이드의 분비 장애 및 공생 세균불균형을 초래합니다. 이는 PPAR이 감염과 싸우고 공생 미생물총에 대한 내성을 유지하는 데 중요한 ILC3 이펙터 기능을 조절한다는 것을 나타냅니다. PPAR의 부재는 마이크로바이옴의 종 구성에 영향을 미치고 분절 사상균(SFB)의 표현을 증가시킵니다. 이러한 모든 사실은 KO 생쥐가 장 염증이 발생하기 쉬운 상태가 되게 하고 장 면역학적 항상성에서 PPAR 활성화의 중요한 역할에 대한 간접적인 증거입니다[30].
미생물총과 장 세포 사이의 상호작용이 Toll-like 수용체[87]와 관련된다는 것은 잘 알려져 있습니다. 음성 박테리아는 시험관 내에서 Th17 분화를 자극합니다[89]. 이러한 이벤트는 PPAR 리간드에 의해 조절될 수 있는 것으로 보입니다. 따라서 PPAR 녹아웃 마우스의 대식세포는 TLR4 리간드 자극(LPS 50 ng/mL, 5h), 야생형 세포와 비교. PPAR 결핍은 쥐의 대식세포에서 LPS로 유도된 염증 반응을 가속화하는 것으로 보입니다[54]. PPAR KO 마우스에 대한 또 다른 연구는 PPAR이 급성 운동의 항염증 효과에 필수적이라는 것을 보여주었습니다. 그것의 부재는 운동 24시간 후 마우스로부터 분리된 LPS 처리된 대식세포에서 전염증성 사이토카인의 과발현을 유도했습니다[90].
TLR 리간드는 PPAR 활성을 조절할 수 있고, PPAR 작용제는 TLR의 발현뿐만 아니라 면역 및 비면역 유형의 다양한 세포에서 TLR로부터의 신호 전달에 관여하는 단백질에 영향을 미칩니다. Beckeret al. 쥐의 폐에서 PPAR 조절에 LPS가 관여하는 것을 연구한 결과, 장기간 LPS 공격(연속 4일 동안 매일 1μg LPS를 매일 비강 내 투여)한 지 24시간 후 PPAR mRNA 발현이 크게 억제되었음을 보여주었습니다[91]. LPS, 펩티도글리칸 및 플라젤린(각각 TLR4, TLR1/2 및 TLR5의 리간드)은 mRNA 및 단백질 발현 수준에서 작용하는 쥐 성상세포에서 PPAR 활성을 강력하게 억제했습니다[92]. 한편, 약리학적 PPAR 작용제인 fenofibrate는 마우스 흑색종 B16F10 LPS로 자극된 세포에서 TLR4, MYD-88 및 NF-κB mRNA 발현과 TNF 생산을 유의하게 억제하는 것으로 나타났습니다. 93]. TLR4와 PPAR 신호 전달 경로 사이의 강력한 관계는 내독소 유발 포도막염 모델에서도 명확하게 입증되었습니다. 이 연구는 fenofibrate가 망막 색소 상피 세포에서 LPS 유도 사이토카인 생성을 약화시키고 NF-κB 신호를 억제하며 TLR4 발현을 억제할 수 있음을 시사합니다. 동시에 LPS는 PPAR 리포터 세포주에서 직접적인 PPAR 길항제로 작용할 수 있습니다[94]. PPAR의 활성화와 TLR 신호 전달 경로 사이의 미묘한 조정 및 복잡한 상호 작용에 대한 이러한 모든 실험적 디포넌트는 조직에서 염증 반응의 유발과 해결 사이의 항상성 균형에 필요합니다.
