다발성 경화증의 피로를 완화하는 Faremus 맞춤형 신경조절의 피질 척수관 상동성에 미치는 영향: 개념 증명 연구 1부

추상적인: 목적: 다발성 경화증(MS)의 피로는 빈번하고 무효한 증상으로, 비침습적 신경조절요법으로 완화될 수 있으며 부작용은 미미합니다. 5-일 경두개 직류 자극(1일 15분)은 더 큰 후두엽 음극에 대해 전신의 체성감각 표상을 양극 방식으로 표적으로 삼아 MS 피로(다발성 경화증의 피로 완화, Faremus 치료)에 효과적이었습니다. 현재 개념 증명 연구에서는 Faremus S1 신경 조절이 우성 및 비우세 피질 척수(CST) 회로 모집의 상동성을 수정한다는 작업 가설을 테스트했습니다. 방법: CST 상동성은 Faremus 전후에 피로한 다발성 경화증 환자 10명의 상동 왼쪽 및 오른쪽 근육에서 경두개 자기 자극에 의해 유발된 운동 전위(MEP)의 형태 사이의 Fréchet 거리를 통해 평가되었습니다. 결과: 두 신체 측면의 차이 또는 치료 효과로 인한 MEP 특징의 변화가 없는 경우 Faremus는 생리학적 방향으로 CST의 상동성을 변경했습니다. 상동성에 대한 Faremus 효과는 지배적인 측면과 비지배적인 측면 내에서 모집 변화보다 더 분명했습니다. 결론: Faremus 관련 CST 변화는 반구형 상동체 간의 균형 관련성을 신체 측면 간의 상동성으로 확장합니다. 이 연구를 통해 우리는 관련 증상의 기초가 되는 신경 기능 패턴화 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있는 새로운 네트워크 감지 측정법 개발에 기여합니다.

Cistanche는 항피로 및 체력 강화제 역할을 할 수 있으며 실험 연구에 따르면 Cistanche tubeulosa 달임은 체중을 견디는 수영 쥐에서 손상된 간 간세포 및 내피 세포를 효과적으로 보호하고 NOS3 발현을 상향 조절하며 간 글리코겐을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 합성하여 항피로 효능을 발휘합니다. 페닐에타노이드 글리코시드가 풍부한 Cistanche tubeulosa 추출물은 ICR 생쥐의 혈청 크레아틴 키나제, 젖산 탈수소효소 및 젖산 수치를 크게 감소시키고 헤모글로빈(HB) 및 포도당 수치를 증가시킬 수 있으며, 이는 근육 손상을 감소시켜 항피로 역할을 할 수 있습니다. 생쥐의 에너지 저장을 위한 젖산 농축을 지연시키는 것입니다. 복합 Cistanche Tubulosa 정제는 쥐의 체중 부하 수영 시간을 유의하게 연장하고 간 글리코겐 보유량을 증가시키며 운동 후 혈청 요소 수치를 감소시켜 항피로 효과를 나타냈습니다. 시스탄치스 달임은 운동하는 쥐의 지구력을 향상시키고 피로 해소를 촉진할 수 있으며, 부하 운동 후 혈청 크레아틴 키나아제의 상승을 감소시키고 운동 후 쥐의 골격근 미세구조를 정상으로 유지하는 효과가 있음을 나타냅니다. 체력 강화 및 피로 회복 효과가 있습니다. Cistanchis는 또한 아질산염에 중독된 쥐의 생존 시간을 크게 연장하고 저산소증과 피로에 대한 내성을 강화했습니다.

extreme fatigue (2)

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키워드: 경두개 직류 자극(tDCS); 경두개 전기 자극(tES); 경두개 자기 자극(TMS); 피질 척수로; 다발성 경화증(MS); 정밀 의학

1. 소개

1.1. MS 피로

다발성 경화증(MS)은 주로 염증 과정에 의해 유발되는 만성 신경퇴행성 질환으로, 중추신경계 전반에 걸쳐 백질과 회백질에서 감지 가능한 탈수초성 병변을 초래합니다[1]. 이 질병의 발병 연령은 일반적으로 20~40세이며 재발 완화형 다발성 경화증(RRMS)으로 알려진 가장 흔한 임상 증상은 며칠 또는 몇 주 동안 지속되는 급성 가역적 신경학적 결손으로 발생합니다. , 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)으로 알려진 질병의 점진적인 진행이 있습니다. 질병의 임상 양상과 단계에 관계없이 만성 피로는 최대 80%의 환자에게 일상 생활을 손상시키는 가장 심각한 증상 중 하나입니다[2]. "중추적, 심리적 및/또는 말초적 요인의 변화로 인한 신체적 및/또는 정신적 성능의 감소"로 정의되는 피로는 진단 평가와 치료 모두에 있어 어려움을 야기합니다. 약물에 국한되어 효과에 대한 증거가 거의 없고 불쾌한 부작용도 나타납니다[5].

