비지도, 빈번 및 원격: 인간의 장기 기억에 대한 맞춤형 디지털 표현형 분석을 위한 새로운 플랫폼

추상적인

장기 기억 검사는 일반적으로 사용되는 표준 임상 검사에 비해 상대적으로 높은 특이성과 내측 측두엽 손상에 대한 민감도로 인해 알츠하이머병과 같은 해마 관련 신경 장애의 진단을 용이하게 하는 데 일반적으로 사용됩니다. 알츠하이머병의 병리학적 변화는 공식적인 진단이 이루어지기 몇 년 전부터 시작되는데, 이는 부분적으로 너무 늦은 검사로 인해 발생합니다. 이 개념 증명 탐구 연구는 실험실 환경 밖에서 장기간에 걸쳐 장기 기억을 지속적으로 테스트하기 위한 비지도 디지털 플랫폼 도입의 타당성을 평가하는 것을 목표로 했습니다. 이 문제를 해결하기 위해 우리는 지속적으로 수행되는 공간 및 비공간 장기 기억에 대한 빈번한 원격 무감독 평가를 위해 이중 공간 교대, 이미지 인식 및 시공간 작업을 통합하는 새로운 디지털 플랫폼 hAge('건강한 연령')를 개발했습니다. 8주 동안. 우리 접근 방식의 타당성을 입증하기 위해 우리는 충분한 수준의 준수를 달성할 수 있는지, 그리고 hAge 작업에 대한 성능이 통제된 실험실 환경에서 측정된 유사한 표준 테스트에서 관찰된 성능과 비교 가능한지 여부를 테스트했습니다.191 건강한 성인(67% 여성 , 18-81세)가 연구에 참여했습니다. 우리는 최소한의 포함 기준으로 약 42.4%의 준수 수준을 보고합니다. 표준 실험실 테스트를 사용한 결과에 따라 우리는 시험 간 기간과 음의 상관 관계가 있는 공간 교대 작업의 성능과 이미지 인식 및 시공간 작업의 성능 수준이 이미지 유사성을 변화시킴으로써 제어될 수 있음을 보여주었습니다. 중요하게도, 우리는 이중 공간 교대 작업에 자주 참여하면 이전에 MCI 환자의 인지 저하에 대한 잠재적인 척도로 확인된 강력한 연습 효과로 이어진다는 것을 입증했습니다. 마지막으로, 우리는 생활 방식과 동기 부여가 어떻게 현실 세계의 통제되지 않은 환경에서 인지 평가에 심각한 문제를 야기할 수 있는지 논의합니다.

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소개

신경심리학적 검사는 알츠하이머병(AD) 및 기타 형태의 치매 진단을 촉진하는 강력한 도구를 제공합니다[1-3]. AD의 초기 단계에서 Tau 병리학은 거의 독점적으로 내측 측두엽 영역(MTL)[4]에 국한되며, 이는 일화 기억[5-7], 언어 기억[8] 및 시공간 기억에 중요합니다[6, 9 ], 이미지 인식 [6, 10] 및 탐색 [11, 12]. 따라서 이러한 기능을 목표로 하는 신경심리학적 검사는 AD의 조기 발견 및 우울증과 같은 다른 신경학적 질환과의 감별에 특히 적합한 것으로 나타났습니다[1, 2]. 이러한 테스트는 일반적으로 상태의 변화를 모니터링하기 위해 훈련된 전문가가 연구 실험실 및 진료소에서 8~24개월마다 적용합니다[1, 3]. 결과적으로 이러한 테스트의 구현은 규모, 빈도, 기간이 제한되어 있으며 이는 특히 코로나19 팬데믹 기간 동안 더욱 악화되었습니다[13]. 이로 인해 규모와 빈도에 따라 구현 가능한 새로운 접근 방식을 도입해야 할 긴급한 필요성이 발생합니다. 여기에서는 실제 동물행동학적으로 관련된 환경(예: 참가자의 집, 직장 등)에서 공간 장기 기억에 대한 완전 무감독 원격 및 빈번한 장기 평가를 위한 hAge('건강한 연령')라는 새로운 디지털 플랫폼을 제시합니다. ). hAge 플랫폼은 게임과 같은 형식으로 실행되는 표준 MTL 관련 테스트를 기반으로 하며 하루 종일 몇 초 동안 자주 상호 작용합니다. hAge에는 장기 기억을 조사하도록 설계되었으며 MTL[6, 9, 14] 및 전두엽 영역[9, 15]의 손상에 매우 민감한 것으로 알려진 이미지 인식, 시공간 및 공간 교대 작업이 포함됩니다. 그리고 AD의 중간 단계 [4]. 이미지 인식은 개인이 작업을 해결하기 위해 사용하는 전략에 따라 해마 형성 또는 해마 외부 MTL 영역(후각주위, 측면 내후각 및 해마주위 피질)에 민감할 수 있다고 제안되었습니다. 이미지 인식 작업은 친숙성 전략(예: 이전에 본 이미지와 새로운 이미지) 또는 회상을 사용하여 해결할 수 있습니다. 인지적으로 덜 까다로운 친숙성 전략의 사용은 해마 외 MTL(주위 및 내후각 영역)에 의존하도록 제안되었으며[16, 17], 인지적으로 더 까다로운 회상 전략의 사용은 해마에 의존하는 것으로 생각됩니다[10 , 17], [18]을 참조하세요. 시공간 기억 작업은 해마와 전두엽 영역 모두에 의존하는 것으로 나타났습니다[9]. 두 이미지가 모두 친숙하기 때문에 친숙성 전략을 사용하여 시공간(즉, 현장 이미지) 기억 작업을 해결할 수 없습니다. 특히, 질병 초기 단계(Braak 단계 I 및 II)에서 후각주위 및 내후각 영역의 손상으로 인해 증상이 발현되지 않은 AD 환자에서는 이미지 인식 및 시공간 기억 작업 성능이 손상될 것으로 예상됩니다[16, 17]. 4], 공간 교대 작업의 손상은 해마 손상이 관찰되는 질병의 후기 단계(Braak 단계 III 및 IV)에서만 명백하게 나타날 수 있습니다[4]. 이러한 작업을 함께 적용하면 질병 단계와 영향을 받는 지역을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 우리 접근 방식의 타당성을 입증하기 위해 우리는 충분한 수준의 준수를 달성할 수 있는지, 그리고 hAge 작업에 대한 성능이 통제된 실험실 환경에서 측정된 유사한 표준 테스트에서 관찰된 성능과 비교할 수 있는지 여부를 테스트했습니다. 인간과 설치류에 대한 이전 연구를 기반으로 [9, 19], 우리는 공간 교대 작업에 대한 성능이 시험 사이의 시간 간격이 길어질수록 감소할 것으로 예상했습니다. 더욱이, 우리는 작업의 난이도를 조정함으로써(예: 더 유사한 이미지를 선택하거나 더 복잡한 교대 규칙을 도입함으로써) 성능이 조정될 수 있다고 예측했습니다. 또한 연습 효과라고 알려진 반복 노출을 통해 성능 향상을 기대했습니다[20-22]. 마지막으로 우리는 성과가 연령과 음의 상관관계를 가질 수 있음을 발견할 것으로 예상했습니다[23, 24]. 이러한 모든 측정값은 이전에 MCI 환자의 인지 저하 및 AD 발병 위험을 평가하는 데 사용되었습니다[20-22, 25]. 특히, 경증 AD 및 기억상실성 MCI 환자는 대조군보다 이미지 인식 및 시공간 작업에서 훨씬 더 나쁜 성능을 보이는 것으로 나타났습니다. 그리고 시험 간 간격에 따라 성능 차이가 증가한다는 것을 알 수 있습니다[25]. 더욱이, 다양한 인지 기억 작업(예: 시공간 기억 테스트, 홉킨스 언어 학습 테스트 등)에 반복적으로 참여하면 대조군에서는 장기적 성능이 향상되지만 기억상실 MCI 환자에서는 거의 개선되지 않는 것으로 나타났습니다[20-22] .

