소변 대사체학은 여성 ME/CFS 환자의 최대 운동 후 비정상적인 회복을 드러냅니다. 1부

우리는 왜 피곤할까요? 피로 문제를 어떻게 해결할 수 있나요?

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추상적인:근육통성 뇌척수염/만성 피로 증후군(ME/CFS)은 병인이나 효과적인 치료법이 알려지지 않은 쇠약해지는 질병입니다. 운동 후 불쾌감(PEM)은 ME/CFS 환자를 구별하는 주요 증상입니다. ME/CFS 환자와 운동 후 건강한 피험자 간의 소변 대사체 변화를 조사하면 PEM을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 예비 연구는 최대 심폐 운동 검사(CPET)에 반응하여 건강한 좌식 대조군 여성 8명과 ME/CFS 여성 환자 10명의 소변 대사체를 포괄적으로 특성화하는 것을 목표로 했습니다. 각 피험자는 기준 시점과 운동 후 24시간 동안 소변 샘플을 제공했습니다. 아미노산, 탄수화물, 지질, 뉴클레오티드, 보조인자 및 비타민, 생체이물 및 알려지지 않은 화합물을 포함하여 Metabolon®에 의해 LC-MS/MS를 통해 총 1403개의 대사산물이 검출되었습니다. 선형 혼합 효과 모델, 경로 강화 분석, 토폴로지 분석 및 소변과 혈장 대사산물 수준 간의 상관 관계를 사용하여 많은 지질(스테로이드, 아실카르니틴 및 아실 글리신) 및 아미노산 하위 경로에서 대조군과 ME/CFS 환자 사이에 유의미한 차이가 발견되었습니다. (시스테인, 메티오닌, SAM 및 타우린; 류신, 이소류신 및 발린; 폴리아민; 트립토판; 요소 회로, 아르기닌 및 프롤린). 가장 예상치 못한 발견은 회복 중 ME/CFS 환자의 소변 대사체에 변화가 없는 반면 CPET 후 대조군에서는 상당한 변화가 유도되어 ME/CFS 환자의 심각한 스트레스에 대한 적응이 부족함을 잠재적으로 입증한다는 것입니다.

Cistanche는 항피로 및 체력 강화제 역할을 할 수 있으며 실험 연구에 따르면 Cistanche tubeulosa 달임은 체중을 견디는 수영 쥐에서 손상된 간 간세포 및 내피 세포를 효과적으로 보호하고 NOS3 발현을 상향 조절하며 간 글리코겐을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 합성하여 항피로 효능을 발휘합니다. 페닐에타노이드 글리코시드가 풍부한 Cistanche tubeulosa 추출물은 ICR 생쥐의 혈청 크레아틴 키나제, 젖산 탈수소효소 및 젖산 수치를 크게 감소시키고 헤모글로빈(HB) 및 포도당 수치를 증가시킬 수 있으며, 이는 근육 손상을 감소시켜 항피로 역할을 할 수 있습니다. 생쥐의 에너지 저장을 위한 젖산 농축을 지연시키는 것입니다. 복합 Cistanche Tubulosa 정제는 쥐의 체중 부하 수영 시간을 유의하게 연장하고 간 글리코겐 보유량을 증가시키며 운동 후 혈청 요소 수치를 감소시켜 항피로 효과를 나타냈습니다. 시스탄치스 달임은 운동하는 쥐의 지구력을 향상시키고 피로 해소를 촉진할 수 있으며, 부하 운동 후 혈청 크레아틴 키나아제의 상승을 감소시키고 운동 후 쥐의 골격근 미세구조를 정상으로 유지하는 효과가 있음을 나타냅니다. 체력 강화 및 피로 회복 효과가 있습니다. Cistanchis는 또한 아질산염에 중독된 쥐의 생존 시간을 크게 연장하고 저산소증과 피로에 대한 내성을 강화했습니다.

