소변 대사체학은 여성 ME/CFS 환자의 최대 운동 후 비정상적인 회복을 드러냅니다. 2부

우리는 왜 피곤할까요? 피로 문제를 어떻게 해결할 수 있나요?

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2.4. 경로 토폴로지 분석은 운동의 결과로 변화된 탄수화물과 아미노산 대사를 강조합니다

대사 경로 수준에서 ME/CFS와 대조 대상 간의 차이는 Metaboanalyst 5.0 웹 도구(www. Metaboanalyst.ca, 12월 14일 접속{{1{{12}) 내의 경로 분석 모듈을 사용하여 평가되었습니다. }}}22), 이는 정량적 강화 분석과 경로 토폴로지 분석을 결합합니다. 인간 대사체 데이터베이스(HMDB) ID 일치의 한계로 인해 분석된 1,154개 화합물 중 총 734개 알려진 화합물 중 453개가 이 분석에 포함되었습니다. 이 분석은 경로를 정의하기 위해 KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)와 SMPDB(Small Molecular Pathway Database) 인간 참조 대사체를 사용하여 각 비교에 대해 두 번 수행되었습니다. 정량적 농축 분석은 전역 테스트를 사용하여 로지스틱 회귀 방법을 사용하여 경로의 대사 산물이 샘플의 ME/CFS 또는 대조군 분류를 개선하는 데 도움이 되는지 여부를 테스트하는 두 그룹을 비교합니다. 대사 산물이 없다는 귀무 가설이 있습니다. 경로에서 두 그룹 모두에서 농도가 다릅니다 [31,32]. 이 테스트의 p-값은 q < 0.2를 유의성 임계값으로 사용하여 BH 절차를 사용하여 다중 비교를 위해 조정되었습니다. 이 임계값은 모든 중요한 경로가 여전히 p < 0.05인지 확인하면서 작은 샘플 크기를 고려하여 잠재적으로 흥미로운 결과를 검토할 수 있도록 선택되었습니다. 이 분석은 중첩을 허용한다는 점에서 위의 ChemRICH 농축 분석과 다르므로 여러 경로가 동일한 주요 화합물을 가질 수 있습니다. 주요 화합물을 평가할 때 LMM의 개별 화합물로서의 중요성도 보고하며, 여기서는 보다 엄격한 컷오프(q < 0.1)를 사용했습니다. 토폴로지 분석 결과는 0~1 범위의 영향 점수입니다. 이 점수는 상대 매개 중심성 측정을 사용하여 계산된 대사체 노드 중요도 값에서 파생되며, 이후 각 경로의 최대 중요도가 1이 되도록 정규화됩니다. 영향 점수는 경로에서 일치하는 각 대사 노드에 대한 중요도 측정의 합계입니다.

Cistanche는 항피로 및 체력 강화제 역할을 할 수 있으며 실험 연구에 따르면 Cistanche tubeulosa 달임은 체중을 견디는 수영 쥐에서 손상된 간 간세포 및 내피 세포를 효과적으로 보호하고 NOS3 발현을 상향 조절하며 간 글리코겐을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 합성하여 항피로 효능을 발휘합니다. 페닐에타노이드 글리코시드가 풍부한 Cistanche tubeulosa 추출물은 ICR 생쥐의 혈청 크레아틴 키나제, 젖산 탈수소효소 및 젖산 수치를 크게 감소시키고 헤모글로빈(HB) 및 포도당 수치를 증가시킬 수 있으며, 이는 근육 손상을 감소시켜 항피로 역할을 할 수 있습니다. 생쥐의 에너지 저장을 위한 젖산 농축을 지연시키는 것입니다. 복합 Cistanche Tubulosa 정제는 쥐의 체중 부하 수영 시간을 유의하게 연장하고 간 글리코겐 보유량을 증가시키며 운동 후 혈청 요소 수치를 감소시켜 항피로 효과를 나타냈습니다. 시스탄치스 달임은 운동하는 쥐의 지구력을 향상시키고 피로 해소를 촉진할 수 있으며, 부하 운동 후 혈청 크레아틴 키나아제의 상승을 감소시키고 운동 후 쥐의 골격근 미세구조를 정상으로 유지하는 효과가 있음을 나타냅니다. 체력 강화 및 피로 회복 효과가 있습니다. Cistanchis는 또한 아질산염에 중독된 쥐의 생존 시간을 크게 연장하고 저산소증과 피로에 대한 내성을 강화했습니다.