1.2. MS 피로 치료에 S1보다 흥분성 신경조절을 적용하는 이유

MS 피로의 기능적 신경 특징을 고려하면[6], 감각운동 네트워크 수준에서 신경 전기 활동의 광범위한 변화에 관한 문헌에 합의가 있습니다[7]. 특히, MS 피로 환자는 휴식 시와 운동 실행 중에 전두엽 영역[12] 및 일차 운동 피질(M1)에서 관찰되는 과잉 활성화 및 과도한 흥분성과 대조적으로 일차 체성감각 및 중추 후 네트워크[8-11]의 고갈된 흥분성을 나타냅니다. [13-15]. 따라서 만성 피로는 변화된 신경 전기 활동으로 인한 수많은 질병 및 증상과 함께 전기 공급을 통해 질병을 치료하는 새로운 종류의 장치인 전기치료제[16,17]를 사용하는 치료 중재에 적합한 표적으로 두드러집니다. 침습적 또는 비침습적 신경조절을 통해서도 전류를 전달할 수 있습니다. 비침습적 방법 중 경두개 직류 자극(tDCS)은 두피에 위치한 전극을 통해 약한 전류를 전달함으로써 넓은 피질 네트워크에 속하는 뉴런의 막 흥분성을 조절할 수 있으며, 궁극적으로 전달 시 피질 흥분성의 변화를 유도할 수 있습니다. 충분한 시간 동안 [18-21]. tDCS는 MS 피로를 치료하는 데 광범위하게 사용되어[22,23], 반복적 경두개 자기 자극(rTMS)과 같은 보다 초점적인 작용 메커니즘을 갖춘 다른 신경생리학적 기술과 관련하여 이 증상의 기저에 있는 기능적 변화를 처리하는 데 적합함이 입증되었습니다. 이 조건에서는 제한적으로 적용할 수 있는 것으로 입증되었습니다[24].

두정엽-전두엽 기능적 연결성을 손상시키는 다발성 경화증 피로의 뇌 전기 활동 특징에 관한 앞서 언급한 문헌에 따라, 우리는 이미 건강한 사람의 피로에 대한 저항력 향상을 달성한 tDCS 스키마를 적용했습니다[25]. Faremus라고 불리는 MS의 피로(다발성 경화증의 피로 완화)[23,26-28].

Faremus는 MRI를 기반으로 양극 전극(35cm2)을 형성하는 문서화된 절차를 통해 전신의 일차 체성감각 영역(S1)을 표적으로 하는 맞춤형 5-일 양극 tDCS(1.5mA, 하루 15분)입니다. 일차 운동 피질(M1)과 중심 전 영역을 자극되지 않은 상태로 남겨두기 위해 중심 고랑의 개별 피질 접힘을 유도했습니다[29-31]. 양측 후두 부위 위의 음극은 이중 영역 전극(7 x 10 cm²) 시각 피질에 대한 억제 효과를 피하기 위해.

feeling light headed and tired all the time

MS의 피로는 다양한 자극 매개변수와 피질 목표를 사용하여 tDCS를 사용하는 다양한 개입 프로토콜의 목표가 되었습니다[32,33]. 이 중에서 등측 전전두엽 피질인 M1과 S1이 가장 많이 연구되었습니다. 그러나 세션 수, 현재 강도 및 기간, 표본 크기 및 결과 측정의 이질성으로 인한 차이로 인해 어떤 tDCS 매개변수가 선호되는지 명확하게 알 수 없습니다. 그럼에도 불구하고 Gianni et al.의 최근 정량적 및 메타 분석 검토 결과는 다음과 같습니다. [23] 주로 신경 전기적 불균형과 관련된 증상에 대한 tDCS 개입과 관련된 클래스 1 RCT에 초점을 맞춘 결과, Faremus 양측 S1 양극 자극은 특히 피로 완화에 일관되게 임상적 효능을 보인 것으로 나타났습니다[23,26-28].

