중국 전통 약초 추출물에 대한 연구의 진행 상황은 Ferroptosis를 조절하여 알츠하이머병 증상을 개선합니다.
Sep 11, 2024
추상적인: 알츠하이머병(AD)노인 인구에서 흔한 신경퇴행성 질환이다. 전형적인 임상 증상은 진행성 기억 장애입니다. 최근 몇 년 동안 AD의 생물학적 메커니즘에 대한 새로운 연구 방향으로 떠오르고 있는 Ferroptosis는 주로 철 의존성 프로그램 세포 사멸에 대한 연구입니다. AD가 뇌의 페롭토시스(ferroptosis)와 밀접하게 관련되어 있다는 많은 증거가 나타났습니다. 그러나 AD에서 페롭토시스가 수행하는 역할의 정확한 메커니즘은 아직 불분명합니다. 가장 인기 있는 연구 결과 중 하나는 철분 대사 장애, 지질과산화 및 아미노산 대사에 의해 AD가 유발되어 뇌의 철 이온 침착에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다. 지금까지 AD 치료제로서 Rhodiola rosea, Polygalaroot, 은행나무 빌로바, Cistanche, Poria cocos 등과 같은 전통 중국 약초의 일부 효과적인 화학적 구성 요소가 심층적으로 연구되었습니다. 이러한 전통 중국 약초는 AD 치료에 놀라운 효과를 나타냈습니다. 페롭토시스를 목표로 합니다. 이러한 맥락에서 본 리뷰에서는 뇌 내 철분 대사와 페롭토시스의 특징을 체계적으로 설명하고, 페롭토시스의 대사 조절 메커니즘에 초점을 맞췄습니다. 한편, 이 리뷰에서는 페롭토시스와 AD 사이의 연관성에 대해서도 논의합니다. 또한, AD를 개선할 수 있는 전통 한약의 효과적인 구성을 나열합니다.페롭토시스 억제, 향후 제안 제안 억제제 개발 및 연구에 대한 참고 정보를 제공합니다.
키워드: 알츠하이머병;중국 전통 약물;페롭토시스;작용 메커니즘;검토
알츠하이머병(AD)노인에게 흔한 신경퇴행성 질환으로, 진행성 기억 장애가 전형적인 임상 증상으로 나타납니다. 1906년 독일 학자 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)는 만성 진행성 치매를 앓고 있는 노인 여성 환자의 사례를 처음으로 보고했습니다. 사망 후 부검 결과 뇌위축, 신경원섬유엉킴(NFT), 노인반(SP) 등의 뇌 병리학적 변화가 밝혀졌습니다[1]. 최근 역학조사에 따르면 중국에는 60세 이상 치매 환자가 약 1,507만명에 달하며 그 중 알츠하이머병 환자는 983만명에 달한다[2]. 2050년에는 전 세계 치매 유병률이 2배 이상 증가할 것으로 추산된다[3]. AD의 두 가지 주요 병리학적 특징은 아밀로이드 단백질(A)을 중심으로 하는 세포외 SP와 고도로 인산화된 미세소관 관련 단백질(Tau)로 구성된 세포내 NFT입니다. AD의 정확한 원인과 구체적인 진행 메커니즘에 대한 명확한 결론이 없기 때문에 대부분의 임상시험은 A와 Tau 단백질에 초점을 맞추고 있지만 현재의 연구 결과는 이상적이지 않습니다. 따라서 AD의 잠재적인 메커니즘을 완전히 밝히기 위해서는 새로운 방향을 더 탐구할 필요가 있습니다.