시스탄체-항알츠하이머병의 효과

행동 양식

참가자들

Nulla mi mi, Fig venenatis sed ipsum varius, volutpat euismod diam. This study has been approved by the University of Cambridge Psychology Research Ethics Committee (PRE.2020.053). Written informed consent was obtained from all study Participants, and the data were analyzed anonymously. Participants were recruited via the Cambridge Psychology Research sign-up system and the Join Dementia Research database. Volunteers were included in the study if they declared that they met the following criteria: (1) above 18 years old; (2) had no visual or hearing impairments; (3) had no learning disabilities or dementia; (4) had no history of neurological and psychiatric disorders; (5) had access to a Windows PC. Engagement rules were provided in the Participant Information Sheet and the Participant Consent Form and clarified via email, phone call, or Zoom session upon request. Participants were explicitly asked to participate in the study for eight weeks and were offered a small £10/week payment if they engaged with the program on average >1일 15회, 매주 말에 계좌이체나 수표로 지급됩니다. 8주 후에 참가자들은 참여 기간이 종료되었지만 앱을 계속 사용할 수 있다는 알림을 받았습니다. 프로그램은 두 개의 별도 8-주 단계(1단계와 2단계)로 실행되었습니다. 참여 데이터는 로컬 사용자 컴퓨터에 저장되었습니다. 데이터는 암호화되어 하루에도 여러 번씩 안전한 케임브리지 대학 웹사이트에 업로드되었습니다. 연구가 종료된 후, 참가자의 신원과 가명을 연결하는 테이블을 삭제하여 데이터를 익명화했습니다.

거대한 작업과 디자인

The hAge program was designed to simultaneously test three different types of medial temporal lobe (MTL) dependent tasks [14] over a long period in a completely unsupervised way. The first set of tasks was variants of a spatial alternation task (Fig 1A, a yellow inset). The second set involved either image recognition or image-in-place (also known as visuospatial) recognition tasks (Fig 1A, a red inset). Both sets were run simultaneously on the Participants' computers. The hAge program (research.pdn.cam.ac.uk/hkage) was custom-written in Python for Windows OS. The hAge interface comprised two images and two pairs of buttons, labeled [choose] and [huh??], displayed in the same grey window presented at random time intervals (Fig 1A). The time interval between the window appearances (inter-trial interval) varied from *25 seconds to *3 hours (Fig 1B). The program window was invisible at all other times to prevent any 'rehearsal'. A gentle repetitive sound was played to signal that the program was activated. The program window remained active until the engagement was completed (i.e. Participants indicated their choices). The Participant could also ignore the prompting and re-engage at their own time. During the engagement period, the Participants were presented with both the spatial alternation and the image recognition tasks within the same window (Fig 1A, yellow and red insets, respectively). In Phase 1 (see below for details), to make a correct choice on the spatial alternation, Participants had to alternate their responses between the trials by clicking the left or right [choose] buttons. In Phase 2 (see below for details), the Participant had to alternate on every second choice. The concurrently presented image recognition task required Participants to click one or both of the [huh??] buttons if they thought the image beneath the button had changed since the last engagement. If both images changed or swapped places, the Participants were required to click both [huh??] buttons. Participants were given instructions on how to conduct the tasks before commencing their engagements. Previously, it has been shown that subjects with MTL lesions were impaired even on 'classic' working memory tasks (e.g. remembering digit or/and letter sequences [26, 27]) compared to controls whenever (1) there was interference between the tasks, (2) subjects were operating at their working memory capacity, or (3) there was a long maintenance period between the tasks (see review by Jeneson and Squire [14]). These results suggest that declarative long-term memory is required to retrieve information, which dropped out from the focus of attention due to distractors or long (>몇 초) 시험 간 간격 [14, 28]. 산만함과 긴 시험 기간은 우리 테스트 플랫폼의 주요 특성입니다.

