신장 질환 치료: 산화질소(NO)는 어떻게 신장 기능을 자동 조절합니까?

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1부: 신장 조절 및 심장 대사 건강에 대한 산화질소 신호

마티아스 칼스트롬

고혈압을 비롯한 심혈관계 질환과 제2형 당뇨병(T2DM)과 같은 대사성 질환의 유병률은 전 세계적으로 증가하고 있습니다. 이러한 장애는 발달 및 진행과 밀접하게 관련되어 있습니다.신장병, 이는 환자의 이환율과 사망률을 크게 증가시킵니다. 그로 인한 사회적 경제적 부담은 막대하며, 새로운 예방 및 치료 영양 및 약리학적 전략의 개발을 가능하게 하려면 근본적인 병태생리학적 메커니즘에 대한 추가 이해가 시급히 필요합니다. 그만큼신장, 심혈관 및 대사 표현형(즉,신장병, 심혈관 질환 및 T2DM)은 상호 연관되어 있으며, 이는 이 3가지 질환이 공통의 근본적인 병리학적 기전을 공유함을 시사합니다. 이러한 장애의 정확한 원인, 기관 시스템 간의 상호 작용 및 질병의 시작, 유지 및 진행의 ​​기초가 되는 복잡한 병태생리학적 메커니즘은 복잡하고 완전히 이해되지 않았습니다.

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개발에 기여할 수 있는 잠재적 메커니즘신장병, 심혈관 질환 및 제2형 당뇨병에는 고혈당, 지질 대사 변화, 저등급 염증, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 과활성, 교감 신경 활동 증가 및 미생물군 변화가 포함됩니다3-6. 또한, 여러 연구에서 NADPH 산화효소 유래 및 미토콘드리아 유래 활성산소종(ROS)의 생성 증가와 산화 스트레스가 감소와 결합하여 상당한 기여를 했다고 제안했습니다.산화질소(NO) 생체 활성 및 내피 기능 장애{0}}. 아니 (산화질소)에 여러 영향을 미치는 단명한 이원자 신호 분자입니다.신장, 의 조절을 포함한 심혈관 및 대사 기능신장자가 조절, 관액 및 전해질 수송, 혈관 긴장도, 혈압, 혈소판 응집, 면역 세포 활성화, 인슐린-포도당 항상성 및 미토콘드리아 기능. 고전적인 견해는산화질소합성효소(NOS) 시스템은 내인성 NO의 주요 공급원입니다. (산화질소)형성. 그러나 NO의 불활성 산화 생성물로 추정되는 대체 경로가 존재합니다. (산화질소)즉, 무기 질산염과 아질산염은 일련의 환원을 거쳐 NO 및 기타 밀접하게 관련된 생체 활성 질소 산화물 종을 형성합니다{0}}.

NO의 중요한 역할 (산화질소)의 규제에신장, 건강과 질병의 심혈관 및 대사 기능은 NO를 치료적으로 조절하는 방법의 식별에 상당한 관심을 가져왔습니다. (산화질소)생체 활성. 이 리뷰에서는 NO의 생리학적 역할에 대해 논의합니다. (산화질소), 이 분자가 영향을 미치는 직접 및 간접 효과신장기능, 그리고 심장 대사 합병증과의 연관성. 나는 또한 NO를 복원하는 새로운 접근 방식을 강조합니다. (산화질소)대체 질산염-아질산염-NO에 초점을 맞춘 NOS 결핍 시 항상성 (산화질소)특히 녹색 잎이 많은 채소를 섭취함으로써 식이 섭취를 통해 증가시킬 수 있습니다.