1.3. 반쪽 상동체 사이의 균형은 기능적 능력에 매우 중요합니다

건강한 뇌 기능은 대뇌 간 억제의 핵심 대뇌 메커니즘에 의해 활성화되는 반구 상동 영역 간의 균형에 의존합니다. 이는 대비 강화 및 통합 기능을 지원하는 것을 목표로 하는 서라운드/측면 억제 네트워크에 영향을 미치는 교차 촉진 투영에 의해 구현되는 뇌 기능의 유비쿼터스 기능입니다. 두 반구의 활동 균형을 통해 이루어집니다[34]. 따라서 상동 반구 영역의 활동 사이의 상호 작용은 뇌의 가소성 적응 및 학습 과정을 지원하는 유비쿼터스 구조-기능 메커니즘으로 볼 수 있습니다[35,36]. 그들이 통제하는 신체 부위.

이전에 관찰된 바와 같이, MS 피로 환자는 생리적 흥분-억제 메커니즘의 국지적 변경과 호환되는 전기생리학적 프로필을 표시하며[7,13-15], 이차적이거나 피로 자체를 유발하며, 이는 또한 감각운동 사이의 반구간 기능적 관계의 불균형을 반영합니다. 휴식 중인 영역 [37]과 운동 실행 중 [38-40]. 구조적 실질 변화가 없는 경우 상동 피질 영역 간의 변경된 동적 상호작용으로 피로 증상을 증가시키는 이러한 증거는 MS 피로에서 감각운동 시스템의 주요 기능적 변경을 추가로 뒷받침합니다. 특히 Faremus를 사용한 피로의 발생 및 치료에 관여하는 체성감각 영역은 CST의 기원 중 일부입니다. CST를 구성하는 섬유의 약 60%는 중심전이랑(41)에서 나오고 약 30%는 일차 체성감각 영역[42]과 두정엽 틈[43]에서 나옵니다. 또한, Faremus 치료의 작용 메커니즘에 대한 이전 연구[11]에서는 피로 수준의 감소가 감각운동 네트워크의 핵심 노드(양측 S1 및 M1) 내 기능적 연결의 재균형과 관련되어 있음을 보여주었습니다. 이는 두 개의 상동 M1 영역 사이의 상호작용을 강화하는 것입니다.

이러한 기반을 바탕으로 일차 감각운동 시스템 내의 활성화 패턴을 정상화하는 것을 목표로 하는 Faremus S1 신경 조절의 효과가 TSM 유발 MEP 특징으로 표현되는 전체 중앙-말초 CST 경로를 따라 감지될 수 있다고 예상할 수 있습니다. 44,45].

1.4. 대뇌 피질 척수관 및 MEP 형태학

M1에 대한 단일 펄스 역치상 TMS는 운동 유발 전위(MEP)로서 표면 전극을 사용하여 반대편 근육 수준에서 감지된 척수를 따른 펄스 전파의 결과로 CST의 기능을 평가하는 데 널리 사용됩니다. .

측면 간(지배적 대 비지배적) 상동성을 평가하려는 목표 내에서 체성감각 유발 전위(SEP)[47] 및 필드(SEF)[48, 49] 유발된 반응의 형태를 통해 현재 조사의 MEP. 유사하게, MEP 형태에 대한 최근 대규모 평가[50]와 일치하여 여기서는 Faremus 치료가 왼쪽의 형태 유사성에 의해 평가된 지배적 신체 측면과 비우세 신체 측면 사이의 CST 모집 균형을 어떻게 수정하는지 정량화하는 것을 목표로 했습니다. - 그리고 오른쪽 근육 MEP. 이를 위해 우리는 건강한 지원자[53]에서 이미 사용한 것처럼 두 곡선 사이의 유사성 척도인 Fréchet 거리[51,52]를 사용했습니다.

chronic fatigue syndrome

1.5. 연구 목표

현재의 개념 증명 연구를 통해 우리는 Faremus가 두 CST 간의 상동성을 생리학적 방향으로 수정할 것이라는 작업 가설을 제시합니다. 또한 지배적 CST와 비지배적 CST 모두에 대해 내부 측면과 측면 간 MEP 형태 유사성의 관계를 평가할 것입니다. 단순화를 위해 우세한 CST(즉, 왼쪽 반구에서 오른쪽까지)를 DxDx라고 부르며, 유사하게 내부 측 비우세 CST와 측간 CST에 대해 각각 SnSn 및 DxSn을 사용합니다.

