신경발달 및 신경변성에서 HECT E3 유비퀴틴 리가제의 NEDD4 서브패밀리의 역할 1부
Apr 26, 2024
추상적인:
유비퀴틴 경로는 많은 단백질의 기능을 조절하고 세포 단백질 항상성을 조절합니다. 최근에는 신경발달 및 신경퇴행성 질환에 대한 관심이 높아지고 있습니다.
생명공학의 지속적인 발전으로 인해 세포 단백질과 기억의 관계에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 연구에 따르면 단백질은 세포의 가장 기본적인 생체분자이며 인체의 다양한 조직과 기관에서 중요한 역할을 하며 기억에 미치는 영향을 무시할 수 없습니다.
단백질은 인체에 다양한 형태로 존재하며, 그 중 가장 중요한 것은 신경 단백질입니다. 신경 단백질은 신경 세포 내에 대량으로 존재하는 단백질의 일종으로 신경 활동의 중요한 구성 요소입니다. 연구에 따르면 신경 단백질과 기억 사이에는 강한 연관성이 있습니다. 신경 단백질의 합성과 분해는 기억의 기초입니다. 이 과정에서 세포 내 단백질 합성 속도가 분해 속도보다 빨라야 좋은 기억이 형성되고 유지될 수 있다. 따라서 신경 단백질의 안정성을 유지하는 것은 사람의 기억에 매우 중요합니다.
신경 단백질 외에도 신체의 다른 단백질도 기억에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 세포 에너지 대사 경로의 ATP 의존성 단백질 키나제(AMPK)는 세포내 에너지 대사의 핵심 조절자입니다. 연구에 따르면 AMPK의 활동을 촉진하면 뇌 조직의 단백질 합성 속도가 증가하여 기억력이 향상될 수 있는 것으로 나타났습니다.
동시에 인체 내에서 고품질 단백질이 풍부한 일부 음식을 섭취하면 세포의 단백질 합성 속도를 촉진하여 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 예를 들어, 단백질이 풍부한 생선, 고기, 계란 및 기타 식품은 인체에 고품질 단백질을 제공할 수 있습니다.
요약하자면, 세포 단백질과 기억 사이에는 밀접한 연관성이 있습니다. 인간의 기억력 향상에는 신경 단백질의 안정성을 유지하고 세포 내 단백질 합성 속도를 촉진하는 것이 매우 중요합니다. 다이어트에 주의를 기울이고, 고품질의 단백질이 풍부한 음식을 섭취하고, 신체 운동을 강화하여 세포 대사 속도를 높여 기억력 향상에 도움을 주어야 합니다. 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 촉진할 수 있습니다.
여기에서 우리는 중추신경계(CNS)의 뉴런의 발달과 기능에서 HECT E3 리가제 NEDD4 서브패밀리의 9개 단백질의 역할에 대한 첫 번째 리뷰를 제시했습니다.
우리는 지적 장애와 같은 신경발달 질환과 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증과 같은 신경퇴행성 질환에 대한 규제와 직간접적인 관여에 대해 논의했습니다.
이러한 단백질의 역할, 그 조절 및 뉴런에서의 표적에 대한 추가 연구는 확실히 신경 기능 및 기능 장애에 대한 더 나은 이해에 기여할 것이며, 또한 이를 표적으로 하는 치료법 개발에 대한 흥미로운 정보를 제공할 것입니다.
키워드: 유비퀴틴; 리가아제; 개발; 신경퇴행성; 지적 장애; ALS.
1. 소개
중추신경계(CNS)의 발달과 기능은 증식, 이동, 분화, 성숙, 시냅스 가소성의 단계를 포함한 동적 메커니즘이 필요한 복잡한 과정입니다.
이러한 과정은 다양한 세포 위치와 역할을 가진 수많은 단백질의 관여로 인해 세밀하게 조절됩니다. [1] 세포 단백질 항상성(단백질 항상성)이라고 불리는 이러한 단백질의 농도 제어는 합성 및 분해 수준에서 이루어집니다.
이들 단백질의 기능을 조절하는 것은 중추신경계의 올바른 발달과 기능에도 중요합니다. 이 제어의 중요한 부분은 동적 번역 후 수정을 통해 실현됩니다. 유비퀴틴(Ub)/Ub 유사 시스템은 그 중 하나로 구성됩니다[2].
이 두 시스템의 유전자 코딩 구성원은 증후군 및 비증후군 지적 장애(RNF12, CUL4B)를 비롯한 신경 발달 장애와 파킨슨병(PARK2) 또는 근위축성 측삭 경화증(CCNF)과 같은 신경퇴행성 질환에 직접적으로 연루되어 있습니다.
