상향 조절 텔로머라제 및 종양 억제제: 노화 방지 중재에 초점 1부
Jun 01, 2022
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요약 CT:대부분의 인구는 연령 구조와 관련하여 인구 통계학적 변화를 겪고 있습니다. 이러한 전환은 질병 부담의 주요 원인 중 하나인 만성 비전염성 질병에 반영됩니다. 노화 과정이 이러한 상태의 주요 위험 요소라는 점을 고려하면, 노화 및 노화 관련 질병의 기본 메커니즘을 이해하는 것은 인구 및/또는 개인 수준에서 인간 건강에 영향을 미치는 전략을 개발하는 데 중요합니다. 노화 과정의 두 가지 다른 측면(즉, 텔로미어 단축 및 DNA 손상 축적)이 생쥐 중앙 생존에 긍정적인 영향을 미치는 데 상호 작용하는 것으로 나타났습니다. 그러나 그러한 지식을 실제 인간의 건강상의 이점으로 변환하기 위한 전략은 아직 논의되지 않았습니다. 이 원고에서 우리는 인구 수준 개입에 적합한 잠재적 노출을 제시하고 다양한 수준의 질병에서 인구(행동 노출 기반) 및 개인 수준(소분자 투여 기반) 노화 방지 개입의 역할을 맥락화합니다. 방지. 적당한 와인 소비와 같은 노출을 제안합니다. 칼로리 섭취량과 활동적인 생활 방식을 줄이는 것은 1차 및 1차 예방에 잠재적으로 유용하지만 텔로머라제 및/또는 종양 억제 반응을 활성화하는 소분자는 2차 및 3차 예방에 더 적합합니다(특정 인구 하위 그룹에서 1차 예방에 중요함). 우리는 또한 잘 수행된 무작위 대조 시험에서 이러한 노출의 다양한 조합이 노화 및 연령 관련 질병에 미치는 영향을 연구할 필요가 있음을 나타내며, 멘델식 무작위화를 잠재적인 노화 방지 개입.
키워드:노화, 텔로머라제, 종양 억제, 인구 수준 개입, 질병 예방 수준
연령 관련 손상 및 질병은 현재 전 세계적으로 이환율 및 사망률의 가장 흔한 원인 중 하나입니다. 인구의 연령 구조가 변화하고 노년층의 비율이 증가하는 방향으로 계속 변화하고 있기 때문에 심혈관 질환, 암 및 당뇨병과 같은 상태는 대다수 국가에서 질병 부담의 상당한 부분을 차지합니다 (기대 수명 증가 및 출산율 감소의 결과)[1]. 이러한 상태의 유일한 위험 요소는 아니지만 노화 과정 자체는 노인에서 발생하는 경향이 있는 손상의 근본적이고 가장 예측 가능한 원인입니다. 따라서 생리적 노화 과정의 기본 메커니즘을 목표로 하는 중재는 노화 관련 질병의 치료 및 (적어도 부분적) 예방에 유망합니다.노화를 유발하거나 선호하는 것으로 입증된 몇 가지 메커니즘이 있으며, 이는 최근 노화라고 하는 다인성 과정의 원인으로 통합되었습니다. 이와 관련하여 제안된 노화 특징은 주로 분자 또는 세포 수준에서 작용하는 메커니즘으로, 각 개별 요인의 누적 효과와 이들 중 둘 이상의 복잡한 상호 작용에 의해 유기체 수준에서 노화를 초래합니다[2 ].cistanche 음경 성장현재 이해되고 있는 노화 과정의 복잡성과 다인적인 특성을 인식함에도 불구하고, 이 원고는 텔로미어 생물학, 보다 구체적으로 성체 줄기 세포(ASC) 기능에 관한 텔로미어 길이와 종양 억제 반응 사이의 상호 작용에 초점을 맞출 것입니다. 이것은 텔로미어 생물학이 가장 잘 확립되고 가장 많이 연구된 노화 메커니즘 중 하나라는 사실에 의해 정당화되며, 2009년 노벨 의학 및 생리학상이 텔로머라제 발견자에게 수여되었다는 사실에서 그 중요성을 관찰할 수 있습니다[3]. 또한, 두 가지 노화 특징과 이들의 상호 작용이 더 고려됩니다. DNA 손상 축적(여기에서는 종양 억제 반응과 관련하여 논의됨) 및 ASC 고갈; 따라서 노화의 다른 원인 요소 간의 복잡한 상호 작용의 적어도 일부가 해결됩니다.