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키워드:ME/CFS; 대사체학; 오줌; 운동

1. 소개

근육통성 뇌척수염/만성 피로 증후군(ME/CFS)은 미국에서만 약 150만~300만 명의 성인과 어린이에게 영향을 미치는 쇠약해지는 질병입니다[1,2]. ME/CFS 환자의 대다수는 질병으로 인해 일을 할 수 없으며, 이로 인해 의료 비용과 생산성 손실을 합쳐 연간 350억 ~ 510억 달러의 최소 경제적 영향을 미치는 것으로 추산됩니다[1]. 이 후천성 전신 질환의 증상에는 정상적인 활동을 방해할 만큼 심한 지속적인 신체적, 정신적 피로의 새로운 발병, 상쾌하지 못한 수면, 통증, 인지 장애, 기립 불내증, 재발성 독감 유사 증상 및 인후통과 같은 면역 발현, 신경내분비 등이 있습니다. 더위와 추위에 대한 불내증과 같은 증상이 나타납니다 [3].

또한 ME/CFS의 특징적인 증상은 운동 후 불쾌감(PEM)으로, 이는 운동 직후부터 24시간 이상 동안 신체적, 인지적 활동을 포함한 모든 유형의 활동 후에 증상이 악화되는 것입니다. [4]. PEM은 몇 시간에서 몇 달까지 지속될 수 있으며, 기간은 개별 환자에 따라 광범위하게 다릅니다[4,5]. 따라서 운동이 유익한 대부분의 만성 질환과 달리 ME/CFS 환자는 운동을 참지 못합니다. 이러한 운동 불내증은 이틀 간의 심폐 운동 테스트(CPET)를 사용하여 임상적으로 평가할 수 있습니다.

2일 CPET 프로토콜에서 첫 번째 CPET는 PEM을 유도하면서 "기본 기능 용량"을 측정하는 데 사용됩니다[6]. 24시간 후 두 번째 CPET는 대부분의 환자가 첫 번째 CPET에서 이미 PEM 증상을 경험하고 있는 시점의 수행 능력 저하를 측정합니다. 다른 다양한 질병을 앓고 있는 피험자는 이틀 연속으로 CPET를 유사하게 수행할 수 있는 반면, ME/CFS 환자는 둘째 날에도 마찬가지로 수행할 수 없습니다[7,8]. 이러한 감소된 성능 능력은 피험자가 최대 노력에 해당하는 호흡 교환 비율(RER)을 1.1 이상으로 유지함에도 불구하고 최대 산소 소비량 감소 및 반복 테스트의 일반적인 가변성보다 더 큰 최대 작업량을 포함한 객관적인 측정으로 문서화될 수 있습니다[6].

ME/CFS의 병태생리학을 설명하는 지식이 늘어나고 있지만 질병의 원인은 아직 알려지지 않았으며 현재 진단 실험실 테스트나 FDA 승인 치료법이 없습니다. 진단용 바이오마커가 부족함에도 불구하고 대사체학을 포함하여 ME/CFS에서 발생하는 많은 분자 병태생리학적 변화가 문서화되어 있습니다[9,10].

ME/CFS 환자의 혈장 대사체는 종종 제한된 코호트 크기에도 불구하고 10년 넘게 상당한 관심을 받아 왔으며 측정된 대사 산물의 수가 증가했습니다(최근에는 20개에서 약 1,200개 대사 산물로) [11-22 ]. 반대로 ME/CFS 환자의 소변 대사체학에 대한 이전 연구는 매우 제한적입니다. 발표된 소수의 연구에서는 주로 아미노산인 28~42개의 대사산물만 측정했습니다[19,20,23,24]. 대부분의 연구 결과는 연구 간에 일관성이 없었지만 두 연구에서는 건강한 대조군보다 ME/CFS 환자에서 더 낮은 농도의 페닐알라닌이 발견되었습니다[23,24]. McGregor et al.의 한 연구에도 불구하고. 자체 보고된 PEM의 맥락에서 소변 대사산물을 검사했으며[19], 우리 그룹은 최근 운동 전후의 혈장 대사체(1157개 대사산물)에 대한 철저한 조사를 발표했습니다[25]. ME/CFS 환자에 대한 연구에서는 대사산물을 측정한 적이 없습니다. 고의적인 운동 도전 후 소변.