Faremus 치료 전후의 변화의 경우, Faremus 치료로 인한 변화와 피로 증상의 호전 사이에 상관관계가 있는지 테스트해 보겠습니다.

2. 방법

모든 방법은 헬싱키 선언에 따라 수행되었습니다. 윤리 위원회 Lazio1—San Camillo Forlanini는 실험 프로토콜을 승인했습니다(023/CE Lazio1, 2016년 1월 11일). 모든 환자는 등록 전에 사전 동의서에 서명했습니다.

2.1. 연구 설계

현재 개념 증명 연구는 Faremus의 작용 메커니즘에 초점을 맞추고 있으며, 두 개의 독립적인 이중 맹검, 가짜 대조, 교차 무작위 대조 시험(RCT)을 통해 테스트된 효능이 이미 발표되었습니다[26,27]. RCT 결과는 신체적, 인지적, 심리사회적 차원과 함께 만성 피로를 평가하는 21개 항목으로 구성된 검증된 설문지인 수정 피로 영향 척도(IFIS)로 측정한 피로 수준 감소였습니다[54].

MS 피로 완화에 대한 Faremus의 효능에 대한 주요 RCT에 보조적인 본 연구는 Faremus가 CST 상동성에 미치는 영향을 평가합니다(그림 1). 우리는 Faremus 전후의 왼쪽 및 오른쪽 MEP 형태의 유사성을 추정했습니다.

extreme fatigue

TMS 프로토콜은 기준선(T{{0}}; Faremus 전, 첫 번째 tDCS 적용일 및 자극 전) 및 Faremus 후(T1; 8명의 환자에서 TMS가 실행됨) 다섯째 날, 마지막 tDCS 자극 후 4시간을 기다리고, 2명의 환자에서는 다음 월요일, 즉 T0 후 7일에 실행되었습니다. 각 환자는 신체 양쪽에서 TMS로 유도된 MEP를 수집했습니다(그림 1 및 2 참조).

always tired

Mc-Donald 기준[55]에 따라 재발성 MS로 진단되고 다음과 같은 적격성 기준을 준수하는 환자를 모집했습니다.

포함 기준은 다음과 같습니다.

• 연구 전 최소 3개월 동안 질병 활성도에 대한 임상적 또는 방사선학적 증거(NEDA)가 없습니다.

• 확장된 장애 상태 척도(EDSS, Kurtzke 1983)에 의해 추정된 낮은 장애 등급 < 2.5;

• mFIS로 추정된 피로도 > 30.

• 제외 기준은 다음과 같습니다.

• 향정신성 약물(항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항경련제 및 근이완제)에 대한 현재 또는 이전(등록 전 12주 미만) 노출;

• 잠재적으로 피로와 관련된 다른 질환(예: 빈혈 및 임신)의 공존;

• 항피로제 제품에 대한 현재 또는 이전 노출(등록 전 4주 미만);

• 간질 병력

신경과 전문의는 질병 기간과 연간 재발률, EDSS, Beck Depression Inventory(BDI)를 포함한 임상 병력을 수집했습니다.

Faremus 치료(5-맞춤형 S1 전극을 사용한 Day Anodal tDCS)

[26,27]에 자세히 설명된 대로 개별화된 전극(지역 맞춤형 전극, RePE)은 각 환자의 뇌 해부학적 MRI에서 중심 고랑에 맞추고 전신 체성 감각 표현 영역을 대상으로 하도록 형성되었습니다(그림 1). 연속 5일 동안 RePE 양극은 신경 항법 [SofTaxic Neuronavigation System ver.2.0 (www.softaxic.com, EMS, Bologna, Italy)]을 통해 중앙 고랑(전방 5mm, 15 mm 후방), tDCS를 하루 15분 동안 적용하여 RePE 양극(35cm2)과 뇌파 국제 시스템의 Oz 중심에 있는 직사각형 후두 음극에 긴 쪽이 세로 방향으로 1.5mA 전류를 전달했습니다( 10 × 7cm2).

