척수근위축증에 대한 치료법 개발: 근이영양증 및 신경퇴행성 장애에 대한 관점 1부
Mar 25, 2024
추상적인
배경: 근위척수근위축증(SMA)에 대한 치료법을 개발하고 개선하기 위해 지난 10년 동안 많은 노력이 이루어졌습니다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료법인 Nusinersen/Spinraza™, AAV9- 기반 유전자 치료법인 Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™, pre-mRNA 스플라이싱의 소분자 변형제인 Risdiplam/Evrysdi™의 도입은 간섭에 대한 새로운 표준을 설정했습니다. 신경퇴행으로.
근위척수근위축증(SMA)은 신체의 신경계에 영향을 미쳐 신체 근육이 점차적으로 위축되고 쇠퇴하는 일반적인 유전 질환입니다. SMA 환자는 종종 신체적, 삶적 어려움에 직면하지만 기억력은 대부분의 사람들만큼 좋습니다.
SMA가 기억에 영향을 미친다는 증거는 없습니다. 많은 SMA 환자는 향상된 기억 성능을 보이는데, 이는 아마도 삶에서 여러 가지 어려움에 직면해야 했기 때문일 것입니다. SMA 환자는 건강과 삶의 질을 유지하기 위해 의료 기록, 약물 복용량, 금기 사항과 같은 정보를 기억해야 합니다. 또한 일정 관리, 재정 문제 처리 등 일상생활의 어려움을 처리하기 위해 맑은 정신을 유지할 필요가 있습니다.
SMA 환자가 직면한 삶의 어려움에 대처하기 위해 추가적인 지원과 지원이 필요할 수 있지만 이것이 인지 능력과 기억력이 손상된다는 의미는 아닙니다. 이들의 사고력, 지능 수준, 학습 능력은 일반인과 동일하며, 노력과 적절한 지원을 통해 다양한 과제와 활동을 완수할 수 있습니다.
SMA 환자의 가족과 지역사회에서는 그들이 다양한 어려움에 대처하는 데 필요한 지원과 도움에 중점을 두어야 합니다. 동시에 우리는 SMA 환자를 긍정적으로 바라보고, 그들의 상태를 이해하고, 그들의 생각과 희망을 존중해야 합니다. SMA를 가진 사람들은 똑같이 강력한 정신과 기억을 가지고 있으며, 그들의 꿈과 소망을 실현하려면 존경과 감사를 받아야 합니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
본체: SMA 치료법은 pre-mRNA 스플라이싱을 수정하고 이 장애에서 낮은 수준으로만 발현되는 생존 운동 뉴런(SMN) 단백질의 발현을 강화함으로써 질병의 세포 기반을 방해하도록 설계되었습니다.
해당 전략은 기능 상실 또는 기능 돌연변이의 독성 획득으로 인한 다른 질병 메커니즘에도 적용될 수 있습니다. SMA 치료법의 개발은 세포 배양 시스템과 마우스 모델의 사용뿐만 아니라 전임상 연구에서 원래 도입되고 최적화된 판독값을 포함하는 혁신적인 임상 시험을 기반으로 했습니다.
이는 이 리뷰의 첫 번째 부분에 요약되어 있습니다. 두 번째 부분에서는 근위축성 측삭 경화증, 근이영양증, 파킨슨병, 알츠하이머병에 대한 현재 개발 및 전망뿐만 아니라 이러한 장애에 대한 RNA 기반 치료법과 유전자 치료법을 도입하기 위해 극복해야 할 장애물에 대해 논의합니다.
결론: RNA 기반 치료법은 근위축성 측삭 경화증, 근이영양증, 파킨슨병, 알츠하이머병과 같은 복잡한 신경퇴행성 질환의 치료 개발 기회를 제공합니다.
SMA에 대한 이러한 신약에 대한 경험과 AAV 유전자 치료법에 대한 경험은 신경퇴행의 병태생리학적 메커니즘을 방해하는 현재 접근법의 스펙트럼을 넓히는 데 도움이 될 수 있습니다.
키워드: 운동 신경 질환, 신경변성 질환, 근육 질환, 척수성 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 근이영양증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 임상 시험, 유전자 치료.
배경
척수근위축증(SMA)은 상염색체 열성 유전이 있는 치명적인 소아 신경근 장애의 가장 흔한 형태입니다. 이는 인간 염색체 5(5q13.2)에 있는 SMN1(SurvivalMotor Neuron 1) 유전자[170]의 동형접합 기능 상실(LOF) 돌연변이로 인해 발생합니다.