소변 내 화합물을 측정하는 것은 비침습적이고 간편한 샘플 수집으로 인해 진단에 이상적입니다. 또한 운동 후 ME/CFS 환자의 대사물질 배설이 변경되면 혈장 대사체에 기록된 변화를 보완하는 PEM의 병태생리학에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다. 이 파일럿 연구의 목적은 최대 심폐 운동 검사(CPET)에 반응하여 건강한 좌식 대조군 여성 8명과 ME/CFS 여성 환자 10명의 소변 대사체 변화를 종합적으로 조사하는 것이었습니다. 이 연구는 ME/CFS 환자의 소변에서 측정된 대사산물의 수가 이전 연구의 50개 미만에서 현재 연구의 1,403개로 약 30-배 증가했음을 나타냅니다.

우리의 광범위한 분석은 연구 대상 수가 적음에도 불구하고 운동에 대한 반응으로 ME/CFS와 대조군의 소변 대사체에 수많은 중요한 차이가 있음을 보여줍니다. 이러한 변화는 지질 및 아미노산 대사 초경로에 주로 존재합니다. 우리는 운동 후 24시간 동안 대조군의 소변에서 수치가 증가한 많은 대사산물을 발견했습니다. ME/CFS 환자에서는 운동 후 요로 배설 증가가 발생하지 않았는데, 이는 운동 회복 중 대사 조절 장애의 증거입니다.

2. 결과

2.1. 연구 설계 및 주제 특성

8명의 건강하고 앉아서 생활하는 대조군 여성과 10명의 여성 ME/CFS 환자는 운동 테스트 전 아침에 기본 소변 샘플을 제공했습니다(그림 1). 모든 피험자는 고정식 자전거에서 CPET를 수행했으며 최대 노력(RER > 1.1)을 사용했는지 확인하기 위해 모니터링되었습니다. 운동 후 소변 샘플은 24시간 후에 모든 피험자로부터 수집되었습니다. Metabolon®은 Precision Metabolomics™ LC-MS/MS 글로벌 대사체학 플랫폼을 사용하여 모든 소변 샘플에서 대사산물을 측정했습니다.

예상대로 ME/CFS 환자는 벨 장애 척도와 SF{0}} 신체 구성 요소를 포함한 다양한 신체 기능 측정에서 상당히 낮은 점수를 받았습니다. 벨 척도에서 대조군의 중앙값은 90으로, 이는 "휴식 시 증상 없음, 활동 시 경미한 증상, 정상적인 전체 활동 수준, 어려움 없이 풀타임으로 일할 수 있음"에 해당합니다[26]. ME/CFS 환자의 중앙값은 30명으로, 휴식 시 중등도~심각한 증상에 해당합니다. 어떤 운동을 해도 심한 증상이 있으며 전체 활동 수준은 예상 수준의 50%로 감소합니다. 일반적으로 집에 국한되어 있습니다. 어떤 힘든 작업도 수행할 수 없습니다. . 하루 2~3시간 사무직을 수행할 수 있으나 휴식 시간이 필요합니다." [26] ME/CFS 환자의 질병 기간은 2~27년(중앙값 7.5년)으로 다양했습니다.

2.2. ME/CFS 환자와 대조군의 소변 대사체의 많은 차이점은 운동 전후 샘플 간 변화 분석을 통해 드러납니다.

Metabolon®은 Precision Metabolomics™ LC-MS/MS 글로벌 대사체학 플랫폼을 사용하여 이 샘플에서 총 14{10}}3개의 대사산물을 검출했습니다. 측정된 1403개의 대사산물 중 886개는 알려진 대사산물이고, 64개는 부분적으로 특성화된 분자이며, 453개는 알려지지 않은 화합물입니다(보충 파일 S1 - 원시 데이터). 모든 데이터는 각 소변 샘플의 전체 농도 차이를 설명하기 위해 삼투압을 표준화했습니다. 각 실험 그룹의 삼투압 데이터는 보충 그림 S1에 나와 있으며 두 시점 모두 ME/CFS 환자와 대조군 간에 크게 다르지 않았습니다. 운동 후 24시간 동안 대조군에서는 삼투압이 증가하는 경향이 있었습니다(p < 0.1, 선형 혼합 효과 모델, 이어서 Tukey 사후 테스트와의 쌍별 비교). 삼투압을 정규화함으로써 우리는 ME/CFS와 대조군 사이, 그리고 기준선부터 코호트 내 운동 후까지 대사 산물 수준에서 감지된 차이가 단순히 삼투압 변화를 반영하는 것이 아니라는 것을 확인했습니다.