철 축적트리거할 수 있습니다페롭토시스, 새로 발견된철 의존성 프로그램 세포 사멸이는 형태학적으로, 생화학적으로, 유전적으로 세포사멸, 다양한 형태의 괴사, 자가포식과 다릅니다. 이는 주로 세포 부피 감소 및 미토콘드리아 막 밀도 증가로 나타나며, 괴사 및 세포사멸의 전형적인 특징은 결여되어 있습니다[4]. 관련 실험 연구에 따르면 장기간 고용량 철에 노출되면 철의 항상성과 분포를 방해하고 산화 스트레스를 증가시키며 미토콘드리아 기능 장애 및 DNA 산화 손상을 악화시키고 신경 세포 손실을 유발하여 AD 위험을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다[5]. 또한 일부 연구에서는 글루타티온 퍼옥시다제 4(GPX4), 용질 운반체 패밀리 7 멤버 11(SLC7A11), 아세틸-CoA 합성효소와 같은 페로프토시스 관련 단백질이 AD 마우스의 해마 조직에서 더 많이 발현된다는 사실을 발견했습니다[6]. -사슬 패밀리 4(ACSL4) 및 포스파티딜에탄올아민 결합 단백질 1(PEBP1). 위의 증거는 페롭토시스가 AD의 발병에 어느 정도 관련되어 있음을 나타냅니다. 최근 몇 년 동안 AD를 조절하기 위해 페로프토시스 경로를 표적으로 하는 신경 보호 약물도 점차적으로 개발되었으며, 특히 AD의 페로프토시스를 조절하는 한약의 천연 활성 성분에 대한 연구가 진행되었습니다. 본 논문에서는 페롭토시스 과정을 목표로 하는 향후 약물 연구 및 개발에 도움을 제공하기 위해 알츠하이머병의 페로프토시스 메커니즘과 페로프토시스를 조절하는 천연 한약 성분에 대한 연구 진행 상황을 검토합니다.
1 문헌 검색 전략
PubMed와 CNKI 데이터베이스를 컴퓨터로 검색하였고, 검색 시기는 2018년 1월부터 2024년 6월로 설정하였다. 중국어 검색어에는 "철 항상성", "페롭토시스", "철 대사", "철 과부하", "알츠하이머병"이 포함되었다. ", 영문 검색어에는 "철 항상성", "철 사망", "철 대사", "철 과부하", "알츠하이머병"이 포함되었습니다.
포함 기준: 철 항상성, 철분증, 철 대사, 철 과부하 등과 알츠하이머병 사이의 관계 및 작용 메커니즘을 다루는 문헌. 제외 기준: 본 논문의 주제와 관련이 없는 문헌, 미발표 문헌, 원문을 얻을 수 없는 문헌.
2 철분과 뇌세포에서의 철분 대사
뇌에서 가장 풍부한 전이금속은 철이며, 이는 미토콘드리아 기능, 신경 수초화, 신경 전달 물질의 합성 및 대사와 같은 다양한 세포 과정에 널리 존재합니다[7]. 그러므로 철분 대사는 엄격하게 규제되어야 합니다. 철분 결핍과 과부하 모두 뇌 기능 장애를 일으킬 수 있습니다 [8]. 예를 들어, 영유아의 뇌 철분 결핍은 정신 지체 및 정신 운동 장애로 이어질 수 있습니다. 노화된 뇌에 철분이 과도하게 축적되면 알츠하이머병을 비롯한 각종 퇴행성 신경질환 발생과 밀접한 관련이 있습니다. 세포 수준의 철 항상성은 막의 철 흡수(유입) 단백질의 생리학적 발현뿐만 아니라 막의 철 방출(유출) 단백질의 생리학적 발현에도 영향을 받습니다. 이전의 많은 연구에서는 혈액-뇌척수액 장벽(BBB)의 내피 세포가 뇌의 철분 흡수를 조절하는 부위라는 것이 밝혀졌습니다. 뇌 철분 흡수에는 트랜스페린/트랜스페린 수용체(Tf/TfR1), 페리틴 중쇄(FTH1), 락토페린-락토페린 수용체(Lf/LfR) 및 분비성 p97-글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 고정 p97(sP97/GPI- P97) 경로 [9].