그림 1. 타당성에 대한 1단계 테스트. A: 1단계 hAge 작업 설계. 이 프로그램은 세 가지 유형의 작업으로 구성됩니다. 1) 참가자가 모든 참여에서 왼쪽(L)과 오른쪽(R)을 번갈아 가며 [선택] 버튼(노란색 삽입) 중 하나를 클릭하는 공간 교대(SA); 2) 이미지 인식(IR) 및 3) 시공간(VS) 작업(빨간색 삽입): 참가자들은 변경된 것으로 인식된 이미지 위의 [허??] 버튼을 클릭했습니다(왼쪽 또는 오른쪽 IR, l-IR 및 r- 각각 IR). 두 이미지가 모두 변경되거나(d-IR) 측면이 바뀌었을 때(VS) 왼쪽 및 오른쪽 [응??] 버튼을 모두 클릭했습니다. B: 대부분의 경우 참가자들은 프로그램이 활성화된 직후부터 참여했습니다. 검은색 실선은 시험 간 간격(ITIs±sd)의 실제 분포를 나타냅니다. 빨간색 점선은 hAge 창이 활성화된 하드 코딩된 정규화된 ITI 분포를 나타냅니다. C: 제외 기준을 적용하기 전 연령별 여성(왼쪽)과 남성(오른쪽) 분포. D: 연구 전반에 걸쳐 일일 참여 수준. 보상 참여 영역(8주)은 주황색으로 표시됩니다. 빨간색과 검은색은 각각 여성과 남성의 참여 수준을 표시합니다. E: 모든 연령층에서 IR과 VS 과제에서 높은 성과를 보였습니다. F: SA 과제 수행은 모든 연령대에서 시험 간 기간과 음의 상관관계가 있었습니다. 평균적으로 젊은 그룹의 성과는 나이든 그룹에 비해 상당히 나빴습니다(별표로 표시). G: 평균 자체 보고 무작위성 점수는 참가자가 프로그램 참여를 완료하기 위해 무작위 버튼을 클릭한 빈도를 보여줍니다. 1 ~ 5='전혀' ~ '매우 자주'. H: 평균 자체 보고 참여 점수(왼쪽)는 참가자가 일일 필수 참여 할당량을 달성하기 위해 얼마나 동기를 부여받았는지 보여주고, 평균 성과 점수는 참가자가 답변을 제공할 때 얼마나 잘 수행했는지 보여줍니다. 1 ~ 5='의욕 없음' ~ '매우 의욕 있음'. I: 평균 자체 보고 의무 점수는 참가자들이 다른 직업적 및/또는 사회적/개인적 의무로 인해 얼마나 압도당했는지 보여줍니다. 1 ~ 5='전혀 그렇지 않음' ~ '매우 압도적임'. 다양한 색상은 다양한 연령대를 나타내며 그림 전체에서 유지됩니다.

두 가지 연령 테스트 단계

hAge 프로그램은 두 단계(1단계 및 2단계)로 테스트되었습니다. 우리는 접근 방식의 타당성을 테스트하기 위해 원리 증명 파일럿 실험으로 1단계를 사용했습니다. 이를 위해 우리는 가장 간단한 버전의 작업을 구현했습니다. 이미지 인식 및 시공간 작업의 이미지는 완전히 다른 범주(예: 사람 대 고속도로 등)에서 추출되었으며 특수 교대 작업의 규칙은 연속적인 이미지를 번갈아 사용하는 것이었습니다. 올바른 선택을 하기 위한 선택. 이미지는 평균 하루에 한 번 교체되었습니다. 1단계에서 우리는 단일 이미지 인식 작업의 불균형 비율을 사용했습니다. (NB 우리는 이것을 측면 편견이 참가자가 예상한 변화 유형에 영향을 미치는지 확인하기 위해 사용할 계획이었습니다. 우리는 그랬다는 것을 알았지만 이는 범위를 벗어났습니다. 현재 작업): 한쪽이 53%(예: 왼쪽 이미지가 변경됨, l-IR) 반대쪽이 13%(예: 오른쪽 이미지가 변경됨, r-IR; 각 사람마다 어떤 측면의 편견이 도입되었는지 무작위로 결정하고 동일한 편견이 전체적으로 사용되었습니다. 편견의 선택은 참가자 간에 균형을 이루었습니다. 인스턴스의 13%는 변경되는 두 이미지(D-RI)에 해당하고, 인스턴스의 20%는 이미지 ID는 동일하게 유지되지만 위치가 바뀌는 시공간 작업(VS)에 해당합니다. 2단계에서는 참가자가 보고한 기술적 결함을 수정하기 위해 프로그램 코드를 일부 변경했습니다. 피드백을 바탕으로 프로그램의 활성화 사운드도 변경했습니다(아래 참조). 마지막으로, 성능 점수의 더 큰 분포를 제공하기 위해 모든 작업이 훨씬 더 어려워졌습니다. 즉, 동시에 표시되는 이미지는 동일한 카테고리(비행기, 개, 고속도로, 건물)에서 그려졌으며, 작업은 1단계에 비해 더 자주 실행되었습니다: 하루 평균 5번의 이미지 변경. 인스턴스의 40%와 25%는 단일 이미지 변경과 관련이 있습니다(1단계에서와 같이 우리는 한쪽 측면에 대한 편견을 도입했으며 편견 선택은 참가자 간에 균형을 이루었습니다). 17%의 사례는 두 이미지가 모두 변경된 경우(d-IR)를 나타냅니다. 인스턴스의 17%는 이미지 ID가 동일하게 유지되었지만 위치가 바뀌는 시공간 작업에 해당했습니다. 2단계에서는 단일 교대 작업이 이중 공간 교대 작업으로 변경되어 참가자가 두 번째 선택마다 측면을 교대로 수행해야 했습니다. 두 단계 모두에서 참가자는 대체 작업에서 자신의 선택이 올바른지 여부에 대한 피드백을 즉시 제공받았지만 이미지 인식이나 시공간 작업에서는 그렇지 않았습니다.