결측값은 Metabolon®에서 권장하는 최소값으로 대치되었습니다. 단, 약물과 담배의 경우 결측값이 0로 대치되었습니다. 각 대사산물에 대한 데이터는 중앙값 1을 중심으로 했으며 모든 데이터는 MetaboAnalystR(www.metaboanalyst.ca에서 사용 가능, 2022년 12월 14일 액세스)을 사용하여 log10 변환되었습니다. 수정된 80% 규칙에 따라 분석에서 누락된 데이터가 많은 화합물을 제거하기 위해 필터링이 적용되었습니다. ME/CFS 환자, 대조군 모두에서 샘플의 80% 이상에서 대사체가 검출되면 대사체가 포함됩니다. , 또는 두 그룹 모두 [27]. 총 1154개의 대사산물이 기준을 충족하여 분석에 포함되었습니다.

각 대사산물에 대한 선형 혼합 효과 모델(LMM)을 활용하여 각 시점(기준선 또는 운동 후)에서 ME/CFS와 대조군 간의 차이, ME/CFS와 대조군 내에서 시간에 따른 변화, 그리고 어떤 대사산물이 있는지 확인했습니다. ME/CFS 그룹과 대조군은 운동 후 다르게 변했습니다. 모델 공식은 다음과 같습니다.

대사물 ~ 질병 상태 ✽ 시점 + 연령 + BMI + (1|대상)

각 대사산물에 대한 p-값은 q < 0.1(보충 파일 S2 - 선형 혼합 모델 결과) [28]의 유의성 임계값을 갖는 Benjamini-Hochberg(BH) 절차를 사용하여 다중 비교를 위해 조정되었습니다. 교란자의 연령과 BMI를 조정했기 때문에 이 모델로 감지한 중요한 차이는 두 그룹의 BMI 차이로 인한 것이 아닙니다.

기준선에서는 대조군과 ME/CFS 환자 사이에 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다(그림 2A). 운동 후 24시간에 4가지 화합물이 크게 달랐으며, 이들 모두 대조군에 비해 ME/CFS 환자의 농도가 더 낮았습니다(그림2B). 4가지 화합물에는 3개의 아실 글리신과 1개의 알려지지 않은 화합물이 포함되었습니다.

대조군은 기준선과 운동 후 소변 샘플을 비교할 때 소변 대사체에 대규모 변화를 나타냈으며, 255개의 화합물이 q < 0.1 임계값에서 크게 변경되었습니다(그림 2C). 다섯 가지 화합물을 제외한 모든 화합물은 운동 후 농도가 증가한 것으로 나타났습니다. 이는 운동으로 인해 농도가 크게 변화하는 화합물을 감지하지 못한 ME/CFS 그룹과는 완전히 대조적입니다(그림2D).