Ub/Ub 유사 시스템은 인간 게놈의 700개 이상의 유전자에 의해 암호화된 3가지 종류의 효소, E1, E2 및 E3(RING 또는 HECT 계열)로 구성된 세포내 경로로 구성됩니다. 이러한 경로는 하나 이상의 작은 유비퀴틴(76 aa) 또는 유비퀴틴 유사 단백질(예: SUMO, Small Ubiquitin MOdifier)을 표적 단백질에 추가하여 작동합니다. 번역 후 변형에 따라 태그가 붙은 단백질은 분해를 위해 프로테아좀으로 보내지거나 그 기능이 조절되거나 변형됩니다[6].
Ub/Ub 유사 시스템은 최근 몇 년 동안 광범위하게 연구되었지만 규제 및 기능, 표적으로 삼는 단백질, 인간 질병의 병태생리학에서의 역할에 관해 많은 질문이 여전히 존재합니다.
가장 큰 HECT E3 서브패밀리는 신경 전구체 세포 발현 발달상 하향조절된 4(NEDD4) 서브패밀리입니다. 이 검토의 목적은 이 NEDD4 서브패밀리의 CNS의 생리학적 역할과 이것이 신경발달 및 신경퇴행성 질환에 미치는 영향을 논의하는 것이었습니다.
2. 유비퀴틴 시스템 개요
유비퀴틴화는 프로테아좀에 의해 매개되는 단백질 분해의 핵심 메커니즘입니다. 이는 표적 단백질에 유비퀴틴(Ub)을 첨가하는 것으로 구성됩니다. 유비퀴틴은 표적 단백질이나 다른 Ub(다중유비퀴틴화를 위해)를 연결하는 데 사용되는 7개의 라이신 잔기가 있는 76개의 아미노산 단백질입니다[7].
유비퀴틴 단백질은 유비퀴틴 단량체(단일유비퀴틴화) 또는 유비퀴틴 중합체(폴리유비퀴틴화)로 표적 단백질에 결합될 수 있습니다. 단백질은 또한 다중유비퀴틴화될 수 있는데, 이는 표적 단백질의 여러 단일유비퀴틴화로 구성됩니다. 예를 들어, 단일 유비퀴틴화와 리신-63으로 연결된 유비퀴틴 사슬에 대한 결합은 유비퀴틴화된 단백질에 대한 기능적 조절 신호입니다.
라이신-48-연결된 유비퀴틴 사슬에 결합하는 것은 프로테아좀에 의한 유비퀴틴화된 단백질의 분해에 대한 신호입니다. 유비퀴틴화된 단백질은 또한 약 100개의 탈유비퀴틴화 효소에 의해 탈유비퀴틴화될 수 있습니다[8]. 유비퀴틴 시스템의 다양한 행위자와 그것이 단백질에 생성하는 변형은 단백질 항상성, 세포내이입, 세포내 수송, 세포 스트레스 및 자가포식과 같은 많은 세포 과정에서 이 시스템을 포함합니다[9-13].
인간 게놈에 있는 유전자의 5%는 유비퀴틴 시스템의 단백질을 암호화하는데, 이는 인상적입니다. 단백질의 유비퀴틴화는 세 가지 종류의 효소, 즉 유비퀴틴 활성화 효소(E1), 접합 효소(E2), 리가제(E3)의 조화로운 시스템에 의해 달성됩니다.
단일 E1 효소는 전달을 위해 유비퀴틴을 활성화합니다[14]. E2 효소(38개)는 RING(Interesting New Gene) 도메인을 포함하는 세 번째 종류의 효소인 E3 리가제의 도움을 받아 유비퀴틴을 표적 단백질에 직접 전달합니다.
이 E3 리가제 제품군은 600개 이상의 구성원으로 구성됩니다. E3의 다른 계열은 U-Box 도메인이 있는 E3, RBR(RING-between-RING) 도메인이 있는 E3, EA6P C-말단에 상동성(HECT) 도메인이 있는 E3입니다[8]. 일부 E2 효소는 유비퀴틴을 HECT-E3 효소로 전달한 다음 이를 표적 단백질로 전달합니다(그림 1). HECT 도메인 번호를 갖는 E3리가제는 인간에서 28개입니다. 크기는 80에서 500kDa까지 다양합니다.