슈퍼맨 허브 시스탄체--항알츠하이머병

포함 기준

To provide a reliable longitudinal assessment of long-term spatial memory, we only included data from Participants who had engaged with the spatial alternation task for at least 6 out of 8 weeks with a daily engagement of >10/day. The duration and daily engagement were decided prior to the data collection. The image recognition or visuospatial tasks were included only when the former criterion was met and when the total number of engagements in the image recognition or visuospatial tasks was >10 times in total (for each of these tasks). To assess learning (practice) effects on the image recognition tasks, the performances were split into two equal blocks (early vs late) and were included in the final analysis if there were at least ten measurements on each task per block. During Phase 2 frequency of image changes was increased from *1 change/day (Phase 1) to *5 changes/day (Phase 2) to assess learning effects. We also excluded a small number of Participants (n = 17, S1 Table in S1 Appendix) who showed abnormally high (average performance >모든 ITI에서 90%) 또는 비정상적으로 낮은 성능 수준(<60%) under the assumption that they likely misunderstood the task by using external reminders (high performers, n = 7) or choosing mostly randomly (low performers, n = 10). The criteria for outliers were chosen a priori before commencing the study. It must be noted that the main results do not change if we do not exclude these Outliers. The final number of Participants included in the final analysis is shown in S2 Table in S1 Appendix and in the participation flowchart diagram (S1 Fig in S1 Appendix).

공간 교대 및 이중 공간 교대 작업

교대 작업에 대한 성능은 5가지 서로 다른 시험 간 간격(ITI)으로 평가되었습니다. (1)<2min; (2) 2–5 min; (3) 5–10 min; (4) 10–30 min, and (5) 30min-5.5 hours (the maximum ITI set by the program was 3 hours; however, in some cases, Participants engaged with the App at some later times, Fig 1B) to ensure adequate sampling for each interval (>간격당 샘플 100개). 각 빈 내의 모든 값의 중앙값은 플롯에서 해당 빈의 위치로 표시됩니다. ITI는 데이터 시각화를 용이하게 하기 위해 로그(최소)로 표시됩니다. 이중 교대 과제의 수행은 Win-Shift(참가자가 올바른 선택을 하기 위해 이전에 선택한 쪽을 교대해야 함)와 Win-Stay 과제(참가자가 올바른 선택을 위해 이전에 선택한 쪽을 붙잡아야 함)로 구분되었습니다. .

통계 분석

데이터는 MATLAB(The MathWorks Inc.)을 사용하여 분석되었습니다. 모든 통계 테스트는 본문과 보충 방법에 명시되어 있습니다. ITI에 대한 성능 의존성은 반복 측정 ANOVA를 사용하여 평가되었습니다. 쌍표본 t-검정은 단일 및 이중 교대 작업과 이중 교대 작업의 win-stay 및 win-shift 구성 요소 간에 성능에 유의한 차이가 있는지 추정하는 데 사용되었습니다. 비교에는 모든 ITI의 평균 성능이 사용되었습니다. 서로 다른 단계에서 IR과 VS 작업 간에 유의미한 차이가 있는지 추정하기 위해 하나의 샘플 t-테스트가 사용되었습니다. Bonferroni 보정을 사용한 일원 분산 분석을 사용하여 다양한 연령 그룹의 효과 유의성을 추정했습니다. 통계 분석을 위해 단일 및 이중 이미지 인식 작업이 결합되었습니다. Kruskal-Wallis H 테스트는 다양한 연령대 간의 설문지 결과를 비교하는 데 사용되었습니다. 이미지 인식 및 시공간 작업에 대한 기회 수준은 프로그램 창을 다시 활성화할 때 참가자가 네 가지 시각적 작업 모두에서 동일한 확률로 변경된 이미지 중 하나 또는 둘 다를 무작위로 선택한다는 가정을 통해 계산되었습니다.

상관관계 분석

Spearman의 순위 상관 계수는 며칠 동안 이중 공간 교대 작업의 성능 변화를 추정하는 데 사용되었습니다.

피드백 수집

8주 후에 참가자들은 참여가 완료되었으며 더 이상 지불을 받을 수 없다는 알림을 받았습니다. 단, 원하는 경우 hAge를 계속 사용할 수 있으며 수집된 데이터는 연구에 사용됩니다. 또한 참가자들에게 짧은 피드백 양식과 인구통계 설문지(S1 부록의 S2 그림)를 작성하도록 요청했습니다. 2단계 포함 기준을 통과한 참가자에게는 hAge 프로그램을 사용하는 동안 라이프 스타일과 동기(여기서 동기는 작업 요구 사항을 준수하려는 의지를 의미함)에 관한 간단한 후속 설문지를 추가로 작성하도록 요청 받았습니다(S1 S1 부록의 파일) 및 포커스 그룹 토론(S1 부록의 S2 파일)에 참여하도록 초대되어 작업 수행 경험과 문제 해결에 사용한 전략을 더 잘 이해하는 데 도움을 주었습니다. 설문지는 5-포인트 리커트 척도의 5개 질문으로 구성되었습니다. 이메일을 받은 72명 중 45명(62.5%)이 설문에 응답했습니다. 응답자 45명 중 고연령층은 16명, 중년층은 10명, 저연령층은 19명이었습니다. 후속 포커스 그룹에는 10명의 참가자가 선정되었습니다. 각 포커스 그룹은 3~4명의 참가자와 연구에 참여한 연구원 2명으로 구성되었으며 회의는 *1시간 동안 진행되었습니다. 우리는 총 3번의 포커스 그룹 회의를 진행했습니다.