신장 기능 조절 및 개선: 산화질소(NO) 및 시스탄체

클래식 NO (산화질소)신타제 시스템

아니 (산화질소)세 가지 다른 NOS 시스템을 통해 몸 전체의 수많은 세포에서 내인성으로 생성됩니다(그림 1){1}}. 신경 NOS(nNOS, NOS1이라고도 함) 및 내피 NOS(eNOS, NOS3이라고도 함)는 구성적으로 발현되는 반면, 유도성 NOS(iNOS, NOS2라고도 함)는 주로 염증 상태와 관련이 있습니다6,17.L-아르기닌, 분자 산소, NADPH 및 테트라히드로바이오프테린(BH)은 동등하게 NO의 등몰 생성을 유도하는 동등하게 중요한 기질 또는 보조인자입니다. (산화질소)및 L-시트룰린18,19. 내피에서 eNOS 유래 NO (산화질소)혈류 조절과 내피 완전성의 유지에 중심적인 역할을 합니다. eNOS와 nNOS의 활성은 칼모듈린을 활성화시키는 세포내 칼슘에 의해 조절됩니다. 차례로, 칼모듈린은 NOS 효소 활성을 결합하고 증가시킵니다. 이 과정은 NO (산화질소)-가용성 구아닐레이트 사이클라아제(sGC)의 매개 활성화 및 cGMP 의존성 단백질 키나아제를 활성화하는 순환 GMP(cGMP)의 증가된 형성. 이 NO-sGC-cGMP 신호 전달 경로는 NO의 많은 효과를 매개합니다. (산화질소)심혈관, B 및 대사 기능에 대한 생체 활성20. 그러나 NO의 반응에 의해 형성된 다른 생리 활성 질소 산화물 종 (산화질소)cGMP 신호 전달과 관계없이 단백질의 번역 후 변형을 비롯한 기타 중요한 생리학적 신호 전달 경로를 유도할 수 있습니다21-23(그림 1). 이러한 생체 활성 질소 산화물 종에는 이동성 니트로실-헴(heme-NO (산화질소))2, 디니트로실리론 복합체²5, S-니트로소티올,n이산화질소(NO)7, 삼산화이질소, nitrosopersulfides8, nitroxyl 및 peroxynitrite3. NO의 산화 (산화질소)더 안정적인 음이온을 형성하기 위해 아질산염과 질산염은 또한 더 먼 NO를 제공합니다. (산화질소)- 같은 생체 활성.

NOS는 또한 다양한 부위에서 아실화, 니트로실화, 인산화, 아세틸화, 글리코실화 및 글루타티오닐화를 비롯한 복잡한 번역 후 변형을 통해 조절되며, 단백질-단백질 상호작용 및 세포내 국소화 조절을 통해 조절되며, 이는 효소 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있습니다.{ {2}}. 혈관계 및 혈관에서 nNOS 및 eNOS 활성의 급격한 변화신장NOS 합성의 만성 변화는 변경된 eNOS 또는 nNOS 전사 및 번역에 의해 조절되는 반면, 번역 후 메커니즘을 통해 주로 조절됩니다183435. iNOS의 활성화는 염증 과정과 관련이 있으며 NO의 상당히 높은 수준으로 이어집니다. (산화질소)다른 NOS isoforms의 구성적 활성화에 의해 생성되는 것보다 결과적으로 NO의 급격한 증가 (산화질소)박테리아, 바이러스 및 곰팡이에 대한 유익한 항균 효과가 있습니다. 그러나 iNOS의 유도는 심혈관계, 대사성 및신장 장애*.

구성 NOS 시스템은 일반적으로 내인성 NOS의 주요 공급원으로 생각됩니다. (산화질소)정상적이고 건강한 상태에서는 생산 및 신호 전달이 가능하지만 심혈관 질환 및만성병 환자 신장질병(CKD)7,8. 이 기능 장애는 NO 감소와 관련이 있습니다. (산화질소)생체 활성. NO 감소에 기여하는 메커니즘 (산화질소)형성 및 손상된 신호 전달은 다인자이며 NOS 발현 감소, 기질 가용성 제한, NOS 분리, 비대칭 디메틸아르기닌과 같은 내인성 NOS 억제제의 상승된 수준 및 ROS에 의한 직접 소거 또는 헴 그룹의 산화로 인한 산화 스트레스 상태에서의 손상된 신호 전달을 포함합니다. sGC(Fe² ~ Fe plus )에서 NO9,9에 의한 활성화에 둔감해집니다.

