신경발달 및 신경변성에서 HECT E3 유비퀴틴 리가제의 NEDD4 서브패밀리의 역할 3부
Apr 26, 2024
산화 스트레스와 세포사멸 경로의 활성화는 많은 신경퇴행성 질환의 병태생리학에 관여합니다.
산화 스트레스와 기억의 관계는 학자들로부터 광범위한 관심을 끌었습니다. 산화 스트레스는 살아있는 유기체에서 피할 수 없는 생리적 현상입니다. 체내에서 활성산소, 산소이온, 기타 산화성 물질이 과도하게 생성되어 체내 산화환원 상태의 불균형을 초래하여 생물학적 거대분자, 세포막 등에 산화적 손상을 초래함으로써 발생하며, 궁극적으로 기억력을 포함한 다양한 생리적 기능을 손상시킬 수 있습니다. 그러나 최근 연구에서는 적절한 산화 스트레스가 기억력 증진에 좋은 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.
첫째, 산화 스트레스는 뇌 세포의 항산화 방어 메커니즘을 활성화하고 신진 대사를 촉진하며 신경 세포의 생존력과 적응성을 향상시킬 수 있습니다.
둘째, 적당한 산화 스트레스는 뇌 세포의 유익한 물질 합성을 촉진하고 신경 세포의 연결과 안정성을 향상시킬 수도 있습니다. 예를 들어, 항산화 효소, 열충격 단백질 등의 유익한 물질을 지속적으로 합성하면 신경세포의 자가 회복 능력이 향상되어 학습 및 기억 기능이 향상됩니다.
마지막으로, 산화 스트레스는 세포 생존 및 분화와 관련된 일부 유전자를 활성화하고, 세포 재생 및 재생을 촉진하여 인지 능력 및 기억 증진에 큰 이점을 줄 수 있습니다.
즉, 적당한 산화 스트레스는 인지 및 기억 능력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있으므로 심각하게 받아들이고 합리적으로 사용해야 합니다. 하지만 과도한 산화 스트레스는 건강에 좋지 않다는 점을 강조할 필요가 있습니다. 그러므로 매일의 식단에서 더 많은 항산화제를 섭취하는 동시에 만성질환의 발생을 줄이고 건강한 생활방식을 유지하는 데에도 주의를 기울여야 합니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
산화 스트레스는 반응성 라디칼산소종(ROS)을 생성하여 세포사멸 촉진 인자의 발현을 유발합니다. 알츠하이머병(AD), PD 및 ALS는 손상된 인슐린/인슐린 성장 인자(IGF)-1 신호 전달과 관련이 있습니다[105].
IGF-1 분해는 유비퀴틴-프로테아솜 시스템(UPS)에 의해 매개되며 NEDD4-1는 이 과정에서 중요한 역할을 합니다. NEDD4-1는 뉴런에서 산화 스트레스를 유발하여 UPS에 의한 IGF{4}} 분해를 유발하는 다양한 신경독에 의해 상향 조절됩니다. AD, PD 및 HD 환자의 뇌 조직과 ALS 환자 및 돌연변이 SOD1 마우스의 척수 조직에서 증가된 NEDD4-1 발현이 발견되었습니다.
NEDD4-1의 하향 조절/불활성화는 아연 독성으로 인한 죽음으로부터 뉴런을 구출했습니다[106]. NEDD4-1는 또한 세포 스트레스 반응(HSF-1) 및 세포사멸(NDFIP1) 조절에 특히 중요한 다른 단백질과도 연관되어 있습니다.
열 충격 전사 인자-1(HSF-1)는 샤페론 및 항세포사멸 단백질에 대한 유전자 인코딩을 활성화하는 마스터 스트레스 전사 인자입니다. 조절 장애는 신경변성, 특히 시누클레인병증과 관련이 있는 것으로 생각됩니다. -Synuclein에 의해 유발된 단백질 독성 스트레스 조건, NEDD4-1는 프로테아좀에 의한 추가 분해를 위해 HSF-1를 유비퀴틴화하는 뉴런의 E3 리가제입니다.
NEDD4-1와 관련된 HSF-1의 비정상적인 분해는 시누클레인병증 및 광범위한 신경퇴행의 기초가 되는 중요한 분자 핵심 메커니즘일 수 있습니다[107]. NEDD4-1는 또한 PD 세포 모델에서 보호 역할을 하는 막횡단 단백질인 NDFIP1(NEDD4 계열 상호작용 단백질)과 상호작용하여 세포사멸을 줄이고 세포 생존율을 향상시킵니다. 이 결합은 NDFIP1의 발현을 향상시킵니다[108].
NEDD4-1의 손실은 PD의 세포 및 동물 모델에서 신경 세포 사멸을 유도하는 데 충분하고 필요한 pro-apoptotic 단백질인 RTP801의 상승과 관련이 있습니다[109]. SMURF1 및 SMURF2는 세포사멸 경로와 연결된 다른 HECT E3 리가제입니다.