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다시 말하지만, ME/CFS 그룹과 대조군의 기준선에서 소변 대사산물 사이에는 유의미한 차이가 없었습니다. 그러나 운동 후 시점의 ME/CFS 환자와 대조군을 비교하고 피험자 내 운동 후/기준선 배수 변화를 사용하여 시간에 따른 변화를 비교하면 둘 다 몇 가지 크게 변경된 대사 경로를 보였습니다(그림 4).

운동 후 24시간에 ME/CFS 환자와 대조군에서 SMPDB의 7개 경로와 KEGG의 1개 경로가 크게 변경되었습니다(그림 4A, q < 0.2). 8개의 크게 변경된 경로 중 5개는 에너지 생산과 관련된 당 대사에 관여합니다. 과당은 모든 당 대사 관련 경로의 핵심 화합물이며, ME/CFS 환자와 운동 후 대조군을 비교할 때 LMM에서 p < 0.01입니다. 그러나 다중 비교 수정 후 단변량 분석에서는 과당이 중요하지 않습니다. 영향 점수가 가장 높은 경로는 카테콜아민 생합성과 그 뒤를 잇는 티로신 대사입니다. 두 경로 모두 주요 화합물로 dehydroascorbate(p < 0.01)를 갖지만 이 화합물은 FDR 보정 후 LMM에서 중요하지 않습니다. 티로신 대사의 경우 아스코르베이트(비타민 C)(p < 0.01)가 추가 핵심 화합물이지만 FDR 보정 후에도 중요하지 않습니다.

KEGG 데이터베이스에 있는 10개의 경로는 모두 ME/CFS 환자와 대조군의 운동 후/기준선 비율이 상당히 달랐으며, 이는 시간이 지남에 따라 다르게 변하고 있음을 나타냅니다(그림 4B, q < 0.2). 가장 큰 영향을 미치는 4가지 경로는 모두 아미노산 대사, 즉 아르기닌 및 프롤린 대사, 시스테인 및 메티오닌 대사, 라이신 분해 및 아미노아실-tRNA 생합성과 관련됩니다. 모든 단백질 생성 아미노산은 아미노아실-tRNA 생합성 경로에 관여하므로 이 비교에서 이러한 아미노산 중 일부가 크게 다르기 때문에 경로가 크게 영향을 받는 것이 합리적입니다(보충 그림 S2 참조). KEGG 아르기닌 및 프롤린 대사 경로의 경우 프롤린은 LMM(q < 0.1)에서도 중요한 유일한 화합물이며 가장 높은 중요도 점수 중 하나입니다.

ME/CFS 환자와 LMM 모델의 대조군(q < {0}}.1)에서 시스테인은 운동 후 다르게 변하며 KEGG 경로 시스테인 및 메티오닌 대사와 판토테네이트 및 조효소의 핵심 화합물입니다. A(CoA) 생합성. CoA는 지방산 대사와 트리카르복실산(TCA) 회로에 필요한 보편적인 보조 인자입니다. 생합성에는 시스테인이 필요하며, 이는 티올 그룹을 포함하는 유일한 아미노산이기 때문에 독특한 아미노산입니다. 발린은 또한 크게 변경된 판토테네이트 및 조효소 A(CoA) 생합성 경로에 관여하며 LMM에서 q < 0.1을 갖습니다.

이 비교에서 가장 중요한 경로는 에테르 지질 대사였지만 영향 점수는 낮았습니다. 우리가 검출한 대사산물 두 개만이 이 경로와 일치했지만 둘 다 q < {{0}}인 LMM에서 중요합니다. 글리세로포스포에탄올아민과 글리세로포스포릴콜린(GPC)(둘 다 Metabolon®에 의해 인지질 대사로 분류됨) , 보충 그림 S2 참조). 또한 퓨린 대사는 아데노신 30,50 -환형 모노포스페이트(cAMP)를 핵심 화합물로 하여 매우 중요했습니다(LMM에서 q < 0.1).

2.5. 아실 글리신은 운동 후 24시간 동안 대조군에 비해 ME/CFS 환자의 소변 내 농도가 더 낮습니다.