그림 1|NoS 경로 및 심혈관, 신장 및 대사 기능에 대한 No의 잠재적 영향.

산화질소(NO)는 신경 NOS(nNOS), 유도성(iNOS) 및 내피 NOS(eNOS)의 세 가지 다른 산화질소 합성효소(NOS) 이소폼에 의해 내생적으로 형성됩니다. 이 효소의 활성은 산소 의존적이며 l-아르기닌과 여러 보조 인자(칼모듈린, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH), 테트라하이드로바이오프테린(BH4), 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD) 및 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN))가 필요합니다. 아니 (산화질소)용해성 구아닐릴 사이클라제(sGC)의 환원된 헴 부위(Fe2 plus)에 결합하여 이 효소를 활성화하여 GTP로부터 제2 전령 고리형 GMP(cGMP)를 형성합니다. 아니 (산화질소)혈액과 조직에서 산화되어 아질산염(NO3-), 질산염(NO2-) 및 기타 생리활성 질소 종을 형성하는 단명 분자입니다. 아니 (산화질소)생체 활성은 심혈관계에 수많은 유리한 효과와 관련이 있습니다.신장cGMP 독립적 기전도 보고되었지만 주로 cGMP 의존적 기전을 통한 대사 시스템. 이러한 메커니즘은 다인자적이며 단백질 기능 및 면역 세포의 조절, 안지오텐신 II(Ang II) 신호 전달의 감소, 산화 스트레스 및 교감 신경 활성 및 미토콘드리아 기능의 조절을 포함합니다. GFR, 사구체 여과율.

NOS isoform의 신장 발현

세 가지 NOSisoforms 및 sGC 모두의 발현이 보고되었습니다.신장, 인간과 동물 연구의 데이터를 비교할 때 네프론을 따라 발현 수준과 관련하여 약간의 불일치가 존재하지만. 또한, nNOS 및 iNOS40,41의 스플라이스 변이체는 활성과 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 황반 변이체(a, , y isoforms)는 nNOS의 기능에 상당한 영향을 미치므로 레닌 분비와 자가 조절 메커니즘을 조절하는 것으로 보고되었습니다.

황반에서 nNOS의 발현과 황반에서 eNOS의 발현신장맥관 구조는 일관되게 문서화되었습니다. 모든 연구는 아니지만 일부 연구에서는 관상 상피 세포에서 eNOS 발현이 보고되었습니다. 정상적이고 건강한 인간의 경우신장조직 샘플, nNOS 단백질 및 mRNA 발현은 황반, 근위 세뇨관, Henle 고리의 두꺼운 상행지(TAL), 원위 세뇨관 및 집합관을 포함한 대부분의 네프론 분절에서 검출되었습니다. eNOS는 내피에서만 발현되었고 iNOS는 테스트된 세그먼트에서 검출되지 않았습니다. 효소 활성 연구를 통해 확인된 NOS의 발현은 일반적으로 수질보다 피질에서 더 높게 나타났다. Human Protein Atlas의 데이터는 이러한 발견을 뒷받침하며, 이는 nNOS가 대뇌피질 세뇨관에서는 발현되지만 사구체에서는 발현되지 않으며 eNOS는 사구체에서는 발현되지만 세뇨관에서는 발현되지 않는다는 것을 나타냅니다. 또한, iNOS는 세뇨관에서 낮은 수준으로 발현되지만 사구체에서는 발현되지 않습니다. 구성적 iNOS 발현이 건강한 상태에서 기능적 역할을 하는지 여부신장논란의 여지가 있지만 상당한 증거는 허혈-재관류 손상(IRI)4, 요관 폐쇄4, 지질다당류 유발 내독소혈증 또는 패혈증, CKD47,48와 같은 염증과 관련된 병리학적 상태 동안 증가된 iNOS 발현 및 활성을 보여줍니다.