SMURF1은 HB(Hirano Body) 관련 단백질로 설명되었습니다[110]. HB는 ALS와 PD를 앓고 있는 환자에서 처음 관찰되었고 그 다음에는 AD에서도 관찰되었습니다. SMURF1은 CNS 손상에서 세포사멸에 역할을 하는 전염증성 사이토카인에 의해 상향조절됩니다[111].
또한 p53을 유비퀴틴화하여 분해를 일으키는 MDM2-MDMX 복합체를 안정화하여 p{0}}매개 세포사멸을 억제하는 것으로 나타났습니다[51]. SMURF2는 세포사멸 조절의 주요 요인인 TGF-신호전달의 음성 조절자로 설명되었습니다.
카바메이트 살충제인 카보푸란으로 치료하면 상당한 SMURF2 하향 조절과 함께 TGF 신호 전달이 증가하여 신경 퇴행이 발생합니다[112]. TGF-신호전달은 특히 AD, PD 및 ALS 환자에서 증가합니다[113].
세포사멸의 또 다른 주요 요인은 p53 단백질입니다. p53-매개 세포사멸은 신경변성을 일으키는 과정에 직접적으로 관여합니다. 흥미롭게도 HECT E3 NEDL1은 p53-매개 세포사멸을 강화합니다[114].
글루타메이트는 중추신경계에서 가장 풍부한 흥분성 신경전달물질입니다. AD에서 인지 저하는 테아밀로이드 전구체 단백질이 병원성 펩타이드인 아밀로이드-(A)로 절단되어 발생하는 시냅스 손상으로 인해 발생합니다. A는 막에서 이온성 글루타메이트 수용체 AMPA-R의 하위 유형을 감소시킵니다.
이러한 감소를 초래하는 정확한 분자 메커니즘은 아직 불분명합니다. 그러나 A에 의해 유발된 시냅스 기능 장애가 있는 배양된 뉴런에서는 AMPA-R에 대한 NEDD4-1에 의해 매개되는 유비퀴틴화의 역할이 확인되었습니다.
NEDD4-1는 AMPA-R을 표적으로 삼는 것으로 알려져 있으며 A는 그 모집을 촉진하여 시냅스 수용체의 유비퀴틴화 및 분해를 증가시킵니다[116]. HECT E3 NEDD4-2는 BEST1( 베스트로핀-1)은 뉴런과 성상교세포의 표면에서 발현되는 칼슘 활성화 염화물 채널입니다[117].
BEST1은 신경염증 및 신경변성과 같은 병리학적 조건 하에서 신경 흥분성 및 시냅스 전달 조절과 관련된 글루타메이트 및 GABA 방출과 관련이 있습니다.
글루타메이트와 신경퇴행성 질환 사이의 또 다른 연관성은 글루타메이트 흥분 독성으로 광범위하게 설명되어 있습니다. 시냅스의 과도한 글루타메이트는 독성이 있으며 AD, ALS 및 HD와 연관되어 있습니다. 기능 장애가 있는 글루타메이트 수송체는 이러한 흥분 독성에 기여합니다.
HECT E3 NEDD4-2는 PD의 시험관 내 및 생체 내 모델에서 글루타메이트 수송체의 유비퀴틴화를 매개할 수 있습니다[119]. MPP+(1-메틸-4-페닐피리디늄) 처리된 성상교세포에서 유비퀴틴화(Ub) 글루타메이트 수송체 GLT-1 수준은 증가하는 반면 비Ub GLT-1 수준은 감소합니다.
이는 NEDD4-2의 siRNA 매개 녹다운에 의해 역전됩니다. PD(1-메틸-4-페닐-1,2,2,6-테트라히드로피리딘)의 MPTP 마우스 모델에서도 유사한 결과가 얻어졌습니다. NEDD의 녹다운4-2 이 마우스 모델에서는 운동 장애가 개선되었습니다[120].
6. 결론 및 향후 전망
유비퀴틴 경로는 단백질 항상성과 많은 단백질의 활성을 조절하는 주요 요인입니다. 많은 효소, 특히 E3 리가제로 구성된 이 경로의 조절이 해제되면 신경 발달 및 기능에 결함이 발생하여 신경 발달 또는 신경 퇴행성 질환이 발생합니다(그림 3).
이 연구에서 우리는 뇌에서 고도로 발현되는 E3 리가제의 특정 서브패밀리인 E3 HECT 유비퀴틴 리가제의 NEDD4 서브패밀리의 기능과 조절에 대한 첫 번째 검토를 제공했습니다. 이는 28가지 HECT 유형 효소 중 가장 잘 특성화된 하위 그룹입니다[121].
이 NEDD4 하위과의 9개 구성원은 포유류뿐만 아니라 Caenorhabditis elegans 또는 Drosophila와 같은 비포유동물에서도 진화하는 동안 고도로 보존되었습니다. NEDD4 단백질과 동일한 구조 및 도메인을 공유하는 단백질은 효모Saccharomyces cerevisiae 및 Schizosaccharomyces pombe에서 발견되었습니다[17].
NEDD4 서브패밀리의 E3 효소는 CNS에서 고도로 발현되는 것으로 알려져 있습니다.