선형 혼합 효과 모델에서 질병 상태(ME/CFS 대 대조군)와 시점(기준선 대 운동 후) 사이의 중요한 상호 작용은 운동 회복 중에 ME/CFS 및 대조군에서 어떤 대사물질이 다르게 변화하는지 보여줍니다(즉, , 시간이 지남에 따라). 그림 2E는 q < 0.1 임계값(빨간색 점)에서 110 상당히 다른 대사 산물을 표시하고 35개의 대사 산물도 q < 0.05(그림 2E의 -Log10q y축에서 1.3) 미만입니다. ). 이 화산 플롯에서 log2 배수 변화는 비율의 비율입니다. ME/CFS 환자의 평균 운동 후/기준선 비율 대 대조군의 평균 운동 후/기준선 비율의 비율. 각 피험자의 운동 후/기준선 비율은 운동 회복 중에 각 피험자의 소변 내 대사물질이 증가하거나 감소하는지 여부를 보여줍니다. 이들 110개 화합물에 포함된 56개의 알려진 화합물에 대해 두 시점 모두에서 대조군과 ME/CFS 환자에 대한 평균 정규화 농도는 대부분의 화합물에 대해 ME/CFS에서는 볼 수 없는 대조군의 운동 후 증가가 있음을 보여줍니다. CFS 환자(보충 그림 S2). 따라서 대조군과 ME/CFS 그룹에서 회복 중에 다르게 변화하는 화합물은 대조군에서 운동 후 주로 증가했으며 ME/CFS 그룹에서는 크게 변경되지 않았으며 ME/CFS 대 ME/CFS에 대해 음의 log2 배 변화를 가져왔습니다. .운동 후/기준선 비율을 제어합니다. 전체적으로 환자와 대조군에서 시간이 지남에 따라 다르게 변화하는 110개 화합물 중 102개는 운동 후 대조군에서도 크게 증가했습니다.

환자가 아닌 대조군에서 대사물 변화가 있다는 사실은 대조군에 비해 ME/CFS 환자의 대사물 수준 변화가 증가했기 때문이 아닙니다. ME/CFS의 표준 편차를 각 화합물에 대한 제어와 비교할 때 ME/CFS 그룹의 표준 편차가 높아지는 경향은 없습니다(보충 그림 S3). 또한 이러한 변화는 소변 삼투압의 정상화에도 불구하고 감지되며, 이는 기준선에서 운동 후까지 조절이 증가하는 경향이 있습니다(보충 그림 S1). 정상화 후 유의하게 증가하려면 대사산물의 수준이 전체 소변 농도의 증가보다 훨씬 더 높게 증가해야 합니다.

함께, 이러한 결과는 건강한 앉아서 생활하는 대조군에서 운동이 운동 후 24시간 동안 소변 내 많은 대사산물의 상당한 증가를 유도하며, ME/CFS 환자의 이러한 변화 부족이 질병 상태의 주요 구성 요소이며 관련될 수 있음을 보여줍니다. 편협함을 행사합니다.

2.3. 농축 분석에 대한 두 가지 접근법을 통해 가장 중요한 변화가 있는 대사 하위 경로가 밝혀졌습니다.

그런 다음 Metabolon®의 경로 주석과 ChemRICH(R)[29,30]를 사용하여 농축 분석을 수행했습니다. 이 분석은 배경이나 참조 대사체에 의존하지 않으며 각 대사산물에 대해 겹치지 않는 경로 할당을 포함합니다. 화학적 유사성에 따라 대사산물을 클러스터에 할당하는 표준 ChemRICH 분석과 달리, 이 분석에서는 Metabolon®의 비중첩 경로 할당을 사용했습니다. 단일 대사산물과 반대로 경로를 살펴보면 그룹으로 크게 변경된 대사산물 세트를 식별할 수 있지만 해당 세트의 개별 대사산물은 자체적으로 LMM에서 의미를 달성하지 못할 수 있습니다. 또한 운동 후 발생하는 소변 대사체의 변화와 ME/CFS 환자에서 이러한 변화가 어떻게 크게 변경되는지 전체적으로 설명할 수 있습니다. 이 분석의 입력은 각 비교에 대한 평균 정규화 농도의 배수 변화와 분석된 총 1154개 중 734개의 알려진 화합물에 대한 LMM 대비의 p-값입니다(검출된 모든 대사 산물에 대해 92개 하위 경로 중 84개 하위 경로에 할당됨). . 농축은 BH FDR 보정(유의성 임계값 q < 0.05)과 함께 Kolmogorov-Smirnov 테스트를 사용하여 평가됩니다.

그림 3은 그림 2와 동일한 비교를 위해 크게 변경된 하위 경로를 보여줍니다. ME/CFS 대 대조군, 운동 후, 운동 후/기준선 비율 및 대조군에서만 운동 후 변화 . 또한 ME/CFS 환자의 운동 후 변화를 분석했지만 크게 변경된 경로는 없었습니다.