질산염-아질산염-NO (산화질소)좁은 길

헴 단백질과 같은 다른 라디칼 및 전이 금속과의 산화환원 반응은 NO를 빠르게 대사합니다. (산화질소)(t~{0}}.{1}} s) 아질산염 및 질산염051을 포함하여 다른 보다 안정적인 산화질소 종을 형성합니다. 이러한 음이온은 주로 다음으로 배설되기 때문에신장, a{0}}시간 동안의 총 소변 배설량(NOx라고 함)의 합계는 전신 NOS 활성을 추정하는 데 자주 사용되었습니다. 그러나 순환하는 질산염과 아질산염은 또한 생리활성 NO로 다시 전환될 수 있습니다. (산화질소)내인성 연속 환원을 통한 종, 즉 질산염-아질산염-NO (산화질소)경로{0}}(그림 2).

또한 식이 섭취는 신체의 질산염 및 아질산염 풀에 크게 기여합니다{0}}. 순환계에 들어온 섭취된 질산염은 타액선에 의해 활발하게 흡수된 다음 타액에 농축되어 배설됩니다(이 과정을 질산염의 장타액 순환이라고 함)45. 축적된 증거는 구강 내 공생 박테리아가 질산염을 아질산염으로 환원시키는 첫 번째 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. (산화질소)및 니트로화 및 질화 특성을 갖는 기타 질소 종7. 그러나 삼킨 질산염/아질산염의 대부분은 위장계에서 신속하고 효율적으로 재흡수되어 여러 비효소계(디옥시헤모글로빈, 옥시미오글로빈) 및 효소계(XOR), 미토콘드리아 복합체, 간 사이토크롬)이 순환계로 유입됩니다. 아질산염을 NO로 감소 (산화질소) 859. 질산염과 아질산염은 전통적인 NO-sGC-cGMP 경로를 통해서 뿐만 아니라 sGC-cGMP 신호 전달과는 독립적으로 다른 생물 활성 질소 종을 통해 매개되는 질화 및 아질소(일) 작용 메커니즘을 통해서도 신호를 보낼 수 있습니다(그림 3). . 이러한 생리 활성 질소 종은 단백질, 지질, 뉴클레오사이드, 금속 및 전이 회전/트랜스니트로실화의 변형을 통해 다양한 세포 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

NOS 의존적 NO와 대조적으로 (산화질소)생성, 질산염-아질산염-NO (산화질소)경로는 산소와 무관하며 낮은 산소 장력(즉, 저산소증 및 허혈) 및 낮은 pH 조건에서 강화됩니다. 이 효과는 보다 산성인 조건에서 양성자화에 의한 아질산염의 보다 효율적인 비효소적 환원으로 설명될 수 있습니다. 저산소 상태에서 XOR과 같은 효소의 향상된 활성과 디옥시헤모글로빈의 형성은 NO의 생체활성 증가에 기여합니다. (산화질소)아질산염 및 잠재적으로 질산염을 NO로 환원시키는 것을 촉진함으로써 (산화질소) 34. 그러나 질산염과 아질산염으로 각각 치료한 후 혈압 감소와 혈관 확장에 의해 입증된 바와 같이 질산염 및 아질산염 유래 생리활성 종에 의한 신호전달은 인간의 정상산소 상태에서도 발생합니다(아래에서 더 자세히 설명).