뉴런, 희소돌기아교세포, 미세아교세포 및 성상교세포의 막에 TfR1 및 2가 금속 이온 수송체 1(DMT1)이 존재한다는 것은 트랜스페린 결합 철(Tf-Fe) 또는 비트랜스페린 결합 철(NTBI)을 흡수하는 능력을 나타냅니다. TfR1/DMT1 또는 DMT1 경로를 통해, 이어서 페로포틴 1(Fpn1)/세룰로플라스민(CP) 및/또는 Fpn1/헤파린(Heph) 경로에 의해 매개되는 철 방출이 뒤따릅니다[10]. 철분 조절 장애는 AD에서 중요한 과정이며, 페롭토시스(ferroptosis)는 뇌 철분 조절 장애와 신경 세포 사멸을 연결하는 새로운 메커니즘입니다.
3 Ferroptosis와 그 대사 메커니즘
3.1 페롭토증
Ferroptosis는 철에 의존하고 지질 과산화에 의해 구동되는 조절된 세포 사멸 모드입니다. 이전 연구에서는 AD 환자의 뇌 조직이 종종 페롭토시스와 일치하는 병리학적 변화를 나타내는 것으로 나타났습니다[11]. 동시에 인간 AD 환자의 뇌 조직에서는 페리틴과 철분의 증가가 관찰될 수 있습니다[12]. 또한, 사후 인간 뇌 조직 샘플의 총 철분 수준은 AD 진단 후 인지 저하 속도와 양의 상관관계가 있습니다[13]. 이는 페롭토시스와 AD 사이에 밀접한 관계가 있음을 충분히 입증합니다. 페로프토시스의 일반적인 특징으로는 세포 형태의 특정 변화(미토콘드리아 응축, 크리스태 소멸, 이중막 밀도 증가), 철 의존성 활성 산소종(ROS) 및 지질 과산화물 응집, 글루타티온(GSH) 손실, GPX4 불활성화 등이 있습니다. , 그리고 독특한 조절 유전자 세트가 있습니다 [14].
3.2 페롭토시스의 대사 메커니즘
Ferroptosis의 대사 조절 메커니즘은 국내외에서 상대적으로 복잡하고 많은 측면이 아직 명확하지 않기 때문에 다음은 주로 철 대사 장애, 지질 과산화 및 아미노산 대사의 세 가지 측면에서 AD 과정에서 Ferroptosis의 관련 가능성을 설명합니다. .
3.2.1 철 대사 장애: 철 항상성을 유지하려면 철 흡수, 저장, 활용 및 배설을 포함한 철 대사의 정상적인 기능이 필요합니다. 철 조절 장애는 페롭토시스의 특징 중 하나입니다. 관련 연구에서는 철분 과부하가 병리학적 과정 동안 생체 내 및 시험관 내에서 직접적으로 페롭토시스를 유발할 수 있음을 보여주었습니다[15]. 페리틴 분해를 증가시키거나 페리틴 발현을 억제하면 세포내 철 풀(LIP)이 증가하고 페롭토시스에 대한 세포의 민감도가 증가합니다. 예를 들어, hepcidin과 ferroportin의 발현 수준은 AD 뇌의 해마에서 크게 감소합니다[16]. 또한, Nedd4 계열 상호작용 단백질 1(Ndfip1)의 낮은 발현은 DMT1의 분해를 감소시키고 철 축적을 증가시킴으로써 AD의 발병에 관여할 수 있습니다[17]. 핵 인자 E{10}}관련 인자 2(NRF2)는 철 대사에 영향을 미치는 트랜스페린 수용체 1의 발현을 억제하여 페롭토시스에 대한 세포의 민감도를 조절합니다[18]. 한 연구에 따르면 철분은 소교세포 페롭토시스(microglial ferroptosis)와 신경 세포 사멸을 유도하여 AD의 진행을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다[19]. 철 응집은 타우 인산화뿐만 아니라 2가와 3가 상태 사이의 철 전이에 의해서도 매개됩니다. 과인산화된 타우(Tau)는 3가 철 이온과 응집하여 불용성 물질을 형성하고, AD 뇌에서 NFT를 형성합니다[20]. 또한, 철 대사의 붕괴는 세포 내 불안정한 철분의 비정상적 증가로 이어지며, 이로 인해 Fenton 반응과 Haber-Weiss 반응이 촉발되어 자유라디칼을 생성하고 페롭토시스를 활성화시킨다[21]. 즉, 철 흡수 증가 또는 철 저장 감소는 페롭토시스에 대한 세포의 민감도에 영향을 미칩니다. 3.2.2 지질 과산화: 다량의 과산화지질이 치명적인 수준으로 축적되는 것은 페롭토시스의 또 다른 특징입니다. 지질 과산화 대사산물은 아밀로이드 플라크와 공존하며 AD 진행과 높은 상관관계가 있습니다[22].