따라서 지금까지의 치료 접근법은 SMN 발현의 회복에 중점을 두었습니다. 두 번째 SMN 유전자(SMN2)가 있는 인간 염색체 5번의 특정 구조는 운동뉴런의 구조와 기능을 유지하는 데 충분하지 않은 낮은 수준의 SMN 단백질을 세포에서 생산하는 역할을 합니다. SMN2는 엑손 7에서 단일 C에서 T로의 전환이 SMN1과 다릅니다. , 엑손 7의 건너뛰기가 증가합니다[180,206].
따라서 이 엑손의 선택적 스플라이싱을 억제하는 접근법과 운동 뉴런에서 SMN 단백질의 발현을 강화하기 위한 AAV9- 기반 유전자 치료법은 이 질병의 운동 뉴런 변성을 치료하는 데 성공했습니다. 단백질 발현의 회복도 치료의 핵심 목표입니다. Duchenne 유형 및 Becker 유형 근이영양증의 발달 [52, 72, 155].
Tus, 올리고뉴클레오티드 기반 치료법 및 유전자 치료법은 현재 이러한 장애에 대해 테스트되고 있습니다. 이러한 치료법에 대한 경험은 빠르게 발전하고 있으며 이는 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 다른 신경퇴행성 장애에 대한 치료법 개발에도 영향을 미칩니다.
올리고뉴클레오티드 치료법은 SMN과 같은 단백질의 발현을 증가시킬 수 있는 기회를 제공할 뿐만 아니라 다른 신경퇴행성 질환에서 병리학적 기능을 갖는 돌연변이 단백질의 발현을 억제할 수도 있습니다.
이는 다른 신경변성 메커니즘과의 간섭에 대한 추가적인 기술적 기회를 제공합니다. 우리의 검토는 PubMed.gov를 통한 문헌 검색과 https://clinicaltrials.gov에서 공개된 데이터를 기반으로 SMA에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 및 유전자 치료법의 개발을 요약합니다.
두 번째 부분에서는 기타 신경퇴행성 장애 및 근이영양증 치료를 위한 이러한 접근법의 추가 개발과 관련된 기회와 과제를 다룹니다.
척수성 근위축증(SMA): 질병 기전 및 치료 대상 식별
척수근위축증(SMA)의 질병 발현 및 분류
Werdnig-Hofmann 질병이라고도 불리는 중증 형태의 근위 척수 근육 위축은[122, 123, 316] 가장 흔한 단일 유전성 치명적인 소아 신경근 장애입니다.
원래는 별개의 신경 질환으로 간주되었던 경미한 형태의 근위 척수근 위축도 존재합니다[160]. 그러나 근본적인 유전자 결함이 확인된 후[170], 두 질병 모두 인간 염색체 5q13.2에 있는 SMN1(생존 운동 뉴런 1) 유전자의 동형접합성 결실로 인해 발생한다는 것이 분명해졌습니다.
모든 형태의 5q-SMA(유형 1-4)는 전 세계적으로 1/6000-10,000의 발생률을 갖습니다[77, 229, 231, 305].
SMA는 상염색체 열성 유전을 따릅니다. 척수 운동 신경 세포의 기능 장애 및 상실은 특히 근위 근육 그룹의 약화 및 위축과 호흡 부전을 유발하는 가장 두드러진 병리학적 특징입니다. 질병 발병 및 중증도에 따라 SMA는 가장 심각한 1형에서 중간형 2 및 더 가벼운 4가지 유형으로 분류됩니다. 유형 3 및 4(성인 발병 포함)[69, 70, 78, 230].
이 분류는 주로 서로 다른 유형이 자주 겹치는 단점이 있는 달성된 모터 마일스톤에 중점을 둡니다. 따라서 치료 후 임상 표현형의 역학적 변화를 커버하기 위해 추가 분류가 도입되었습니다. 이 새로운 분류는 비시터(유형 1-2), 시터(유형 2-3) 및 보행자(유형 3-4)를 구별하며[197] 표 1에 요약되어 있습니다.
