당뇨병 및 만성 신장 질환 환자의 평가 및 관리에 지속적인 혈당 모니터링의 활용 Ⅱ

선진국에서는 당뇨병이 주요 원인이다.만성 신장 질환의 주요 원인(CKD)가 전체의 50%를 차지합니다.말기 신장 질환 발병률. 하락세에도 불구하고미세혈관 및 대혈관 합병증의 유병률, 당뇨병의 신대체요법이 증가하는 추세입니다. 최적의 혈당 조절은 CKD 진행 및 관련 사망 위험을 줄일 수 있습니다. 그러나 진행성 CKD 환자와 투석 중인 환자(G{0}})의 혈당 조절을 평가하는 것은 어려울 수 있습니다. 당화혈색소(HbA1c)와 같은 실험실 바이오마커는 혈액 헤모글로빈의 이상, 철 요법 및 적혈구 생성 자극제의 사용으로 인해 편향될 수 있습니다.만성플로리다폭발요독증으로 인해. 마찬가지로, 당화알부민과 프럭토사민은 비정상적인 단백질 교체로 인해 편향될 수 있습니다. 환자고급 CKD심각한 인슐린 저항성부터'지쳐버린' 베타세포 기능. 또한 신장의 포도당 생성 감소, 인슐린의 빈번한 사용으로 인해 저혈당 위험이 높았습니다.역조절 호르몬의 조절 장애. 연속 혈당 모니터링(CGM) 시스템은 간질에서 혈당을 측정합니다.플로리다몇 분 간격으로 혈당을 측정하고 무증상 저혈당증 및 고혈당증 일탈을 포함하여 보다 신뢰할 수 있는 대체 혈당 평가 방법을 제공합니다. 최근 국제 지침에서는 진행성 CKD 환자에게 CGM 유래 포도당 관리 지수(GMI) 사용을 권장했지만, 이 집단에 대한 데이터는 부족합니다. CGM을 이용하여,CKD 환자현저한 혈당을 경험하는 것으로 밝혀졌습니다플로리다혈액투석(HD) 동안 포도당과 인슐린의 손실로 인한 저혈당증이 있는 증상과 HD 이후 기간에 고혈당증이 뒤따릅니다. 반면, 복막투석 중에 환자는 다음과 같은 혈당 변동을 경험할 수 있습니다.플로리다투석액에서 나온 포도당의 ux. 이러한 바람직하지 않은 포도당 노출과 변동성은 혈당 감소를 가속화할 수 있습니다.잔여 신장 기능. CGM이 CKD 환자 집단의 혈당 모니터링 및 조절의 질을 향상시킬 수 있지만 이를 막기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.fiCGM의 정확성, 최적 모드 및 빈도는 물론 CGM의 비용 효율성 및 사용자 수용성을 확인합니다.고급 CKD 및 투석.

키워드:지속적인 혈당 모니터링,말기 신장 질환(ESKD),투석, 당뇨병, 제2형(인슐린 비의존성) 당뇨병, 당뇨병 신장 질환,당뇨병성 신장병증

소개

당뇨병 신장 질환(DKD)는 현재만성 신장 질환의 주요 원인많은 국가에서 (CKD) 및 말기 신장 질환(ESKD)이 발생합니다. 2014년에 DKD는 선진국에서 ESKD 환자의 50%를 차지했습니다(1). 미국(US)의 데이터에 따르면 심혈관 질환을 포함한 다른 당뇨병 합병증에 비해 ESKD 발생률이 더 느리게 감소하는 것으로 나타났습니다. 미국 신장 등록 기관(US Renal Registry)은 당뇨병으로 인한 ESKD 발병률이 1985년 15%에 비해 2017년에는 최대 47%까지 꾸준히 증가했다고 보고했습니다(2). 홍콩 신장 등록소(Hong Kong Renal Registry)에서는 1998년 이후 신장 대체 요법의 주요 원인이었던 사구체신염을 대체한 환자의 50%에서 당뇨병이 ESKD의 원인이었습니다(3).

당뇨병 및 CKD 환자는 신장 합병증이 없는 환자에 비해 이환율 및 조기 사망 위험이 더 높습니다. 홍콩 당뇨병 ​​등록부(Hong Kong Diabetes Register)에 따르면 CKD 환자는 연령, 체질량지수(BMI), 혈압, 경구 포도당 사용과 같은 요인을 조정한 후 CKD 환자가 비CKD 환자에 비해 모든 원인으로 인한 사망 위험이 63% 더 높았습니다. 저하제(OGLD)(4). CKD 환자는 추정 사구체 여과율(eGFR)이 30 ml/min/1.73m2 미만인 환자의 사망률 중 40-50%를 차지하는 심혈관 사건 위험이 높았습니다. 이러한 과도한 위험은 고혈압 및 이상지질혈증과 같은 동반 질환 요인에 의해 설명될 수 없으며(5) 혈관 석회화, 만성 염증 및 심근 섬유증과 같은 추가 요인에 기인할 수 있습니다(6). CKD 환자는 위험이 증가하고 저혈당증 발병에 더 취약합니다(4). 30명이 넘는 미국 당뇨병 퇴역 군인이 투석으로 전환하는 집단에서 저혈당 관련 입원 빈도는 용량 의존적으로 ESKD 이후 사망률이 더 높은 것과 관련이 있었습니다(7).