노화와 암에서의 텔로미어, 종양 억제 및 ASC: 개요
텔로미어는 구아닌이 풍부한(5' TTAGGGG 3') DNA 반복체로, 진핵생물 염색체의 말단에 위치하며 쉘터린이라고 하는 단백질 복합체와 연결되어 있습니다[4]. 텔로미어 무결성은 염색체 말단이 이중 가닥 DNA 파손으로 인식되고 함께 융합되는 것을 방지하는 데 필수적입니다[5]. 선형 염색체의 맨 끝을 복제하는 세포 기계의 무능력(즉, 말단 복제 문제)[6]과 산화 스트레스[7]와 같은 다른 현상으로 인해 각 세포 분열 후에 텔로미어가 단축됩니다. 배아줄기세포, 생식계열줄기세포 및 ASC를 포함한 일부 세포 유형에서 텔로머라제라고 하는 리보핵단백질 복합체의 활성은 새로운 역전사를 통해 이러한 구조를 연장함으로써 텔로미어 단축을 방해합니다[8, 9]. 텔로머라아제는 주로 텔로머라아제 역전사효소(TERT -EntrezGene ID:7015로 인코딩됨)의 두 가지 소단위로 구성되며, 그 중 발현이 텔로머라아제 활성의 주요 속도 제한 인자입니다(다른 구성요소는 여러 조직에서 다양한 수준으로 발견되기 때문) . 이 서브유닛은 텔로머라제 RNA 구성요소(TERC-EntrezGene ID:7012로 인코딩됨)라고 하는 RNA 주형을 기반으로 하는 반응을 촉매합니다. 텔로미어 기능 장애(진행성 텔로미어 단축 또는 텔로미어 언캡핑으로 인해 발생)는 종양 억제 반응(아폽토시스 및/또는 노화)을 유발하여 세포 생존 능력을 제한합니다. ASC에서 텔로머라제 수준은 텔로미어 단축을 지연시키는 데에만 충분하므로 [10] ASC는 결국 시간이 지남에 따라 임계 텔로미어 길이 상태에 도달합니다. 조직 자가 재생을 촉진하여 유기체 항상성을 유지하는 ASC의 기본적인 역할을 고려할 때, 텔로미어 단축은 ASC의 생존력을 제한함으로써 유기체 노화 및 노화 관련 질병에서 중요한 역할을 합니다.시스탄체 살사 혜택실제로, 유전자 변형 마우스를 사용한 우아한 연구에 따르면 노화[즉, p16(Ink4a) 양성] 세포를 제거하면 조직 기능 장애를 예방하거나 지연시킬 뿐만 아니라 이미 확립된 노화 관련 손상을 완화함으로써 건강 수명을 연장할 수 있습니다[11].
많은 연령 관련 상태가 텔로미어 기능 장애를 중요한 원인 인자로 갖는 것으로 입증되었습니다. 실제로 최근 "텔로미어 증후군"이라고 불리는 텔로미어 관련 장애 모음이 연령 관련 질병을 이해하는 데 중요한 것으로 제안되었습니다[12]. 이와 관련하여 텔로미어 생물학이 암에서도 중요한 역할을 한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 텔로미어 기능 장애로 인한 게놈 불안정성은 돌연변이의 축적을 매우 잘 일으켜 결과적으로 종양 형성 특성을 획득합니다[13]. 더욱이, 텔로머라제 활성은 종양의 주요 불멸화 메커니즘(인간 암의 약 85% -90%에 존재)[14,15]이므로 매우 널리 퍼진 암 바이오마커입니다. 사실, 텔로미어 기능 장애와 텔로머라제 활성은 모두 암의 두 가지 특징으로 간주됩니다[16]. 따라서 노출은 텔로미어 생물학과 노화 관련 손상(특히 조직 자가 재생 장애와 관련하여)과 암에서 종양 억제 사이의 상호작용을 보여주며, 종양 억제 기계가 결정적으로 단축된 텔로미어를 감지하는 능력이 중요한 역할을 합니다. 텔로미어 기능 장애와 관련하여 이 두 가지 연령 관련 상태 사이의 균형"입니다. 이러한 상호작용은 선천성 각화이상증(텔로미어 증후군)[17]의 맥락에서 다른 곳에서 더 자세히 논의되었습니다.
텔로미어 길이와 종양 억제: 잠재적인 노화 방지 효과
염색체 말단이 시험관 내에서 세포 분열 능력과 어떻게든 관련이 있다는 초기 개념 중 하나는 30년 이상 전에 발표된 시험관 내 노화 이론에서 공식화되었습니다[18]. 노화에서 텔로미어의 역할에 대한 가장 초기의 확실한 실험적 증거 중 인간 섬유아세포에 대한 시험관 내 연구를 인용할 수 있는데, 이는 텔로미어 단축이 연속 계대 동안 발생하고 [19] 초기 텔로미어 길이가 시험관 내 복제 능력을 예측한다는 것을 보여주었습니다 [20 ]. 그 당시에는 텔로미어 단축 의존적 노화를 유도하는 종양 억제의 역할(이는 TP53 및 RB1에 의해 암호화된 RB-인코딩된 asp53 및 DNA 손상 체크포인트 단백질에 의존하는 것으로 나타났음, EntrezGene ID:7157 및 각각 5925개)가 이미 인식되고 있었다[21].cistanche tubulosa 복용량 레딧결과적으로, TERT 발현을 도입하면 시험관 내에서 정상 인간 세포의 텔로머라제 활성이 재구성되고 수명이 연장되는 것으로 나타났습니다(동시에 더 긴 텔로미어, 활발한 세포 분열 및 노화 감소)[{0}}].