단변량 LMM 분석(q < 0.1)에서 운동 후 시점에 대조군 피험자에 비해 ME/CFS에서 상당히 낮은 농도로 발견된 4가지 대사산물은 3- 하이드록시옥타노일글리신, 헥사노일글리신(C6)이었습니다. ), 2-옥테노일글리신 및 알려지지 않은 X–24334. 세 가지 알려진 화합물은 모두 아실 글리신 지방산 대사의 Metabolon® 하위 경로에 있습니다. 그림 5A의 히트맵은 모든 피험자에 대한 이러한 대사산물에 대한 운동 후 삼투압 표준화 농도를 보여줍니다. 응집적 계층적 클러스터링을 사용하여 피험자는 (1) 6명의 대조군 피험자, (2) 2명의 대조군 피험자와 1명의 ME/CFS 피험자, (3) 나머지 9명의 ME/CFS 피험자 등 세 그룹으로 분류되었습니다. 대조군 피험자 집단은 주로 4가지 대사산물 모두에 대해 더 높은 농도를 나타내는 반면, ME/CFS 피험자 집단은 4가지 대사산물 모두에 대해 더 낮은 농도를 나타냅니다. 두 그룹의 주제가 포함된 작은 클러스터는 중간 값을 나타냅니다. 그림 5B의 상자 그림은 이러한 대사산물에 대한 ME/CFS와 대조군 사이의 최소한의 중첩을 보여줍니다. 4가지 대사산물 중 X-24334만이 LMM의 대조군과 ME/CFS 환자 사이에서 시간이 지남에 따라 크게 다르게 변하고 대조군에서는 운동 후에 증가합니다.

2.6. ME/CFS 환자와 대조군의 운동 회복 중 다르게 변화하는 대사 물질은 주로 아미노산과 지질입니다.

질병 상태(ME/CFS 대 대조군)와 시간(기준선 대 운동 후) (보조 그림 S2). 그림 6은 여러 아미노산 하위 경로에서 크게 변경된 화합물에 대한 기준선과 운동 후 두 그룹의 모든 피험자에 대한 데이터를 보여줍니다(그림 6A-D). 그림 7은 선택된 지질 하위 경로에서 크게 변경된 화합물에 대한 기준선과 운동 후 모두의 모든 피험자에 대한 데이터를 보여줍니다(그림 7A, B). 이 수치를 위해 우리는 아실카르니틴 지방산 대사에 관여하는 세 가지 하위 경로(디카르복실레이트, 하이드록시 및 중쇄)와 네 가지 스테로이드 하위 경로(안드로겐, 코르티코, 프레그네놀론 및 프로게스틴)를 결합했습니다. 그림 6과 7에 표시된 모든 화합물은 또한 앉아 있는 대조군의 기준선에 비해 운동 후 소변에서 상당히 증가했습니다.

요소 회로에는 4가지 화합물이 있습니다. 아르기닌 및 프롤린 대사 하위 경로는 ME/CFS 환자 및 대조군에서 운동 후 다르게 변합니다: 카르복시-메틸아르기닌, 프롤린, 대칭 디메틸아르기닌(SDMA) 및 디메틸아르기닌(ADMA)(그림 6A). 프롤린은 콜라겐의 구성 요소이므로 결합 조직의 핵심 구성 요소입니다. SDMA와 ADMA는 모두 산화질소(NO) 생산의 조절제이자 경쟁적 억제제입니다. NO는 건강한 개인의 혈관 유지에 도움이 되며[33], NO 생성 감소는 내피 기능 장애 및 심혈관 질환과 관련이 있습니다[34]. ADMA는 소변 배설을 통해 제거될 수 있거나 간에서 분해될 수 있습니다[35]. 대조군에서는 SDMA 및 ADMA의 배설이 증가했지만 운동 후 환자에서는 그렇지 않았다는 것은 대조군이 혈관 항상성을 유지하기 위해 과도한 NO 합성효소 억제제를 제거할 수 있으며 운동에 대한 이러한 유익한 적응이 환자에서 발생하지 않을 수 있음을 의미합니다. NO와 ME/CFS 사이의 관계는 불분명합니다. 기준선에서 ME/CFS 피험자의 혈장은 시험관 내에서 내피 세포에 의한 NO 생성을 덜 유도하는 것으로 밝혀졌지만[36], 이것이 ME/CFS 혈장의 ADMA 또는 SDMA 수준이 더 높기 때문인지 여부는 알 수 없습니다. 해당 연구에서는 측정되지 않았으며 규제가 복잡합니다.