이들 효소의 공통적인 특징은 350개 아미노산 잔기로 구성된 보존된 C-말단 촉매HECT 도메인이 존재한다는 것입니다[16]. HECT E3 리가제는 NEDD4, HERC 및 기타 HECT의 세 가지 하위 계열로 분류됩니다.
그림 1. HECT 도메인을 포함하는 E3 리가제에 의한 유비퀴틴화 과정의 도식적 표현. 유비퀴틴은 E1 효소에 의해 활성화된 후 E2 효소와 HECT E3 효소로 전달됩니다.
E3 효소는 유비퀴틴을 표적 단백질로 전달하여 단일유비퀴틴화 또는 다중유비퀴틴화를 유도합니다. E3 리가제는 3개의 도메인, 즉 N-말단 C2 도메인, WW 풍부 도메인 및 2개의 로브(N-엽 및 C-엽)로 구성된 C-말단 도메인을 포함합니다.
3. NEDD4 E3 리가제 서브패밀리
3.1. 구조와 다양성
NEDD4 서브패밀리는 진핵생물 전체에서 발견됩니다. 여기에는 9개의 E3 리가제NEDD4-1, NEDD{3}},ITCH, WWP1, WWP2, SMURF1, SMURF2, NEDL1이 포함되어 있으며 포유류 진화 동안 다르게 보존된 3개 도메인의 존재를 특징으로 하는 공통 구조를 공유합니다. N 말단 C2 도메인, 2~4개의 트립토판. 트립토판(WW) 도메인 및 HECT 도메인(그림 1).
C2 도메인은 칼슘 의존적 방식으로 인지질에 결합할 수 있습니다. 결과적으로 단백질은 con. C2 도메인 훈련은 원형질막, 엔도솜 및 다중소포체의 세포내 표적화를 중재할 수 있습니다.
이는 단백질 키나제 C(PKC)에서 처음 기술되었으며 2개 또는 3개의 칼슘 이온을 배위할 수 있는 8개의 베타 가닥으로 구성됩니다. 2개의 불변 트립토판 잔기와 함께 평균 40개의 아미노산을 포함하는 WW 도메인은 단백질/단백질 상호작용에 관여합니다. 상호작용은 표적 단백질에 존재하는 프롤린이 풍부한 모티프(PY 또는 PPxY)와 이루어집니다.
WW 도메인의 결합 특이성은 이를 연결하는 루프에 존재하는 잔기의 t-가닥 접힘에서 비롯됩니다. C-말단 HECT 도메인은 촉매 시스테인이 존재하는 E3 촉매 도메인입니다. 이는 약 350개의 아미노산 크기를 가지고 있으며 N엽과 C엽의 두 엽으로 구성되어 있습니다.
N 로브는 E2 효소-유비퀴틴 복합체에 결합하여 촉매 시스테인이 있는 티오에스테르 중간체를 통해 E2에서 C 로브로 유비퀴틴 단백질을 전달할 수 있습니다. 유비퀴틴이 C엽으로 전달되면 표적 단백질로 전달될 수 있습니다(그림 1). 이들 3개 도메인은 포유류 진화 과정에서 다르게 보존되었습니다(그림 2).
3.2. 기능 및 규정
NEDD4 서브패밀리의 9개 구성원은 중요한 수의 표적 단백질과 결합하며 광범위한 세포 과정에 관여합니다.
단백질 신경전구세포. 발생적으로 발현된 하향조절 단백질 4 1번(NEDD4-1) 및 2번(NEDD{5}})은 이 하위계열에서 발견된 최초의 구성원이었으며 현재 가장 많이 연구되는 구성원입니다.
NEDD4-1는 도처에서 발현되며 여러 표적 단백질과 관련된 많은 인간 세포 기능에 관여합니다. 이러한 표적 단백질 중에는 PTEN, Akt, Beclin1 또는 FGFR1이 있으며 이는 세포 증식, 분화, 이동 및 침입에 NEDD{2}} 참여뿐만 아니라 세포사멸, 자가포식 및 DNA 손상 반응도 암시합니다. 하위가족 자금 제공자 구성원은 암부터 신경퇴행성 질환까지 다양한 질병에 연루되어 있는 것으로 생각됩니다[18].
NEDD4-2는 폐, 신장 및 결장의 나트륨 및 체액 흡수와 관련된 상피 Na+ 채널 ENaC와 같은 나트륨, 염화물 및 칼륨 채널을 포함한 많은 이온 채널에 대한 E3 리가제입니다. {삼}}].