최근 연구에 따르면 뉴런의 발달과 기능에 다양하고 중요한 역할이 있는 것으로 나타났습니다. 그들은 또한 세포 생존 및 프로그램된 세포 사멸의 조절과 관련된 세포 과정에도 참여합니다(그림 3).
유전학 연구에 따르면 이러한 효소를 암호화하는 유전자 중 일부는 특히 신경발달 및 신경퇴행성 질환에서 돌연변이가 발생하는 것으로 나타났습니다. 대규모 환자 집단에 대한 차세대 염기서열 분석을 사용하는 추가 유전적 연구를 통해 이 E3 계열이 다른 CNS 병리에 관여함을 보여줄 가능성이 매우 높습니다. 신경변성 질환은 연령 관련 질환으로 알려져 있습니다.
나이는 유비퀴틴 경로의 효소 농도와 활성에 변화를 가져올 수 있습니다. 변화 활동은 탈아미드화와 같은 번역 후 변형(PTM)으로 인해 발생할 수 있습니다.
실제로, 탈아미드화는 단백질 전환에 대한 분자 시계로 생각되며 단백질 변성 또는 응집으로 이어질 수 있습니다[122]. NEDD4 계열의 유비퀴틴리가제의 탈아미드화 효과는 인산화와 마찬가지로 진지하게 연구되어야 합니다.
이들의 농도 또는 활성의 변형은 세포 과정에 영향을 미치고 신경변성을 초래할 수 있습니다. NEDD4의 규제 메커니즘은 이전에 본 것처럼 매우 다양합니다. 이는 이들의 작용을 조절(차단, 감소 또는 증가)할 수 있는 치료법을 개발할 수 있는 흥미로운 기회를 열어줍니다.
우리는 HECT 효소 도메인 및 리간드와의 상호작용 도메인과 같은 효소 활성 조절의 단백질 도메인을 표적으로 삼을 수 있습니다. NEDD4 하위 계열의 여러 단백질과 상호 작용하는 항암제 Bortezomib과 같은 일부 분자는 NEDD4 단백질에 작용하도록 이미 개발되었습니다 [123].
우울증 치료에 사용되는 약물인 클로미프라민은 특히 NEDD4 ITCH의 HECT 촉매 활성을 차단합니다[124]. NEDD4 하위 계열은 CNS의 생리학적 및 병리생리학적 과정에 관심이 있는 사람들에게 큰 관심을 끌고 있습니다.
뉴런에서 이 서브패밀리의 단백질이 수행하는 기능의 다양성과 중요성, 그리고 이를 특별히 표적으로 하는 치료법 개발 가능성을 고려할 때, 이러한 특정 리가제에 대한 추가 연구가 필요합니다.
저자 기여: 개념화, SH, PV 및 CRA; 방법론, SH, PV 및 CRA;검증, SH, PV 및 CRA; 작문-원본 초안 준비, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB 및 CRA; 작문-검토 및 편집, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA; 감독, PV 및 CRA; 프로젝트 관리, PV 및 CRA; 자금 조달, PV 및 CRA 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 동의했습니다.
자금 지원: 이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.
기관 검토 위원회 성명: 해당 사항 없음.
사전 동의서: 해당 사항 없음.
데이터 가용성 설명: 해당 사항 없음.
감사의 글: 이 연구는 Inserm the University of Tours와 프랑스 ARSLA 재단의 지원을 받았습니다. SH는 지역 센터 Val deLoire(Fellowship)의 재정 지원을 인정합니다.
이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
참고자료
1. 길버트, SL; 도빈스, WB; Lahn, BT 뇌 발달과 뇌 진화 사이의 유전적 연관성. Nat. Genet 목사. 2005,6, 581-590. [상호참조] [PubMed]
2. Upadhyay, A.; 조시, V.; 아마눌라, A.; 미쉬라, R.; 아로라, N.; 프라사드, A.; Mishra, A. E3 유비퀴틴 리가제 신경생물학적 메커니즘: 발달에서 퇴화까지. 앞쪽. 몰. 신경 과학. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]
3. 힙, 미시시피; 카스투리, P.; Hartl, FU 단백질 항상성 네트워크와 노화의 감소. Nat. 몰 목사. 셀바이올. 2019, 20, 421–435.[CrossRef] [PubMed]
4. 라모키, MB; Zoghbi, HY 신경 항상성의 실패는 일반적인 신경정신병적 표현형을 초래합니다. 자연 2008,455, 912-918. [상호참조] [PubMed]
5. 왕, C.; 동경; 왕 Y.; 펭, G.; 송X.; 유, Y.; 쉔, P.; Cui, X. HECW1 발현을 임상 지표에 통합하면 투명 세포 신장 세포 암종 환자의 예후를 평가할 때 높은 정확도가 나타납니다. BMC Cancer 2021, 21, 890.[CrossRef]
6. 스와텍, KN; Komander, D. 유비퀴틴 수정. 세포 해상도 2016, 26, 399-422. [상호참조]
7. 권YT; Ciechanover, A. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 및 Autophagy의 유비퀴틴 코드. 동향 생화학. 과학. 2017,42, 873-886. [상호참조]
For more information:1950477648nn@gmail.com