그림 2|생리활성 NO의 생성 (산화질소)포유류에서. 산화질소(NO)는 전통적으로 NO 합성효소(NOS) 경로를 통해 형성되는 것으로 간주되지만 근본적으로 다른 메커니즘인 질산염(NO3-)-아질산염(NO2-)-NO 경로를 통해 생성될 수도 있습니다. 정상적인 산소 장력과 pH 조건에서 NO 및 기타 생리 활성 질소 종은 산화되어 혈액과 조직에서 무기 아질산염과 질산염을 형성합니다. 순환하는 NO3- 및 NO2-는 비효소 및 효소 시스템을 통해 NO 및 기타 생리 활성 질소 종으로 환원될 수 있습니다. NO 생성의 이 대체 경로는 낮은 산소 장력(즉, 허혈 및 저산소증) 및 산성 조건에서 특히 중요합니다. NO의 산화 후에 형성되는 NOS 유래 NO3-에 더하여, 식이성 무기 질산염은 체내에서 이 음이온의 풀에 주요 기여자입니다. 특히 녹색 잎이 많은 채소와 비트 뿌리에는 무기질산염이 많이 함유되어 있습니다. 공생 구강 박테리아는 NO3-를 NO2-로 환원시키는 데 결정적인 역할을 하는 반면, NO2-에서 NO로의 전환은 비효소 및 효소 시스템(예: 데옥시헤모글로빈(데옥시 -Hb), 데옥시미오글로빈(데옥시-Mb), 크산틴 산화환원효소(XOR) 및 미토콘드리아 복합체). eNOS, 상피 NOS; iNOS, 유도성 NOD; nNOS, 뉴런 NOS.

그림 3|생체 활성 질소 종을 통한 cgMp 독립적 신호. 그만큼산화질소합성효소(NOS) 시스템과 질산염(NO3-) 및 아질산염(NO2-)의 ​​연속적인 환원은 산화질소(NO•) 및 기타 생리활성 질소 종의 형성으로 이어집니다. 이러한 종은 순환 GMP와 무관하게 니트로화 또는 니트로화/니트로실화 반응을 겪을 수 있습니다. (cGMP) 신호 전달 및 단백질, 지질, 뉴클레오사이드 및 금속 변형 뿐만 아니라 음역을 유도하여 유전자 발현, 수용체 신호 전달, 효소 활성 및 미토콘드리아 기능을 변경하고 항산화, 항염, 항섬유증 및 수축성 효과를 유도할 수 있습니다. DNIC, 디니트로실리론 복합체 ; eNOS, 상피 NOS; heme-NO, 니트로실-헴; iNOS, 유도성 NOS; N2O3, 삼산화이질소; nNOS, 뉴런 NOS; NO2•, 질소 이산화물; ONOO-, 퍼옥시니트라이트; SNO, S-니트로소티올.

NO의 역할 (산화질소)신장 자가 조절

신장자가 조절 기전이 함께 작동하여 혈액 흐름과 사구체 여과율(GFR)의 변화에도 불구하고 비교적 일정한 혈류를 유지합니다.신장광범위한 관류 압력(80-180mmHg). 이러한 메커니즘은 압력 손상을 예방하는 데 중요합니다5.

근원성 반응 및 세뇨관 사구체 피드백 자동 조절은 주로 근원성 반응, 황반 덴사 유래 세뇨관 사구체 피드백(TGF) 및 이들의 상호 작용에 의해 매개됩니다. 두 메커니즘 모두 주로 효과기 부위인 구심성 세동맥 직경의 변화를 통해 사구체 전 긴장도를 조절합니다. 또한, 구심성 세동맥의 긴장도와 수축성은 NO를 포함한 여러 내인성 혈관 활성 물질의 농도와 상호 작용에 의해 조절됩니다. (산화질소), 안지오텐신 II(Ang II) 및 아데노신은 사구체 옆 기구 내에서 뿐만 아니라 교감 신경계의 활동에 의해 영향을 받습니다-7.