결과

1단계: 장기 기억의 종단적, 원격 및 비지도 평가를 위한 hAge의 타당성 입증

In total, 151 healthy adults (18–81 years old; mean±s.d.: 48±20 years old; 63% females, Fig 1C, S2 Fig, S3 Table in S1 Appendix) took part in Phase 1, of whom 22% (67% females, S3 Fig in S1 Appendix) passed the inclusion criteria (S1, S2 Figs in S1 Appendix; engaged with the App for at least six weeks, see Methods) and were used for subsequent analysis. It must be noted that the majority of Participants were excluded due to an 'insufficient' number of days they engaged with the program (S4 Fig in S1 Appendix; less than 42 out of 56 days; with the majority of Participants engaging for at least *30 days) and not due to the low number of daily engagements. The age distribution was comparable between these two populations. On the other hand, we also found that many Participants continued to play beyond the requested 8-week period (Fig 1D, S4 Fig in S1 Appendix) at high daily engagement levels, with many reporting that they liked using the program and wished to continue playing (S4 Table in S1 Appendix), supporting the feasibility of such active frequent unsupervised testing. To assess whether performance on various memory tasks varied as a function of age, Participants were divided into older (>65세), 중년(50~60세), 그 이하(<50 years old) age groups. All age groups showed high performance on image recognition and visuospatial tasks with no significant difference between the groups (Fig 1E; average combined IR and VS tasks: F(2,30)=0.44, P = 0.65, one-way ANOVA test). The majority of errors on the visuospatial task resulted from missing the change. In line with our initial hypothesis, we also found that performance on the spatial alternation task rapidly decreased with longer ITIs (Fig 1F; F(4,124)=43.67, P = 6.4 × 10−13 with Greenhouse-Geisser correction, repeated measure ANOVA). However, unexpectedly, the average combined performance was lowest in the younger group, with no differences between the middle and older groups (Fig 1F, mean±s.m.e.: 72.8 ± 1.5%, 79.3±2.5%; 80.0±1.9% in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.009, F(2,30)=5.53, one-way ANOVA) even though the performance on analogous clinic-based memory tests typically negatively correlates with age [29]. Based on previous studies [30, 31] and the results from the follow-up Questionnaire (S1 File in S1 Appendix), the higher absolute performance of the middle and older groups may be attributed to differences in commitment levels, with older and middle groups likely dedicating more cognitive effort in an attempt to correctly complete the task. Namely, when the Participants were asked if they often made a random choice to end the engagement and return to their previous activities, the younger group did this significantly more often compared to older and middle age groups (Fig 1G, randomness score mean±s.m.e.: 2.4±0.3, 1.4 ±0.2; 1.4±0.2 in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.01, X2 (2, 42) = 9.2, Kruskal-Wallis H test). Interestingly, the groups' subjective perception of commitment and motivation was not significantly different (Fig 1H). In addition, the younger group tended to have higher levels of perceived distraction, possibly due to more active lifestyles, although the difference was not significant (Fig 1I, obligations' score mean±s.m.e.: 2.5±0.2, 1.6±0.3; 2.1±0.2 in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.099, X2(2, 42)=4.63, Kruskal-Wallis H test). The assumption of lower commitment levels in a younger group was further corroborated by a steep decline in the average performance of a younger group on the spatial alternation task, which happened after the required 8 weeks after which participants were notified about the end of their participation and weekly participation payments were discontinued; and which was not observed in the older and middle groups (S5 Fig in S1 Appendix). On the other hand, the observed decline in the younger group could also be explained by the higher cognitive load as most of the Participants from the younger group were also using their computers for work.