2.2. MEP 수집 및 분석

자극 및 기록 설정

피험자는 조용한 방의 편안한 안락의자에 누워 있었습니다. 오른손과 왼손의 상대 무지근(OP)의 근육 신호(근전도, EMG)는 배-힘줄 몽타주에서 두 개의 표면 전극(2.5cm 간격)에 의해 감지되었습니다. SuperRapid 모듈(The Magstim Company Ltd., Whitland, UK)과 연결된 표준 초점 코일을 통해 단일 펄스 TMS를 수행했습니다. 각 피험자에 대해 우리는 반대편 OP에서 최적의 MEP를 유발하는 코일 위치를 검색하고 국제 표준에 따라 약 50%의 50 microV 진폭 규모에서 MEP를 유발하는 강도로 정의된 운동 휴식 임계값(RMT)을 평가했습니다. 16번의 연속 시도 [56]. TMS는 RMT의 120%로 조정된 강도로 적용되었습니다. TMS 자극은 각 측면에 대해 약 20회 반복을 수집하여 4초에서 6초 사이에서 무작위로 변경되는 펄스 간 간격으로 유도되었습니다[57,58]. 사용 가능한 MEP의 결과는 측면당 평균 18개였습니다.

adrenal fatigue

2.3. MEP 형태 유사성

우리는 Matlab[59]에 구현된 Fréchet 거리 추정을 사용했습니다. Fréchet 거리는 두 지점의 이동 속도가 반드시 균일하지는 않다는 점을 고려하여 두 개의 서로 다른 곡선을 따라 앞으로 이동하는 두 지점을 연결하는 데 충분한 최소 코드 길이를 추정합니다.

두 CST 반체 간의 개별 유사성을 추정하기 위해 오른쪽 18개와 왼쪽 OP MEP 18개 각각 사이의 Fréchet 거리를 평가하여 324 DxSn MEP Fréchet 거리를 얻었습니다. 마찬가지로 내부 추정치는 n=18 및 k=2를 포함하는 (n k )로 구성되어 153개의 Fréchet 거리가 생성됩니다(각 DxDx 및 SnSn에 대해).

2.4. 통계 분석

많은 수의 값을 고려하여 정규성에 대한 Shapiro-Wilk 테스트에 의존하지 않았습니다. 분포를 조사함으로써 우리는 엄청난 수의 이상값을 발견했으며 이러한 이유로 자연 로그 함수를 사용하여 원래 Fréchet 거리 값을 변환했습니다. 가우스 피팅의 개선은 만족스럽지 않았습니다. 따라서 비모수 Wilcoxon 일치 쌍 부호 순위 테스트를 통해 분석이 수행되었습니다.

p < 0.050에서 효과의 유의성에 대한 결과를 보고했습니다.

현재 문헌과 일치하기 위해 우리는 신체 양측의 MEP의 대기 시간 및 진폭과 측면 간 차이를 평가했으며 특히 내부 및 측면 진폭의 변화에 중점을 두고 Faremus가 가설을 테스트했습니다. 생리학적 방향에서 MEP 유사성을 조정하여 두 CST 간의 상동성을 수정합니다.

통계분석은 SPSS 27을 이용하여 수행하였다.

2.5. 데이터 가용성

MEP, Fréchet 알고리즘, 개인 및 임상 익명 데이터는 요청 시 제공됩니다.

3. 결과

피로로 고통받는 MS 환자 10명이 본 연구에 참여했습니다. Faremus 이전에 우려한 후 피로 수준이 감소했습니다(표 1, 쌍 표본에 대한 양측 t-검정, t(9)=2.556, p=0.031). 평균 27% 개선되었습니다. , mFIS 백분율 변화, 즉 Faremus 전후의 mFIS 점수 차이를 이전의 mFIS 점수로 나눈 값입니다(표 1).

mentally exhausted

3.1. 두 CST의 상동성 지표로서 MEP 형태 유사성에 대한 Faremus 효과

비모수 Wilcoxon 단측 부호 순위 테스트(사전 > 사후)는 Faremus 이전(평균 순위=5.414) 측면 간 DxSn Fréchet 거리가 Faremus 이후(평균 순위 {{6)보다 높았음을 나타냅니다. }}.061, Z=1.886, p=0.032; 그림 3A).

covid fatigue