메티오닌, 시스테인, S-아데노실메티오닌(SAM) 및 타우린 하위 경로의 세 가지 화합물(메티오닌 설폰, 시스테인 및 s-메틸시스테인 설폭사이드)이 크게 변경되었습니다(그림 6B). 시스테인은 티올 그룹을 포함하고 산화환원 반응에 참여할 수 있다는 점에서 독특한 아미노산입니다[37]. 시스테인은 TCA 회로의 시작점인 피루브산으로 전환될 수도 있습니다.

폴리아민 대사 하위 경로에는 Asicoga, (N(1)+N(8))-아세틸스페르미딘, 디아세틸스페르미딘, N1, N12-디아세틸스페르민 및 N-아세틸-이소푸트레아닌의 5가지 상당히 다른 대사산물이 있습니다(그림 6C). 폴리아민은 다양한 생물학적 기능을 갖고 있으며 세포 증식, 분화 및 세포사멸에 관여합니다. 폴리아민의 증가는 운동을 포함한 스트레스 요인에 대한 정상적인 반응의 일부입니다[39].

류신, 이소류신 및 발린 대사 하위 경로에는 3-메틸글루타릴카르니틴, 티글릴 카르니틴, 발린, 베타-히드록시이소발레레이트 및 베타-히드록시이소발레로일카르니틴의 5가지 크게 변경된 대사산물도 있습니다(그림 6D). 류신, 이소류신, 발린은 분지사슬아미노산(BCAA)입니다. 이러한 필수 아미노산은 인간 근육의 단백질 동화작용을 촉진하여 운동 후 근육을 만드는 데 도움이 됩니다[40]. 세 가지 BCAA의 이화작용은 에너지 대사 경로로 이어지고 발린은 포도당을 생성합니다. 즉, 발린은 TCA 회로에 들어갈 수 있는 포도당 전구체로 전환됩니다. 대부분의 아미노산은 간에서 분해되는 반면, BCAA는 골격근, 뇌, 신장 및 지방 조직을 포함한 다른 조직에서 대부분 분해됩니다. 이소류신은 포도당 생성과 케톤 생성이 모두 가능하며, 류신은 케톤 생성입니다. 이렇게 상당히 다른 대사산물은 세 가지 BCAA가 모두 이화되는 동안 생성됩니다. 3-메틸글루타릴카르니틴과 3-히드록시헥사노일카르니틴(Metabolon®에 의해 아실카르니틴으로 분류됨, 그림 7A 참조)은 류신이 아세틸-CoA와 아세토아세트산으로 전환되면서 생성됩니다. 이소류신이 아세틸-CoA 또는 프로피오닐-CoA로 분해되는 동안 티글릴카르니틴은 두 가지 다른 단계로 생성됩니다. 베타-하이드록시 이소발레레이트는 발린 분해 경로의 세 가지 다른 단계에서 생산됩니다.

ME/CFS 환자와 대조군 사이에서 크게 변화된 5가지 화합물은 아실 카르니틴 지방산 대사에 관여합니다: 피멜로일카르니틴/3-메틸아디포일카르니틴, 3-히드록시헥사노일카르니틴, 헥사노일카르니틴, 수베로일카르니틴 및 3-히드록시옥타노일카르니틴( 그림 7A). 아실 카르니틴은 유산소 운동 중 에너지 대사의 주요 모드인 장쇄 지방산 산화에서 중요한 역할을 합니다[42].