2단계: 더욱 까다로운 작업에 대한 성과 평가

SA, VS 및 IR 작업이 수정된 hAge 프로그램의 두 번째 더 도전적인 버전(2단계)에서는 문제를 해결하는 데 필요한 인지 요구가 증가했습니다. 유사한 표준 테스트의 결과를 바탕으로 우리는 참가자가 모든 작업에서 성능 저하를 보일 것이라는 가설을 세웠습니다. 1단계에서 관찰된 높은 평균 성능으로 인해 천장 효과가 발생하고 접근 방식의 유용성이 제한될 수 있으므로 이는 중요합니다. 간단한 SA 작업 대신 DSA(이중 공간 교대) 규칙을 구현했습니다(방법 참조). 또한, IR 및 VS 작업에서 함께 표시되는 이미지는 동일한 이미지 범주에서 추출되었으므로 훨씬 더 유사해져서 변화를 발견하기가 더 어려워졌습니다(그림 2A). 총 72명의 성인(19~73세, 평균±표준편차: 53±15세, 여성 67%)이 2단계 출시에 참여했으며(그림 2B), 그 중 54%가 포함 기준(22~73세)을 통과했습니다. 노인, 74% 여성, 그림 2C 및 2D). 직접적인 비교가 가능하도록 44%(32/72)도 1단계에 참여했습니다. 중요한 것은 2단계에 참여하는 40명의 새로운 참가자 중 53%(21/40)가 2단계에 도입된 수정 사항(기술적 결함 수정, 활성화 소리 변경)을 제안하는 포함 기준을 통과했다는 것입니다. , 인지 작업 수정)은 1단계에 비해 준수 수준을 크게 향상시킬 수 있었습니다. 그러나 변경된 1단계에서 보다 동기가 부여된 참가자를 포함함으로써 향상된 준수가 영향을 받을 수 있다는 점을 배제할 수 없다는 점에 유의해야 합니다. 그들의 ID는 식별되지 않았습니다. 또한, 포함된 1단계 및 2단계 참가자는 연령 분포(S1 부록의 S3 그림)에서 약간의 차이가 있었으며, 이로 인해 준수 수준에도 약간의 차이가 생겼을 수 있습니다. 예상대로 1단계와 2단계에 참여한 참가자들은 SA 작업에 비해 dSA에서 훨씬 더 낮은 성과를 보였습니다(평균 차이 ± sme: 9.7±0.2%; P=0.017, t=-2 .53, df=27 paired-sample t-test), 마지막 선택과 선택 시퀀스 내의 순서를 기억해야 하는 메모리 부하가 증가했기 때문일 수 있습니다. 1단계와 유사하게 dSA 작업의 성능은 ITI가 증가함에 따라 감소했습니다(그림 2E 및 2F(4, 148)=13.76, Greenhouse-Geisser 보정을 사용한 P=1.05 × 10−6 , 반복 측정 ANOVA). 그러나 2단계와 달리 연령층 간 평균 수행능력에는 더 이상 큰 차이가 나타나지 않았다(Fig 2E; P=0.11, F(2, 36)=2.38, one- 방법 ANOVA). 흥미롭게도 dSA 작업의 성과는 참가자의 선택 유형에 따라 달라졌습니다. 즉, 어떤 경우에는 올바른 선택이 이전에 선택한 것과 반대되어 교대(win Shift)가 필요한 반면, 다른 경우에는 참가자가 이전 선택(win-stay)을 반복해야 했습니다. win-shift 작업의 평균 성능은 winstay 작업에 비해 상당히 낮았습니다(그림 3A, 평균 차이±sme: 7.6±1.3%, P=4.1 × 10−4, t=-3 .87, df=38, 쌍 표본 t-검정), 이는 참가자가 같은 쪽을 유지하는 것보다 교대로 기억하는 것이 더 어렵다는 것을 나타냅니다. Win-Shift 및 Win-Stay 작업의 성과(상대 성과)에서는 그룹 간 큰 차이가 없었습니다(Fig 3B, 평균 ±sme: P=0.22, F(2,36){{90 }}.58, 일원 분산 분석). 다음으로 우리는 종단적 평가를 통해 이전에 MCI 환자의 인지 저하를 평가하는 데 사용된 연습 효과를 감지할 수 있는지 여부를 조사했습니다[20-22]. 이 질문을 해결하기 위해 우리는 시간이 지남에 따라 win-shift 및 win-stay 작업 수행에 변화가 있는지 살펴보았습니다. 실제로, winstay 작업에 대한 노년층과 중간 그룹의 성과는 경험에 따라 크게 향상되었습니다(그림 3C, ρ=0.40, P=0.0013; 및 ρ=0.36, P=0.004, 각각; Spearman's Rank-Order Correlation), Win-Shift 작업의 평균 성과는 시간이 지나도 유사하게 유지되었습니다(ρ =-0.03, P=0.80). 및 ρ=0.002, P=0.99, 각각 Spearman의 순위-순서 상관). 특히 젊은 그룹의 win-stay 또는 win-shift 작업 경험으로 인해 성능이 향상되지 않았습니다(ρ=0.089, P=0.49 및 ρ =0.14). , P=0.27, 각각 Spearman의 순위-순서 상관). 예상대로, 이미지 인식 및 시공간 작업(그림 4A)에 대한 전반적인 성능은 연구의 두 단계에 참여한 모든 참가자의 1단계에 비해 2단계에서 상당히 낮았습니다(그림 4B; 평균 차이 ± sme: 49.0). ±5.4%, P=5.4 × 10−8, t=-7.5, df=26 1표본 t 검정). 새로운 작업은 천장(100% 성능) 및 바닥(기회 수준 *5%, 방법 참조) 효과를 모두 피하면서 광범위한 점수를 제공했습니다. 1단계에서와 마찬가지로, 다양한 연령대 간 성과에는 큰 차이가 없었습니다(IR 및 VS 작업 평균 성과 평균 ± 중소형: 노년층, 중년층 및 중년층에서 71.2±1.2%, 51.4±1.1%, 53.1±1.1%). 더 젊은 그룹, 각각 P=0.091, F(2, 35)=2.57). 일반적으로 이미지 유사성이 상대적으로 높을 때 모든 연령층에서 대부분의 오류는 참가자가 변화를 인지하지 못할 때 발생했으며, 이는 중간 및 젊은 그룹에서 더 두드러진 반면, 다른 유형의 오류는 그룹 간에 유사하게 유지되었습니다(그림 4C). ). 이러한 거짓 부정의 대부분은 VS 작업 중에 만들어졌지만 d-IR 작업에서는 가장 적게 발생하여 이러한 작업의 다양한 난이도를 반영합니다(그림 4D). 시간이 지남에 따라 모든 연령대에서 VS 또는 IR 작업에 전반적으로 눈에 띄는 개선이 없었습니다(그림 4E).