myogenic 및 TGF 반응에 기여하는 메커니즘과 건강, 고혈압,신장병및 당뇨병은 NO의 변화를 수반합니다. (산화질소)및 ROS 신호. myogenic TGF와 이들의 상호작용은 NOS 유래 NO에 의해 조절되고 mod-response입니다. (산화질소). 비 선택적 및 선택적 NOS 억제제의 효과신장myogenic 및 TGF 반응에 의해 매개되는 자동 조절은 다양한 실험 모델에서 평가되었습니다. 쥐에서신장생체 내에서 초기 증가신장근육 반응에 해당하는 관류 압력 증가 후 처음 5초 동안의 혈관 저항은 비선택적 NOS 억제 설정에서 크게 과장되었습니다. 그러나, NOS 억제의 주요 효과는 TGF 반응에 상응하는 관류압 증가 후 후기(5-25초)에서 관찰되지 않았다. 생체 내 쥐를 대상으로 한 또 다른 연구는 NOS 억제가 혈관 전도도를 감소시키고 근육 반응을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이는 혈관 어드미턴스 증가(근원성 반응에 해당하는 영역에서)의 급격한 감소와 빈도에 대한 어드미턴스의 급격한 퇴행으로 입증되었습니다. 더욱이, 황반에서 nNOS의 선택적 억제는 실질적인 혈관수축을 유도하지 않았지만 근성 반응을 강화하여 두 개의 자동 조절 반응 사이의 상호 작용을 시사합니다. 쥐에서 수신증신장기능적 TGE가 결여된 제제에서 NOS 억제는 압력에 의한 구심세동맥 직경의 변화(근원성 반응)에 영향을 미치지 않았다. 분리 및 관류된 단일 세동맥을 사용한 생체 외 실험은 eNOS 녹아웃 마우스와 야생형 대조군*의 혈관 사이에서 증가된 관류 압력(즉, 근성 반응)에 따른 세동맥 반응에 차이가 없음을 보여주었습니다. 시험관 내 혈액 관류된 척수 옆 네프론 제제를 사용한 또 다른 연구에서는 nNOS의 억제가 증가된 관류 압력에 대한 세동맥 자동 조절 반응을 증가시키는 것으로 나타났습니다7.

이러한 결과는 NOS 유래 NO의 중요한 역할을 분명히 나타냅니다. (산화질소)안에신장자동 조절. 근육 반응을 조절하는 데 있어 eNOS 대 nNOS의 기여는 실험 설정에 따라 다른 발견으로 인해 논쟁의 여지가 있습니다. 그러나 이용 가능한 데이터는 황반 densa nNOS 유래 NO의 주된 역할을 뒷받침합니다. (산화질소)근육 반응의 속도와 강도를 약화시킴5. NO가 발생하는 정확한 세포 이벤트 (산화질소)근성 반응 동안 구심성 세동맥 혈관 평활근 세포 수축을 약화시키는 것은 불완전하게 이해됩니다. NO, cGMP 또는 표적 단백질 키나제 G(PKG; PRKG1로도 알려짐) 및 고리형 아데노신 모노포스페이트 또는 단백질 키나제 A는 Ca2² 신호 또는 민감도를 약화시킬 수 있으며, 이에 따라 예를 들어 전압 작동 억제와 같은 여러 메커니즘을 통해 소동맥 톤을 조절합니다 ADP-ribosyl cyclase 활성을 억제하여 ryanodine 수용체 매개 Ca2* 동원을 감소시키거나 NO 매개 상호작용 및/또는 소거를 유도함으로써, 칼슘 채널 또는 일시적 수용체 전위 양이온 채널, 큰 전도도 칼슘 활성화 칼륨 채널 활성화 로스.