크게 변경된 화합물 중 5개는 스테로이드로 분류됩니다(그림 7B). 11- ketoetiocholanolone glucuronide는 남성호르몬 스테로이드입니다. 3알파,21-디하이드록시-5베타프레그난-11,20-디온21-글루쿠로나이드 및 코르톨론 글루쿠로나이드는 코르티코스테로이드입니다. 17alphahydroxypregnanolone glucuronide는 프레그네놀론 스테로이드입니다. 프레그네디올-3-글루쿠로나이드는 프로게스틴 스테로이드입니다. 글루쿠로니드는 간에서 생산되어 물질의 수용성을 높여 물질의 배설을 돕습니다. 코르티코스테로이드는 운동이나 기타 스트레스 요인 중 단백질 이화작용을 촉진하고[43] 염증에 대한 반응을 중재하며[43] 건강한 염분 및 체액 수준을 유지하는 등 다양한 과정에서 신호 분자로 기능합니다[44]. 변화된 코르티코스테로이드 대사는 또 다른 ME/CFS 증상인 기립성 불내증의 원인이 될 수 있습니다. 프로게스틴 스테로이드, 안드로겐 스테로이드 및 코르티코스테로이드도 다른 연구에서 대조군에 비해 여성 ME/CFS 환자 혈장에서 더 낮은 농도로 발견되었지만 해당 연구에서는 기준 수준만 조사했습니다[11].

2.7. 소변과 혈장의 동일한 대사산물은 높은 상관관계를 가지고 있습니다

우리 그룹은 이전에 동일한 주제의 혈장 대사체학 데이터를 발표했습니다[25]. 이 피험자는 완전한 2일 CPET 프로토콜을 겪었고 소변 수집과 함께 4가지 시점에서 각 피험자로부터 혈액을 채취했습니다: 기준선(P1), CPET 후 15~3{{4{42}}}}분 (P2), CPET 24시간 후(P3), 첫 번째 CPET 24시간 후 수행된 두 번째 CPET(P4) 후 15–3{44}}분([25]의 그림 1A). Metabolon® 플랫폼에서 검출된 1403개의 소변 대사산물과 1157개의 혈장 대사산물 중 727개의 화합물이 소변과 혈장 모두에서 측정되었습니다. 소변과 혈장 대사체 사이의 관계와 이 관계에 대한 운동의 영향은 가능한 모든 시점 및 시점 비율 조합에서 각 대사산물에 대한 소변과 혈장 데이터 세트 간의 Pearson 상관 계수(Pearson 상관 계수®)를 계산하여 평가되었습니다(보충 파일). S3). 시점에 대해 우리는 같은 날의 소변과 혈장의 조합(P1과 P2가 있는 기준 소변(U1), P3과 P4가 있는 운동 후 소변(U3))에 초점을 맞추기로 선택했습니다. 우리는 또한 소변의 운동 후/기준선 비율(U3/U1)과 혈장의 세 가지 운동 후 비율(P4/P1, P3/P2, P3/P1) 사이의 상관관계를 조사하여 대사산물 수준이 운동 중에 어떻게 변했는지 조사했습니다. 소변과 혈장의 회복 기간은 24시간입니다. p-값은 R=0(BH FDR 보정, q < 0.15)의 귀무 가설을 사용하여 t-검정을 사용하여 각 상관 관계에 대해 계산되었습니다. R > 0.7 또는 R < -0.7로 정의한 강한 상관관계의 수는 시점 상관관계를 볼 때 727개 대사산물의 약 40%에 달합니다(그림 8). 특히, 모든 시점 쌍에 대해 소변과 혈장 사이에는 강한 음의 상관관계가 거의 없습니다. 비율 상관관계의 경우 건강한 대조군에서는 강한 음의 상관관계 수가 증가합니다. 모든 상관관계에 대해 강한 양의 상관관계의 수는 대조군보다 ME/CFS 환자에서 더 높습니다.

2.8. ME/CFS 환자와 대조군에서 서로 다른 소변과 혈장 사이의 상관관계가 있는 화합물 탐색

우리는 다음과 같은 엄격한 기준을 사용하여 대조군과 환자 사이에 가장 큰 차이가 있는 화합물을 선별했습니다. (1) |R| ME/CFS 환자 또는 대조군에서 > 0.7, p < 0.05 및 q < 0.15; (2) 다른 코호트(대조군 또는 환자)에서 동일한 부호를 갖는 R < 0.3 또는 반대 부호를 갖는 R-값(즉, 유의한 상관관계가 양성인 경우 음성); (3) 일반적으로 선형 관계에 영향을 미치는 극단적인 이상값이 있는 화합물이 제거되었습니다(이상값 감지의 수정된 z-점수 방법, 임계값 z > 6). 이상값이 시점 데이터에서만 발견된 경우 해당 화합물은 시점 비교를 제외한 모든 항목에서 제거되었습니다. 비율 데이터에서 이상값이 발견되면 해당 화합물은 비율 비교만 제외하고 모두 제거되었습니다. 위 기준을 충족하는 화합물의 요약은 그림 9에 R 값의 히트맵으로 표시됩니다.