그림 2. 2단계 hAge 프로그램 성능. A: 2단계 hAge는 1단계에 비해 훨씬 더 어려웠습니다. SA 작업은 참가자가 올바른 쪽(LLRRLLRR)을 선택하기 위해 매 두 번째 선택을 번갈아 수행해야 하는 이중 공간 교대(dSA) 작업으로 변경되었습니다. IR 및 VS 작업에 동시에 제시된 이미지는 동일한 범주에서 추출되었습니다. B: 연령별 여성(왼쪽)과 남성(오른쪽) 분포. C: 연구 전반에 걸쳐 일일 참여 수준. 보상된 참여 영역은 주황색으로 표시됩니다. D: 1단계(검은색) 및 2단계(빨간색) 프로그램의 다양한 기간 및 일일 참여에 따른 준수 수준입니다. x축은 참여 주 수에 해당합니다. 실선은 분석에 사용된 최소 일일 참여 수준을 10으로 표시합니다. 점선은 4, 6, 8(실선 위) 및 12, 14, 16, 18, 20(실선 아래)으로 설정된 최소 일일 참여 수준에 해당합니다. 예상대로 준수 수준은 일일 참여가 증가하고 참여에 필요한 총 기간이 늘어남에 따라 감소합니다. E: 1단계 SA 작업과 마찬가지로 dSA 작업의 성과는 모든 연령대에서 시험 간 기간과 음의 상관관계를 보였습니다. 연령대에 따른 성과에는 큰 차이가 없었습니다.

그림 3. Win-Shift 및 Win-Stay 일일 작업에 대한 다양한 성과. A: 모든 연령층은 win-shift(대체 선택)와 win-stay(동일한 선택 유지) dSA 작업에서 서로 다른 성과를 보였습니다. B: 연령별 상대 수행도(win-shift 작업 수행과 win-stay 작업 수행 차이)에는 차이가 없었습니다. C: 전반적인 성과(왼쪽)는 모든 연령층에서 경험에 따라 변화하지 않았습니다. 그러나 대체 선택을 기억해야 하는 win-shift 작업의 성능은 경험에 따라 향상되지 않은 반면, win-stay 작업(즉, 동일한 선택을 유지하는 것을 기억하는 것)의 성능은 노년층과 중간 그룹에서 계속해서 크게 향상되었습니다. 하지만 젊은 그룹에서는 그렇지 않습니다.

최소 포함 기준 정의

In the analysis above, we used only Participants who passed our a priori defined inclusion criteria, which, due to the exploratory nature of the current study, was set out as rather conservative (at least 42 days of participation with a daily engagement of >10 engagements/day) to ensure adequate statistical power. Next, we aimed to establish a set of minimal requirements for the number of engagement days and daily engagement levels, which would not qualitatively change the main conclusions of the current study. To address this question, we analyzed how the performance on the AC task changed as a function of ITI on the first day of engagement in the Phase 1 dataset (144/151 Participants; Participants had to engage in the AC task at least twice on the first day to be included: Three Participants engaged less than two times on the first day of participation from the younger, three from the older and one from the middle group). We found that one day of engagement was sufficient to demonstrate that the performance on the AC task dropped significantly with longer ITIs (Fig 5a, F(4, 328)=3.24, P = 0.0196 with Greenhouse-Geisser correction, repeated measures ANOVA) with no difference in average performance across age groups (F(2, 139)=1.3, P = 0.27 one-way ANOVA). The average daily engagement level of included Participants was equal to (mean± s.d.) 19±12. Using these newly adjusted inclusion criteria (>첫날 19개 참여) 예상 준수 수준은 42.4%(64/151)입니다. 다음으로 우리는 실습을 통해 성과 개선을 확실하게 감지하는 데 필요한 최소 일수를 설정하는 것을 목표로 했습니다. 2단계 데이터 세트(39/72; 초기에 선험적으로 확립된 기준)를 사용하여 우리는 노년층에서 연습 효과가 약 2주 안에 유의미해진다는 것을 발견했습니다(그림 3C; ρ=0.63 , P=0.019; 일일 평균 참여 횟수(평균±SD): 21±13); 그러나 중년층(ρ=0.45, P= 0.013)에서는 연습 효과가 유의미하게 나타나기까지 약 한 달(30일) 정도가 소요되는데, 이 그룹의 일일 평균 참여 횟수는 다음과 같습니다. 그룹(평균±sd): 13±7). 처음 2주 동안 평균 일일 참여도는 노년층에 비해 중년층에서 더 낮았으며, 이로 인해 연습 효과가 나타나기까지 더 오랜 시간이 걸렸을 수 있습니다.

그림 4. 2단계 IR 및 VS 작업 성능. A: 왼쪽 l-IR(상단 삽입) 및 VS(하단 삽입) 작업의 예입니다. 모든 이미지는 동일한 '비행기' 카테고리에서 그려졌습니다. B: 2단계 IR 및 VS 작업의 성과는 1단계보다 낮았습니다. C: 각 연령대별 IR 및 VS 작업 오류 유형입니다. '변경사항 누락' 오류는 젊은층과 중년층에서 다른 오류보다 훨씬 더 자주 발생했습니다(P<0.01 after Bonferroni correction). There was no significant difference between different types of errors in the older group. D: Breakdown of choices associated with different types of errors (specified in legend). Task types are shown on the x-axis. fucking-diametersign denotes no image change taking place. All age groups missed the change in VS task significantly more often compared to other image recognition tasks (P<0.012 after Bonferroni correction), while the missing change occurred significantly more seldom when both images changed (P<10−5 after Bonferroni correction, top left). The Participants tended to significantly overreact to no change (fucking-diameter-sign) by incorrectly pressing left (L), right (R), or both (LR) buttons (P<10−5 after Bonferroni correction, top right). E: The performance on different IR and VS tasks did not noticeably improve with experience: the first half of total engagements are shown in the dark, and the latter half in light colors for each age group.