TGF 기전은 황반에서 증가된 관형 염화나트륨 부하에 의해 크게 활성화되며, 이는 정점 Na'-Kt{2}}Cl 공동수송체(NKCC2; SLC12A1로도 알려짐) 및 차례로 다른 관형 수송체의 활성을 증가시킵니다. , ATP 생성 및/또는 대사 및 아데노신 형성으로 이어집니다. 인접한 혈관 평활근 세포에서 아데노신 A,(REFS3,74) 및/또는 퓨린성 P,(REF7) 수용체의 결과적인 활성화는 칼슘 의존적 신호 전달 및 구심성 세동맥의 수축을 자극합니다(그림 4). 이용 가능한 증거는 nNOS가 황반 세포에서 주로 발현되고 TGF의 조절 및 적어도 단기적 체적 항상성의 조절에 기능적 역할을 한다는 것을 시사한다. 초기 생체 내에서 쥐를 대상으로 한 미세천공 연구는 황반에서 NOS의 국소적 약리학적 억제가 사구체 모세혈관압 감소와 관련되어 민감하고 과장된 TGF 반응을 나타내는 것으로 나타났습니다. NOS 억제 후 사구체 모세혈관압의 감소는 NKCC2 차단제 푸로세미드의 동시 세뇨관 투여에 의해 폐지되었습니다. 다양한 접근 방식(예: 생체 외 이중 미세관류 JGA 제제 및 형질전환 nNOS 녹아웃 마우스{15}})을 사용한 후속 연구에서는 nNOS가 TGF 반응을 약화시킨다는 추가 증거를 제공했습니다. 황반의 손상된 nNOS 기능은 고혈압과 관련이 있습니다.신장질병및 당뇨병 81. 초기 실험 연구에 따르면 자발적인 고혈압 쥐와 쥐의 밀라노 고혈압 계통은 비정상적 nNOS 기능을 가지며 nNOS의 만성 억제는 TGF 민감성을 증가시키고 GFR과 염분 및 수분 배설을 감소시켜 결과적으로 고혈압을 유발하는 것으로 나타났습니다. nNOS는 인간에서 발현되지만신장3, 동안의 기능적 역할신장건강과 질병의 자동조절은 여전히 ​​미개척 분야입니다.

전반적으로, 자가 조절을 매개하는 혈관 및 세뇨관 메커니즘 간의 상호 작용의 생리학적 중요성신장애매하게 남아 있습니다. 이러한 상호 작용은 황반 및 세뇨관 세포에 의해 생성될 수 있는 구심성 세동맥의 혈관운동 긴장도의 양성 및 음성 조절자의 균형에 의해 영향을 받습니다. 아니 (산화질소)영향신장myogenic response와 TGF 뿐만 아니라 그들의 상호작용, 그러나 NO의 주요 공급원 (산화질소)세대는 여전히 논쟁거리다.

수질 혈류 및 압력 나트륨 이뇨신장수질은 피질 세동맥과 인접 네프론의 직장 모세혈관 시스템에서 관류됩니다. 수질 혈류 측정은 피질 혈류 측정보다 훨씬 더 복잡하며, 이는 다른 연구 및 종에서 수질 자동 조절의 효율성에 관한 다양한 결과를 부분적으로 설명할 수 있습니다. 하행직장정맥은 근성 반응을 일으킬 수 있는 수축성 혈관주위세포로 둘러싸여 있습니다. 다양한 자동 조절 반응은 직경이 다른 인간 외부 수질 하강 정맥에서 설명되었습니다. 대구경 분절에서는 내강압이 증가함에 따라 수축이 관찰되었지만 NO (산화질소)직경이 작은 것들에서 상당한 변화가 관찰되었습니다. 동일한 연구에서 Ang II에 대한 반응으로 하강 직장의 농도 의존적 ​​수축이 나타났습니다. NOS 억제는 또한 분리된 쥐가 직장을 따라 내려가는 수축을 유도하는 것으로 나타났습니다. 이 혈관 수축은 NO로 되돌릴 수 있습니다. (산화질소)기증자 또는 NOX 억제제 또는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 모방체를 사용한 산화 스트레스의 약리학적 억제에 의해.

NO를 포함한 주변분비제 (산화질소), 프로스타글란딘 및 ATP는 수질 자동 조절 및 압력 나트륨 이뇨 반응을 조절하기 위해 제안되었습니다. 쥐의 juxtamedullary nephron 제제에서 macula densa nNOS의 억제는 증가된 관류압에 대한 반응으로 구심성 세동맥 근육 수축의 상당한 증가를 초래했습니다1,889. 대조적으로, NO의 자극 (산화질소)이러한 네프론 제제의 생산은 자가 조절 반응을 감소시켜 피질 요골 동맥과 구심성 세동맥의 압력 유발 수축을 약화시켰습니다.