히트맵에는 아미노산 초경로의 하위 경로가 15개 중 11개로 과도하게 나타나는 35개 하위 경로에 걸친 대사 산물이 포함되어 있습니다. 아미노산 하위 경로 내에서 류신, 이소류신 및 발린 대사뿐만 아니라 트립토판 대사가 가장 영향을 받는 화합물을 가지고 있으며, 9개입니다. /21(43%) 및 8/27(30%) 각각

Kynurenate는 트립토판 경로의 일부이며 ME/CFS와 대조 코호트 사이의 상관 계수에서 가장 급격한 차이가 있는 대사산물 중 하나입니다(그림 9, U3/U1이 있는 P4/P1). 그림 9의 히트맵의 모든 비교에 대한 kynurenate 상관 그래프는 그림 10A에 나와 있습니다. R=0.74(ME/CFS) 및 R=−0.77(대조군)인 "P4/P1 with U3/U1" 그래프에서 역상관 관계를 볼 수 있습니다. ME/CFS 환자의 강한 양의 상관관계는 비율 상관관계 전체에서 일관되는 ​​반면, 대조군의 음의 상관관계는 일관되지 않습니다. 시점 상관관계는 유사한 패턴을 나타내며 ME/CFS 그룹에 대해 강한 양의 상관관계가 있습니다. 키누레네이트는 히트맵의 시점과 비율 측면 모두에서 상관관계가 있는 유일한 트립토판 화합물이지만, 트립토판 경로의 다양한 위치에 나타나는 다른 8개 화합물의 혈장과 소변 상관관계에서 나타나는 차이는 심오한 사실을 입증합니다. 대조군과 비교하여 ME/CFS 환자에서 이 경로의 조절 장애. 또한, 히트맵의 또 다른 화합물인 퀴놀리네이트는 트립토판 대사를 니코티네이트 및 니코틴아미드 대사와 연결하는 대사산물이며, 이는 NAD+ 및 NADP+ 형성에 중요한 경로입니다. kynurenate 경로의 조절 장애는 Kavyani 등이 검토한 바와 같이 세포 에너지 생산의 중심 역할과 면역 반응 중재에 관여하기 때문에 ME/CFS 병태생리학의 근본 원인인 것으로 가정되었습니다. [45].

류신, 이소류신 및 발린 하위 경로의 8개 화합물은 선택된 시점 및 비율 비교에 대해 ME/CFS 환자와 대조군 간의 상관관계에 차이가 있었습니다(그림 9). 이들 화합물 중 5개에 대한 차이점은 운동 후 비율에 있었으며, 5개 화합물 중 4개는 U3/U1(운동 후 24시간/기준 소변)과 P3/P2(운동 후 24시간)를 연관시킬 때 차이가 있었습니다. /15분 운동 후 혈장). 베타-하이드록시 이소발레레이트는 ME/CFS 환자에서 U3/U1과 P3/P2 사이에 강력하고 유의미한 양의 상관관계가 있는 화합물 중 하나이며, 대조군에서는 약하고 유의하지 않은 음의 상관관계가 있습니다(그림 10B). 베타-하이드록시 이소발레레이트는 또한 LMM의 대조군과 비교하여 ME/CFS 환자의 소변에서 시간이 지남에 따라 크게 변화합니다(그림 6D). 이 8가지 화합물은 BCAA 이화작용 경로의 세 가지 모두에 걸쳐 있습니다. 이소발레릴글리신과 이소발레릴카르틴은 류신 이화작용(케톤생성) 중에 생성됩니다. 2-메틸부트릴카르니틴과 3-메틸-2-이소발레레이트는 이소류신 이화작용(케톤 생성 및 포도당 생성) 중에 생성됩니다. 위에서 언급한 바와 같이 베타하이드록시이소발레레이트는 발린 이화작용(글루코스생성)의 하류에 있습니다. 이는 세 가지 BCAA 모두에 영향을 미치는 BCAA 이화작용과 관련된 ME/CFS 환자의 운동으로 인한 대사 회복 기능 장애가 있다는 추가 증거입니다. 세 가지 BCAA에는 경로의 첫 번째 단계인 BCAA 아미노전이효소에 관여하는 공통 효소가 있습니다. 그러나 너무 많은 아미노산 하위 경로에 조절 장애가 있다는 점을 고려하면 이는 보다 전반적인 대사 문제의 증거일 가능성이 높습니다.