서로 다른 성격의 여러 연구를 인용할 수 있지만 마우스에 대한 두 가지 획기적인 연구는 이 논의와 관련된 귀중한 증거를 제공했습니다. 그들 중 하나는 텔로머라제가 여러 기관(예: 고환)에서 노화 관련 조직 퇴화를 역전시킬 수 있음을 보여주기 위해 후기 세대 텔로머라아제가 없는 마우스(즉, 텔로미어 결핍 동물)에서 TERT의 유도 가능한 재활성화를 허용하는 우아한 유전 공학 전략을 사용했습니다. , 비장 및 내장), 특히 신경 조직(낮은 회전율 조직으로 간주됨)[25]을 포함합니다. 다른 연구는 상피 조직에서 구성적 TERT 발현(즉, KRT5 EntrezGene ID: 3852 - 프로모터의 조절 하에)과 종양 억제 유전자[즉, CDKN2A(EntrezGene ID: 1029)-단백질 p16 및 Arf-및 TP53을 암호화하여 SUPER-M이라고 하는 수명이 긴 암 저항성 마우스를 생성합니다.시스탄체 แอ ม เว ย์이 마우스를 사용하여 암 내성 배경에서 텔로머라제의 수명 효과를 평가했습니다(구성적 텔로머라제 활성과 관련된 암 위험을 고려할 때 중요함). 전체 및 암이 없는 마우스 모두에서 중앙 생존 연장에 텔로머라제의 분명한 효과가 있습니다. 관찰되었다[26]. 또한, 마우스에서 종양 억제 유전자의 증가된 발현이 이미 노화를 방지하는 것으로 나타났음을 고려하는 것이 중요합니다. DNA 손상으로 ASC의 축적을 줄이거나 방지하는 것으로 입증되었습니다[28].
SUPER-M 마우스 연구가 노화와 암에서 텔로머라아제와 종양 억제에 대한 이해에 중요한 기여를 했다는 사실 외에도, 중앙 생존 결과에 대한 보다 상세한 관찰(이후 간행물 [29]에 제시됨)은 다음을 보여줍니다. 텔로머라제와 종양 억제는 전체 동물과 암이 없는 동물 모두에서 서로의 효과 조절자입니다(표 1). 실제로, 이러한 효과 변형은 TgTERT-Sp53의 중앙값 생존 차이를 SUPER-M-암 내성 마우스와 비교함으로써 이미 감지될 수 있었으며, 마지막 마우스는 첫 번째보다 훨씬 더 큰 차이(그리고 텔로머라제의 효과가 더 강함)를 나타냅니다. .얼마나 많은 cistanche를 복용그러나 표 1에 기초하여 종양 억제에서도 동일한 현상이 발생한다는 사실을 알 수 있습니다(즉, 상피에서 구성적 텔로머라제 활성과 동시에 발생할 때 중앙 생존에 훨씬 더 큰 영향을 미칩니다).
중요하게도, 표 1의 값은 또한 [SUPER-M 마우스의 중앙값 생존(Sp53 마우스와 비교하여)이 암 치료 동물의 경우 더 컸음에도 불구하고] 암 내성 배경에서 TgTERT를 추가하는 것이 약간 더 높은 효과는 아니지만 유사하다는 것을 나타냅니다. 전체 중앙 생존에. 이러한 관찰은 암 저항성과 결합될 경우 텔로머라제 활성의 증가(최소한)가 암 위험을 증가시키지 않으며 심지어 적당한 항암 효과를 가질 수 있다는 추측을 허용합니다. 반면에 SUPER-M과 Sp53 마우스를 비교할 때 전체 동물과 암이 없는 동물의 중간 생존 기간에서 관찰된 차이는 단순히 이러한 수명 증가가 텔로머라아제의 배경에서도 암이 중요한 사망 원인임을 암시할 수 있습니다. 종양 억제 상향 조절. 이러한 근거는 암의 다인성 특성(텔로미어 기능 장애 및 DNA 손상/돌연변이 축적 이외의 많은 특징을 가짐)[16]과 종양원성 텔로머라제 활성화가 일반적으로 발암에서 상대적으로 늦은 사건으로 간주된다는 개념에 따른 것입니다. 예를 들어, 텔로미어 기능 장애로 인한 게놈 불안정성의 결과[13].
이 기사는 노화와 질병에서 발췌 • 5권, 1호, 2014년 2월