사이의 상호 작용에 대해 두 가지 주요 가설이 존재합니다.신장증가에 대한 반응으로 자동 조절 및 압력 나트륨 이뇨신장수질 혈류의 효율적인 자동 조절의 존재 여부에 관계없이 피질 혈류의 우수한 자동 조절을 갖는 관류 압력. 이러한 가설 사이의 주요 차이점은 매개 요인과 1차 변화의 상대적 중요성에 관한 것입니다.신장피질 NO (산화질소)생성 대 수질 혈류의 일차적 변화. 일반적으로 증가된 나트륨 이뇨 반응의 기울기는신장관류 압력은 NOS의 억제에 의해 약화됩니다. 또한, RAAS 활성, 교감 신경 활성 및 ROS의 과도한 형성, 특히신장수질, 압력 나트륨 이뇨를 억제할 수 있습니다.

비정상 NO (산화질소)Ang I 및 ROS의 증가와 결합된 항상성 및 변칙신장자가 조절(고혈압에 기여하는 활성 증가 또는 만성 상태에서 활성 감소)은 고혈압 실험 모델에서 입증되었습니다(예: 자발적인 고혈압 쥐, 밀란 고혈압 쥐, Dahl 염에 민감한 쥐, Goldblatt 신혈관성 고혈압, Ang II 유발 고혈압, DOCA-염 고혈압, 갈색 노르웨이 쥐), CKD(예: 감소신장대량 모델) 및 T2DM(예: 비만 Zucker 당뇨병 쥐 및 만성 고지방 식이). 함께, 이러한 연구는 증강된신장자가 조절(특히 TGF)은 고혈압 발병에 기여할 수 있지만,신장자가 조절은 고혈압 유발 및 당뇨병 유발 신병을 유발할 수 있습니다.

그림 4|아니오의 효과 (산화질소)네프론의 나트륨 수송체에

산화질소(NO)는 일반적으로 네프론을 따라 관상 나트륨 재흡수를 억제하는 것으로 간주됩니다. 그러나 다른 실험 설정(생체 내 대 생체 외 또는 시험관 내) 및 다른 종에서 급성 및 만성 조건에서 서로 다른 결과가 얻어졌습니다. 또한 NO의 영향 (산화질소)관형 나트륨(Na+) 취급은 특히 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템과의 상호작용을 통해 호르몬 활동에 의존하는 것으로 보입니다. 근위세뇨관에서 뉴런 NO (산화질소)합성효소(nNOS) 및 내피 NOS(eNOS) 유래 NO는 기저외측 나트륨-칼륨 펌프(Na + /K + -ATPase) 및 정점 나트륨/수소 교환기 3(NHE3)을 억제할 뿐만 아니라 조절하는 것으로 보고되었습니다. 기저외측 Na + /HCO3- 공동수송체의 활성. Henle 고리의 두꺼운 오름다리(TAL)에서 eNOS 유래 NO (산화질소)NHE3를 억제하고 정점 Na + -K + -2Cl- 공동수송체(NKCC2)를 억제할 수도 있습니다. eNOS 유래 NO는 또한 황반 densa 세포에서 NKCC2를 억제합니다. 황반에서 nNOS의 활성화는 아데노신 삼인산(ATP) 및 아데노신(ADO)을 통해 매개되는 측분비 신호를 억제할 수 있으며, 이는 혈관 평활근 세포에 있는 퓨린성 P2 및/또는 아데노신 A1 수용체의 활성화 후 세뇨관 사구체 피드백 메커니즘의 일부를 형성합니다. 구심성 세동맥. nNOS 발현은 원위 세뇨관에서 입증되었지만 NO의 잠재적 효과 (산화질소)네프론의 이 부분에 있는 특정 수송체(예: Na + /Cl- 공동수송체)에 대해서는 현재 명확하지 않습니다. 마지막으로, 덕트 세포를 수집할 때 nNOS 유래 NO (산화질소)상피 나트륨 채널(ENaC)을 억제할 수 있습니다.

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