지질 ROS의 축적과 대뇌 피질의 GSH 함량 감소가 AD 병리학에서 관찰되었습니다 [23]. 과산화지질 축적은 페롭토시스의 핵심입니다. 지질 대사체학은 페롭토시스 과정에서 아라키돈산(AA) 및 아드레닉산(AdA)과 같은 다중불포화지방산이 산화 반응에 가장 민감한 지질이며 ACSL4, 리소포스파티딜 트랜스퍼라제 3(LPCAT3) 및 3가지 합성효소에 의해 쉽게 조절된다는 것을 보여줍니다. 리폭시게나제(LOX). 지질 과산화 과정에서 아라키돈산-CoA와 아드레노일-CoA가 촉매작용을 하며 최종적으로 LOX의 촉매작용으로 AA/AdA-PE-OOH가 생성되거나 분해되어 4-히드록시와 같은 독성 2차 생성물이 생성된다. -2-노네날(4-HNE) 또는 말론디알데히드(MDA). 지속적인 산화반응은 세포막과 원형질막의 구조와 기능에 돌이킬 수 없는 손상을 일으켜 세포막에 기공이 형성되고, 이후 신경세포의 페롭토시스(ferroptosis)가 시작되어 신경계에 손상을 입힌다[17]. 실험에 따르면 위의 세 가지 합성효소를 녹아웃시키거나 억제하면 페롭토시스의 발생과 발달을 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다[24-26].
3.2.3 아미노산 대사: 아미노산 대사는 페롭토시스에서 중요한 역할을 합니다. 페롭토시스에 영향을 미치는 두 가지 핵심 요소는 시스틴/글루타메이트 역수송체(시스템 Xc-)와 GPX4입니다. 용질 수송체 계열 SLC7A11은 시스템 Xc-의 필수 구성 요소입니다.
GPX4는 페롭토시스(ferroptosis)를 유발하는 중요한 표적이자 항산화 GSH 시스템의 핵심 효소입니다. 세포성 GSH의 고갈과 GPX4의 불활성화는 LPO를 중재하고 페롭토시스에 참여하며 페로프토시스의 핵심 조절자 역할을 할 수 있습니다[28]. 연구에 따르면 해마와 전두엽 피질의 GSH 수준이 AD를 예측하는 바이오마커가 될 수 있는 것으로 나타났습니다[13]. 또한, 관련 실험에서는 AD 쥐에서 페로프토시스의 주요 인자인 GPX4와 SLC7A11의 발현이 감소하고, TfR 수준이 증가하여 Fer-1 처리 후 개선되는 것으로 관찰되었으며[29] 세포에서 정상적인 GSH 수준과 GPX4 기능을 유지하면 페롭토시스의 발생을 억제할 수 있습니다. Ferroptosis는 Erastin 및 RSL3, 특히 GPX4 활성을 직접적으로 억제할 수 있는 RSL3을 포함한 특정 소분자에 의해 유발될 수 있는 반면, Erastin은 시스템 Xc-를 억제하여 GSH 및 GPX4의 생합성을 간접적으로 감소시킵니다. GPX4의 간접적이든 직접적인 억제이든, 이는 과산화지질을 제거하는 능력이 부족하고, 세포에 과산화지질이 축적되고, 페로프토시스를 유도하게 됩니다.