4.5. PPAR과 Inflammasome의 조절
세포질(주로 대식세포뿐만 아니라 다양한 DAMP 및 MAMP를 접하는 내피 및 상피 세포와 같은 다른 비면역 세포에서도)에 형성된 복잡한 분자 플랫폼인 인플라마솜은 이제 선천성 면역의 핵심 요소로 간주됩니다. 이들은 세포질 센서(주로 NLR 계열 구성원), 적응 단백질(세포사멸 관련 반점 유사 단백질, ASC 또는 PY-CARD) 및 이펙터(예: 시스테인 프로테이나제 전구체 또는 프로카스파제{{4 }}). 일부 비전통적인 인플라마좀의 경우, 쥐 세포에서는 pro-caspase-1가 pro-caspase-11로, 인간 세포에서는 pro-caspase 4/5로 대체됩니다. 복합체 형성은 pro-IL1 및 pro-IL18의 단백질 분해와 활성 사이토카인을 세포 미세 환경 및 혈류로 방출하여 국소 또는 전신 염증을 유발합니다[95].
대안적으로 인플라마좀 형성은 염증 상태와 연결된 특별한 유형의 프로그램된 세포 사멸인 파이롭토시스(pyroptosis)로 이어지는 일련의 사건을 유도합니다. inflammasome 활동에 기여하는 분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 형성 과정에는 두 가지 후속 신호, 예를 들어 기본 신호로 세포막의 TLR4에 결합하는 LPS와 K + 유출, 세포질 방출이 필요하다고 믿어집니다. lysosomal cathepsins, 또는 미토콘드리아 유래 인자 및 활성 산소 종 생성을 이차 신호로 [96]. inflammasome 활성화의 조절은 post-transcriptional 및 post-translational 수준의 두 신호 모두에서 발생할 수 있습니다[97].
일부 동물 모델에서 PPAR 활성화가 인플라마좀으로 유발된 조직 손상을 크게 억제하여 염증 해소에 기여할 수 있음이 밝혀졌습니다. 이는 부분적으로 PPAR에 의한 TLR 발현의 하향 조절과 인플라마좀 활성화의 기본 단계에 대한 간섭 때문일 수 있습니다. 그러나 Pseudomonas aeruginosa 도입으로 인한 폐 염증이 있는 PPAR KO 생쥐에서 감염된 wt 생쥐와 비교하여 NLRP-3, ASC-1 및 caspase-1의 발현이 크게 증가했습니다. 관찰되었다[98]. 이것은 PPAR 발현 배경이 인플라마좀 구성 요소의 공급에도 중요하다는 것을 나타냅니다.
급성 간 손상은 NLPR3 inflammasome 활동과 밀접하게 관련된 질병입니다. 이 병리학의 맥락에서 Brocker et al. 금식, PPAR 및 간 염증 및 손상 감소를 연결하는 메커니즘을 제안했습니다. 그들은 긴 비암호화 RNA 유전자 Gm15441이 프로모터 내에 PPAR 결합 부위를 포함하고 있으며 Gm15441 RNA 발현이 PPAR 리간드 Wy-14643에 의해 활성화된다는 것을 보여주었습니다. Gm15441은 티오레독신 상호작용 단백질(TXNIP)을 암호화하는 안티센스 전사체를 억제했습니다. 이는 이후 TXNIP 자극 NLRP3 인플라마좀 활성화를 감소시켰습니다(그림 2d)[99].
또한, 내인성 생리 활성 지질이자 PPAR 의 천연 리간드인 OEA가 LPS/D-갈락토사민(D-Gal) 유도 급성 간 손상의 발병 시 조직 손상을 예방하는 것으로 나타났습니다. OEA 투여는 LPS/D-Gal 처리를 받은 쥐의 간에서 PPAR 발현을 증가시켰습니다. 차례로 IL-1 및 NLRP3 inflammasome 구성 요소, NLRP3 단백질 및 pro-caspase-1의 간 단백질 수준은 마우스에서 LPS/D-Gal 주입 후 향상되었습니다. 이러한 단백질의 증가는 식단에 OEA를 추가함으로써 완화되었습니다[100]. OEA 항염증 효과는 DSS(dextran sulfate sodium)로 유발된 마우스 대장염에서도 분명했으며, 그 효과는 NLRP3, NF-κB 또는 MyD88- 종속 경로의 억제에 의해 매개되었습니다[101].
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