그림 5. 최소 포함 기준을 조정한 1단계 성능. A: 해당 날짜에 프로그램을 두 번 이상 사용한 모든 1단계 참가자의 참여 첫날 성과입니다(n=144). 모든 연령대에서 성과는 시험 간 기간과 음의 상관 관계를 보였습니다. 연령대에 따른 성과에는 큰 차이가 없었습니다. B: 각 작업 유형에 대해 최대 4개의 참여를 사용하여 IR 및 VS 작업에 대한 성능입니다.

마지막으로, 우리는 각 이미지 인식과 시공간 테스트에서 최소 4개의 샘플이 더 큰 샘플 크기를 사용하여 얻은 그림 1E와 유사한 성능을 보여주기에 충분한지 여부를 조사했습니다. 실제로 우리는 전체 1단계 데이터 세트(각 작업 유형에서 참가자당 최대 4번 참여하는 151명의 참가자)를 사용하여 질적으로 유사한 결과(그림 5b)를 발견했습니다.

시스탄체 허브 체험 - 기억력 향상

논의

Here we described a novel digital game-like platform for remote longitudinal unsupervised and frequent assessment of long-term memory known to rely on the hippocampal-trans-entorhinal circuitry in humans and other mammals [6, 8–10, 14, 32–35]. Based on Phase 1 results, we report a 42.4% Participant adherence level, which is comparable to other similar state-of-the-art unsupervised platforms [36–38]. We anticipate that the adherence levels will be further improved by implementing our approach on mobile devices and making it available on a wider range of operating systems, not just Windows PCs. Furthermore, given that our analysis of inclusion criteria showed that shorter periods of engagement should be sufficient to make a reliable characterization of MTL-related memory, presenting future studies with shorter duration requirements may further increase adherence rates. Our results show that in line with previous findings on analogous spatial memory tests conducted in clinics and research laboratories, the performance on spatial alternation and double spatial alternation tasks negatively correlates with inter-trial intervals. Importantly, unlike other tests, we could simultaneously sample the whole range (20 seconds—3 hours) of intertrial intervals. Furthermore, the task difficulty levels could be dynamically adjusted to optimize the spread of scores and avoid both ceiling and floor effects. Namely, the difficulty level could be controlled by introducing more complex rules of spatial alternation or by making the images more similar in image recognition and visuospatial task. Notably, we found strong practice effects on double spatial alternation tasks in older and middle age groups (>50 years old). Previously, improvements in similar spatial memory tasks were identified as potential measures for assessing cognitive decline in MCI patients [20–22]. Unexpectedly, we found that the younger group performed worse than the older group in the Phase 1 AC task. This suggests that even though remote testing may solve frequency and scalability limitations associated with standard neurophysiological assessments, it brings an entirely different set of challenges related to testing in uncontrolled environments. We hypothesize that participants' ability to solve a given task in real-world environments is often significantly influenced by other factors not directly related to long-term memory, such as cognitive load, external distractions, motivation, and compliance. The analysis of questionnaire data further supported this hypothesis. Namely, we found that the younger group tended to randomly press the buttons to proceed with their ongoing activities significantly more frequently than older and middle age groups (Fig 1G). Given such confounds, we anticipate that such unsupervised active testing may be more suitable for older age groups (>50세), 임상적 관련성이 있을 수 있는 인지 능력에 대한 편견 없는 평가를 받고자 하는 희망에 의해 동기를 부여받을 수 있습니다. 포커스 그룹 토론을 통해 노인 그룹의 임상적 관련성에 대한 관심이 확인되었습니다. 또한 통제되지 않은 환경에서는 절대적인 성능 측정보다는 상대적인 성능 측정이 더 적절할 수 있다고 추측합니다. 이는 선택 사이의 시간 간격을 조정하거나(이중 공간 교대 작업) 다른 선택 규칙을 적용하거나 제시된 이미지 간의 유사성을 조정하여 난이도가 다른 개인화된 이중 공간 교대, 이미지 인식 및 시공간 작업을 생성함으로써 달성할 수 있습니다. 1단계와 2단계 이미지 인식 및 시공간 작업에서 수행된 것과 같습니다. 이러한 개인화된 재조정은 다른 외부 요인을 유사하게 유지하면서 작업을 해결하는 데 필요한 다양한 인지적 요구를 부과합니다. 마지막으로, 개인의 동기와 간섭 수준을 독립적으로 평가하기 위해 동기 부여 요인에 대한 검증된 측정값을 추가하면 기억 관련 성능을 다른 통제되지 않은 요인과 명확하게 구분하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이는 하루가 끝날 때 몇 가지 간단한 질문이 될 수 있으며 참여 시간, 참여 횟수 및 동기에 영향을 받는 것으로 알려진 반응 시간과 같은 수동적 판독과 결합될 수 있습니다[39]. 요약하면, 우리의 결과는 hAge가 원격 및 감독되지 않는 방식으로 병인학적 조건 하에서 MTL 의존 장기 기억을 대량 테스트하기 위한 유망한 새로운 접근 방식을 제시한다는 것을 보여줍니다. 대규모 임상 진단에 대한 유용성을 검증하려면 임상 모집단을 대상으로 테스트하고 데스크톱 PC 대신 모바일 장치에서 구현해야 합니다. 이를 통해 유연성과 준수 수준이 크게 향상되고 성과 결과를 모바일 장치에서 일상적으로 측정하는 외부 요인(예: 수면, 운동, 위치 등)에 연결할 수 있습니다. 더욱이, 플랫폼은 잘 확립된 AD 바이오마커에 대해 검증되어야 하며 MTL 및 전두엽 영역의 영상 측정과 상관관계가 있어야 합니다.

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