이 그림에서, 하위 경로는 화학적 유사성에 따라 Metabolon®에 의해 구성되고, 그 다음 초경로가 알파벳순으로 구성됩니다(아미노산이 먼저, 그 다음 탄수화물, 지질, 뉴클레오티드, 비타민 및 보조인자, 마지막으로 생체이물질 순). 변경된 비율 1은 경로에서 측정한 모든 화합물이 크게 변경되었음을 의미합니다(LMM에서 p < 0.05). 빨간색 거품은 해당 비교에서 크게 변경된 모든 화합물이 증가했음을 나타내고 파란색 거품은 해당 비교에서 크게 변경된 모든 화합물이 감소했음을 나타냅니다. 또한 MeSH(Medical Subject Headings) 온톨로지 및 SMILES(Simplified Molecular Input Line Entry System) 코드를 사용하여 ChemRICH 분석을 수행하여 화학적 유사성을 기반으로 클러스터에 화합물을 할당했습니다(보충 그림 S4). 이 분석에서는 516개의 화합물만 SMILES 코드와 일치할 수 있습니다. 우리는 MeSH 온톨로지 강화를 위해 q < 0.15의 유의성 임계값을 선택했습니다. 왜냐하면 이 파일럿 연구에서 잠재적으로 흥미로운 결과를 제외하고 싶지 않았기 때문이며 q < 0.15에서 모든 클러스터는 원래 p < 0.025가 있었습니다. Metabolon® 하위 경로 농축의 경우 q < 0.05에서만 p < 0.05에서도 중요한 클러스터가 모두 나타났습니다.

기준선에서는 잔틴 대사와 잔틴의 화학 클러스터만이 ME/CFS 환자와 대조군 사이에서 크게 달랐으며 ME/CFS 환자의 소변에서 발견된 모든 화합물의 농도가 더 낮았습니다(그림 3, q ​​< 0). 05 및 보충 그림 S4, q < 0.15). 잔틴에는 카페인과 테오필린이 포함되어 있으므로 이 화학 클러스터는 식단의 영향을 받습니다.

12개의 Metabolon® 하위 경로는 대조군에 비해 ME/CFS 환자에서 운동 후 크게 변경되었으며, ME/CFS 환자에서는 대사물질 농도가 주로 낮았습니다(그림 3). 이들 하위 경로 중 5개는 지질 초경로에 속하며 지방산 대사(아실 글루타민, 아실 글리신 및 아실카르니틴 포함)에 관여합니다. 아미노산 대사 슈퍼 경로 내에서 티로신 대사는 운동 후 24시간 동안 크게 달랐고, 뉴클레오티드 대사 내에서는 우라실 함유 피리미딘 대사가 크게 변경되었습니다. 운동 후 24시간 동안 MeSH 온톨로지를 사용하여 ME/CFS 환자에서 지방산(10:1), 크산틴 및 당산을 포함한 3개의 화학 클러스터만 크게 변경되었습니다(보충 그림 S4).

운동 후/기준선 비율을 사용하여 대조군과 ME/CFS 환자의 운동 회복(시간 경과에 따른 변화)을 비교할 때 훨씬 더 많은 경로, 즉 7개의 아미노산 하위 경로, 7개의 지질 하위 경로 및 2개의 유의하게 다른 것으로 나타났습니다. 탄수화물 하위 경로. 이 비교를 위해 13개의 화학 클러스터는 환자와 대조군 간에 크게 다릅니다(보충 그림 S4).

운동 후 및 기준 시점을 비교할 때(그림 3 및 S4), 크게 변경된 Metabolon® 하위 경로 및 화학 클러스터의 가장 많은 수는 대조군에서 발견되었으며, 대부분의 화합물은 운동 후 증가했습니다(빨간색). 아데닌 함유 퓨린 대사 하위 경로, 히스티딘 대사 하위 경로 및 메틸히스타민 화학 클러스터만이 비슷한 양의 화합물 증가 및 감소를 보였습니다.