이는 세포 표면의 채널 수를 제어하는 PY 모티프에 결합하여 ENaC 기능을 조절합니다 22,23. 또한 Wnt 신호 전달 경로, TGF 신호 전달 경로 및 자가포식과 관련된 단백질과 상호작용합니다[24-26].
NEDD4-2 활동의 조절은 인산화에 의해 매개될 수 있습니다[27-29]. 예를 들어, RAC-알파 세린/트레오닌 키나제 단백질 1(AKT1)과 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나제 1(SGK1)에 의한 인산화는 ENaC를 방해하는 어댑터 단백질 14.3.3의 동원을 유도합니다[27]. NEDD의 인산화는4-2또한 ORAI 결합을 방해하여 칼슘 신호 전달에 영향을 미칩니다[30].
흥미롭게도 NEDD4-1 및 NEDD4-2의 C2 도메인은 E3 리가아제 활성의 자동 억제 도메인 역할을 합니다. 칼슘은 C2 도메인에 결합하여 이러한 자동 억제를 해제합니다. ITCH(Itchy E3 Ubiquitin Protein Ligase Homolog Protein)는 Jun 단백질과 p53 계열의 두 구성원인 p63 및 p73 [31–33].
ITCH는 TGF-신호전달 경로의 조절에 역할을 하며 종양형성에 작용합니다[34,35]. 이는 Hedgehog, Hippo, Wnt 및 Notch 신호 전달 경로와 같은 다른 중요한 경로와 관련되어 있습니다[36-39]. 엔도솜 및 리소좀 기능과 DNA 손상 반응에 참여합니다[31,40,41].
ICTH 활성의 조절은 ITCH의 WW2 도메인과 상호작용하여 표적 단백질(p73a, JUN, p63)과의 상호작용을 방해하는 N4BP1과 같은 단백질에 결합함으로써 얻을 수 있습니다.
JNK1에 의한 ITCH의 인산화는 단백질을 활성화시킵니다. WW 도메인 함유 단백질 1(WWP1)은 Smad2, Smad4, ErbB4/HER4, JunB 및 p53과 같은 수많은 표적을 갖는 다기능 단백질입니다. 결과적으로 WWP1은 특히 전사, 단백질 수송, 단백질 분해, 세포사멸, 바이러스 발아 등에 중요한 역할을 합니다. 이는 대장암, 유방암 등의 암, 감염성 질환, 신경계 질환과 관련이 있습니다[42].
이는 주로 WW 도메인을 통해 표적 단백질에 결합합니다. 그러나 이는 WW 도메인과 독립적으로 p53에 결합합니다. 이 상호 작용은 p53을 적극적으로 조절하고 안정화하여 세포사멸을 활성화합니다[43]. WWP2는 PI3K/Akt와 같은 다양한 신호 경로에 관련된 표적에 결합하는 이 하위 계열의 또 다른 E3 리가제입니다. 또는 TGF-경로. 이는 또한 ENaC에 결합하여 하향조절하고[44] RNA 중합효소 II[45]를 유비퀴틴화합니다.
다양한 기능으로 인해 WWP2는 암 및 면역 체계의 조절과 관련되어 있습니다[46]. SMAD 편재성 조절 인자 1 및 2(SMURF1 및 SMURF2)는 TGF-/BMP 신호 전달 경로를 음성 조절할 수 있는 E3 리가제로 처음 발견되었습니다. [47,48]. 그러나 이는 다른 메커니즘에도 관련되어 있습니다.
SMURF1은 비정규 Wnt 경로와 MAPK 경로를 표적으로 삼습니다[49]. 따라서 SMURF1은 세포 성장 및 형태 형성, 세포 이동, 극성 및 자가포식의 조절에 관여합니다.
촉매 활성은 WW 도메인에 의해 카제인 키나제 2-상호작용 단백질 1(CKIP1)에 결합하여 향상될 수 있습니다[50]. SMURF1은 또한 유비퀴틴화 활성이 증가하는 또 다른 E3 리가제인 MDM2에 결합하여 효소 활성과 관계없이 p53 활성을 조절합니다.
MDM2는 프로테아좀에 의한 분해를 위해 p53을 표적으로 삼는 RING-E3 리가아제입니다[51]. SMURF2는 유사한 메커니즘과 관련되어 있습니다. 암에서의 이중 역할은 종양 억제인자 및 활성인자 역할을 할 수 있기 때문에 종종 논의됩니다. 이는 또한 염색질 및 세포사멸에 작용하여 게놈 안정성에도 관여합니다[49].
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