SMA 유전학
두 가지 생존 운동 뉴런 유전자: SMN1 및 SMN2
인간은 염색체 5q의 중복 영역 내에 두 개의 SMN 유전자(SMN1 및 SMN2)를 가지고 있습니다. SMN1의 동형접합성 상실 또는 돌연변이는 SMA를 유발하는 반면, SMN2의 상실은 일반적으로 이 질병과 관련이 없습니다. 진화 과정에서 SMN 유전자의 복제는 인간이 아닌 영장류 단계에서 발생했습니다. 실험용 쥐와 다른 설치류에서는 Smn 유전자가 복제되지 않습니다[263, 264].
SMN1과 SMN2는 몇 가지 뉴클레오티드에서만 다릅니다. 특히 중요한 것은 엑손 7의 선택적 스플라이싱을 유발하는 동원체 SMN2의 엑손 7에서 C로의 T 전환입니다. SMN2 유전자의 대부분 전사체에는 엑손 7- 인코딩된 도메인이 부족하여 전체 길이 SMN 단백질의 5~10%만 생성됩니다. SMN1 전사체의 100% 전체 길이 SMN 단백질과 비교(그림 1).
따라서 SMN2는 SMN1 손실을 부분적으로만 보상할 수 있습니다[180, 206, 207]. 대부분의 SMA 환자는 2~3SMN2 복사본을 가지고 있습니다. 이를 통해 온전한 SMN1 유전자 복사본을 가진 건강한 대조군과 비교하여 약 10-30% 전체 길이의 SMN 단백질을 세포에서 생산할 수 있습니다. 따라서 SMN2 사본 수는 SMA 질병 중증도의 가장 중요한 유전적 변형자입니다[85, 319].
심각한 영향을 받은 SMA 환자의 대다수는 SMN1의 동형접합성 결실을 보이는 반면, 대부분의 SMA 2형 및 3형 환자는 SMN1의 SMN2로의 유전자 전환으로 인해 SMN1의 동형접합성 부재를 나타냅니다[37, 318].
유전자 전환은 SMN2 유전자 카피수 변이의 일반적인 원인으로, SMN2 유전자 카피수를 2에서 3 또는 4로 증가시킵니다[40]. SMN2의 4개의 복사본은 일반적으로 SMA 3형 환자에서 경미한 질병 표현형에 대한 충분한 기능적 SMN 단백질을 생성합니다[85, 185]. SMA 환자의 약 5%에서 SMN1 유전자의 점 돌연변이가 주로 엑손 6과 7에서 검출됩니다[320].
이러한 경우를 "복합 이형접합체"라고 합니다. 즉, 한 대립유전자에는 결실/전환이 있고 다른 대립유전자에는 점 돌연변이가 있는 것입니다.
5q-SMA 외에도, 질병 표현형 및 유전적 유전에 따라 다음 범주로 분류될 수 있는 다른 형태의 척수성 근위축증이 존재합니다: 상염색체 열성 및 상염색체 우성 원위 척수성 근위축증(DSMA); 상염색체 우성 근위부 척수성 근위축; 상염색체 열성 비-5q 척수 및 연수 근위축증; X-연관 열성 SMA.
SMA의 유전적 변형자
불일치하는 질병 표현형을 갖는 SMN1-결함 형제자매로부터 유래된 림프구 세포의 전체 RNA에 대한 전사체 차원의 차등 발현 분석에서 질병 심각도와 Plastin 3(PLS3) 발현 사이의 유의미한 연관성이 밝혀졌습니다[224].
PLS3은 Xq23[282]에 매핑됩니다. 이 유전자는 X염색체에 위치하며 SMA의 성별에 따른 변형자로 나타납니다. 플라스틴은 진화적으로 보존되어 있으며 액틴 세포골격의 조절자로서 기능합니다.
Tus는 세포 이동, 부착, 세포외이입 및 세포내이입에서 중요한 역할을 합니다. SMA의 추가적인 유전적 변형자에는 Neurocalcin delta(NCALD)와 Calcineurin-like EF-handProtein 1(CHP1)이 포함됩니다.
두 단백질 모두 Ca{0}}센서와 Ca{1}}결합 단백질로 작용합니다[124, 143, 246].
세 가지 SMA 보호 변형자는 모두 spliceosomal snRNP의 조립에서 활성화되지 않습니다. 이들은 Smn 결핍 세포 및 동물 모델에서 손상된 세포내이입의 구조를 포함하여 다양한 세포 과정을 조절하는 데 관여하기 때문에[64, 124, 143, 246], 이러한 SMA 변형자는 잠재적인 치료 표적으로 변했습니다.
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