지질 초경로 내에서 스테로이드에 관한 4가지 하위 경로도 우리의 관심을 끌었습니다. 실제로, 남성호르몬 스테로이드, 코르티코스테로이드, 프레그네놀론 스테로이드 및 프로게스틴 스테로이드를 포함하여 4개 하위 경로의 8개 스테로이드 화합물은 ME/CFS 환자 및 대조군에서 혈장과 소변 사이에 서로 다른 상관관계를 나타냈습니다(그림 9). 프로게스틴 스테로이드이자 프로게스테론 이화작용의 산물인 프레그나네디올-3-글루쿠로나이드는 ME/CFS에서 U3/U1과 P3/P1 사이에 강력하고 유의미한 양의 상관관계(R= 0.78)를 가지고 있습니다. 건강한 대조군(R=−0.8)에서는 환자와 강력하고 유의미한 음의 상관관계가 있었습니다(그림 10C). ME/CFS 환자의 경우 운동 후 24시간 동안 혈장에서 프레그난디올- 3-글루쿠로나이드가 증가하면 소변에서도 증가하며 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 반면, 건강한 대조군에서는 운동 후 24시간 동안 소변의 프레그난디올-3-글루쿠로나이드 농도가 가장 크게 증가한 피험자의 혈장 수치가 감소했습니다. 이와 동일한 경향은 다른 비율 비교에 대한 소변 및 혈장 상관관계에서도 나타납니다. 이 화합물은 또한 ME/CFS 환자와 대조군 사이의 LMM에서 상당히 다르게 변화하고 있으며, 여기서 대조군은 ME/CFS 환자에서 볼 수 없는 운동 후 소변 농도의 일관된 증가를 나타냅니다(그림 7B). 모든 4개 시점 비교에서, 프레그난디올-3-글루쿠로니드의 혈장 및 소변 수준은 두 대상 그룹 모두에서 높은 상관관계가 있었으며 이는 이전에 나타났습니다[46]. ME/CFS 환자와 건강한 대조군 간의 차이는 운동 후 시간에 따른 변화를 조사할 때만 나타납니다. 비록 프레그난디올-3-글루쿠로니드 수치가 급성 운동 연구에서는 보고되지 않았지만, 이는 운동을 하는 여성과 앉아서 생활하는 여성의 월경 주기 전반에 걸쳐 측정되었으며, 운동하는 여성은 일반적으로 앉아서 생활하는 여성에 비해 전반적으로 소변 수치가 낮습니다[46,47] . 우리의 결과를 고려할 때, 처음에는 급성 운동으로 인해 주로 활동하지 않는 건강한 여성의 요중 프레그난디올-3-글루쿠로니드 수치가 증가하고 이를 대체하지 않고 배설할 가능성이 있습니다. 운동에 대한 이러한 건강한 반응은 ME/CFS 환자에서는 발생하지 않으며, 이는 운동에 대한 전반적인 대사 반응의 변화에 ​​대한 추가 증거입니다.

우리는 그림 9(보충 그림 S5)를 생성하는 데 사용된 것과 동일한 기준을 충족하는 미지의 물질, 부분적으로 특성화된 분자 및 식품 성분을 포함하는 또 다른 히트맵을 생성했습니다. 이는 아직 확인되지 않은 일부 대사산물의 잠재력을 설명하기 위한 추가 정보로 제공됩니다. 예를 들어, X–25524는 ME/CFS 그룹에 대해 지속적으로 강한 양의 상관 관계를 보여 주지만 운동과 관계없이 대조군에는 상관 관계가 없습니다. 이러한 화합물을 식별하면 혈액 및 소변 농도를 측정하여 ME/CFS에 대한 진단 마커를 개발하는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있습니다.

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