운동 후 대조군에서 증가된 대부분의 Metabolon® 하위 경로 및 화학 클러스터는 운동 후/기준선 비율을 비교할 때 ME/CFS 대 대조군에서 크게 변경된 것과 동일하며, 이는 운동 회복 중에 다르게 변화했음을 보여줍니다. ME/CFS 환자와 건강한 좌식 대조군 비교. 이 두 가지 비교 모두에서 하위 경로 농축에 대한 q-값이 가장 낮은 하위 경로는 코르티코스테로이드였습니다. 전체적으로, 8/13 화합물은 대조군에 비해 ME/CFS 환자에서 유의하게 변경되었으며(모두 환자의 운동 후/기준선 비율이 더 낮았음), 11/13 화합물은 운동 후 대조군에서 유의하게 증가했습니다(p < {{7 }}.05(LMM).

모두 지질 초경로에 속하는 4개의 하위 경로는 세 가지 비교(운동 후 시점의 ME/CFS 대 대조군, ME/CFS 대 대조군 운동 후/기준선 비율 및 운동 후) 모두에서 소변 농도가 크게 변경되었습니다. -대조군에서의 운동 대 기준선. 이러한 하위 경로에는 두 개의 아실카르니틴 지방산 대사 하위 경로(중쇄 및 디카르복실산염), 안드로겐성 스테로이드 및 2차 담즙산 대사가 포함됩니다.

또한 대부분의 변경된 화합물이 운동 후 대조군의 소변에서 상당히 증가하고 ME/CFS를 운동 후/기준선 비율을 대조군과 비교할 때 감소하는 여러 아미노산 하위 경로도 있습니다. 이러한 하위 경로 중에서 변경된 비율은 폴리아민 대사에서 가장 높습니다(ME/CFS 대 대조군의 q 값이 가장 낮습니다). 6/9 대사산물은 대조군에서 크게 증가하고 5/9는 대조군에서 크게 감소합니다. ME/CFS 대 운동 후/기준선 비율 제어. 이러한 화합물에는 아시소가, (N(1)+N(8))-아세틸스페르미딘, 디아세틸스페르미딘, N1,N12- 디아세틸스페르민 및 N-아세틸-이소푸트레아닌이 포함됩니다(이 하위 경로의 경우 모든 화합물에는 q < {{ LMM의 15}}.1).

아미노산 초경로에서 요소 회로의 아르기닌 및 프롤린 대사 하위 경로는 운동 후/기준선 비율(식품 성분/식물 제외)에 대한 대조군에 비해 ME/CFS에서 증가된 대사물을 갖는 유일한 경로입니다. /10 대사산물이 크게 변경되었으며 메틸요소가 유일하게 증가된 대사산물입니다(LMM에서 p < 0.05). 메틸우레아는 또한 시간이 지남에 따라 대조군에서 상당히 감소하며(LMM에서 p < 0.05) 이 하위 경로에서 증가하지 않는 11개의 변경된 화합물 중 유일한 것입니다. 그러나 q < 0.1 임계값을 사용하는 단변량 LMM 분석을 고려할 때 메틸 요소의 변화는 중요하지 않았습니다. 그럼에도 불구하고, 이 하위 경로의 네 가지 화합물은 ME/CFS 대 운동 후/기준선 비교에 대한 LMM에서 q < 0.1을 갖습니다: 카르복시-메틸-아르기닌, 프롤린, 대칭 디메틸아르기닌 및 비대칭 디메틸아르기닌.

류신, 이소류신 및 발린 대사 하위 경로는 아미노산 초경로의 하위 경로 조절에서 가장 낮은 q 값을 갖습니다. 이 하위 경로에는 36개의 화합물이 있으며, 그중 6개는 대조군과 비교하여 ME/CFS에서 시간이 지남에 따라 다르게 변합니다: 3-메틸글루타릴카르니틴, 티글릴카르니틴(C5), 발린, 베타-히드록시 이소발레레이트, 베타-히드록시이소발레로일카르니틴 및 메틸숙시노일카르니틴. 36개 화합물 중 16개 화합물은 대조군에서 크게 증가했으며, 6개 모두 ME/CFS 환자와 대조군에서 시간이 지남에 따라 다르게 변했습니다.

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