최적의 혈당 조절은 CKD의 진행을 지연시키고 당뇨병의 사망률을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 당뇨병 조절 및 합병증 임상시험에서 제1형 당뇨병(T1D) 환자 1,441명이 집중적 또는 기존 인슐린 치료를 받도록 무작위로 배정되었습니다. 미세알부민뇨의 위험은 최소 4년의 추적 관찰 후 집중 치료 그룹에서 34% 감소했습니다(8). 당뇨병 및 혈관 질환에 대한 작용: Preterax 및 Diamicron MR Controlled Evaluation(ADVANCE) 시험 등록제2형 당뇨병을 장기간 앓고 있는 고위험 환자, (T2D), 이들 중 다수는 이전에 합병증의 병력이 있었습니다. ESKD 위험의 시험 중 감소는 총 9.9년의 추적 기간 동안 위험 비율이 0.54(집중 치료 그룹에서 29건, 일반 치료 그룹에서 53건)로 유지되었습니다. ) (9). 8년 동안 지속된 110명의 T2D 환자를 대상으로 한 무작위 대조 연구에서 집중 인슐린 치료는 기존 치료에 비해 신장병의 진행 속도를 감소시켰습니다(10). 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병으로 투석 중인 9,201명의 환자를 포함한 투석 결과 및 실습 패턴 연구(DOPPS)에서 HbA1c와 모든 원인으로 인한 사망률 사이에 U자형 관계가 있었습니다. HbA1c 7~8%를 기준으로 하면 HbA1c 환자의 사망 위험은 38% 증가했습니다. HbA1c 환자의 경우 9% 이상, HbA1c 환자의 경우 21% 증가했습니다.<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy, and 저혈당 위험을 고려(12).

당뇨병 및 CKD 환자의 최적 혈당 관리는 어려울 수 있으며, 특히 진행성 CKD 환자의 경우 더욱 그렇습니다. 그 이유에는 베타세포 기능의 점진적인 감소, 중증 저혈당 위험 증가 및 OGLD 선택의 제한과 함께 인슐린 저항성 증가가 포함됩니다. 실제로, CKD 환자 사이의 혈당 조절의 이질성은 인슐린 분비, 인슐린 저항성, 인슐린의 신장 제거, 신장 포도당 신생합성 및 신장 기능을 포함한 여러 상호 작용 요인 사이의 개인 간 및 개인 내 변이를 나타냅니다. 초기 CKD에서 인슐린 저항성 증가는 대사성 산증, 요독증 독소 및 신장 기능 감소와 관련된 만성 염증에 의해 유발될 수 있습니다(13-16). CKD가 진행됨에 따라 인슐린을 포함한 경구용 포도당 약물(OGLD)의 장기간 혈당 강하 효과는 신장 포도당 생성 감소와 함께 저혈당 위험 증가 방향으로 균형을 이동시킵니다(17, 18). ESKD 환자의 경우 약 30%가 "소진 당뇨병"을 앓고 있었고 인슐린 치료 및 OGLD를 줄이거나 중단해야 했습니다(18). 이러한 환자의 경우 투석을 시작하면 요독 독소를 제거하고 인슐린 감수성을 회복할 수 있습니다. "탈진 당뇨병" 환자는 종종 저용량 인슐린 치료만 필요로 합니다(19). 반면, 투석 요법과 투석액의 포도당 함량은 일상적인 포도당 프로필에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.

혈당 관리를 최적화하는 데 있어 가장 큰 과제 중 하나는 혈당 조절을 정확하게 평가하는 것입니다. 당화혈색소(HbA1c), 프럭토사민 또는 당화알부민과 같은 기존 지표는 진행성 CKD 및 ESKD에서 신뢰성이 떨어질 수 있습니다. 지속적인 혈당 모니터링(CGM)의 출현으로 이는 진행성 CKD 및 ESKD가 있는 당뇨병 환자를 평가하고 관리하는 데 유용한 대안이 될 수 있습니다. 이 서사적 검토의 목적은 CKD 환자에 대한 CGM의 정확성과 유용성에 대한 현재 임상 증거를 요약하는 것입니다. 우리는 CKD에서의 CGM 사용에 대한 임상 보고서, 관찰 연구 및 임상 시험에 관한 문헌을 검토했습니다. 센서 성능의 잠재적인 문제와 투석 요법의 영향으로 인해 우리는 저혈당 및 고혈당 일탈 경향이 있는 까다로운 그룹인 혈액 투석 및 복막 투석 환자의 CGM 사용에 특별한 주의를 기울였습니다.

CKD 혈당 평가의 어려움

ESKD를 포함한 당뇨병 및 CKD 환자의 혈당 상태를 모니터링하는 것은 어렵습니다. 실험실 혈당 지표인 HbA1c는 CKD의 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다. HbA1c의 형성은 혈당과 헤모글로빈 사이의 비효소적 상호작용의 강도와 지속 기간에 따라 달라집니다. 언제든지 환자는 연령이 다르고 포도당에 노출되는 정도가 다양한 적혈구가 혼합되어 있을 수 있습니다. 그러므로 적혈구 생성과 적혈구의 수명을 변경하는 물질은 HbA1c에 영향을 미칠 것입니다. 예를 들어, HbA1c의 상대적 양이 증가하면 적혈구 합성이 감소하기 때문에 철분이나 비타민 B12 결핍으로 인해 HbA1c가 높은 값으로 편향될 수 있습니다. 반면, 철분 요법과 적혈구 회전율 증가와 함께 적혈구생성인자 자극제(ESA)를 사용하면 HbA1c가 낮은 값으로 편향될 수 있습니다(20, 21). 진행성 CKD 환자의 요독 환경은 헤모글로빈의 카바밀화를 자극하여 이온 교환 방법을 사용하는 HbA1c 분석을 방해할 수 있지만 고압 액체 크로마토그래피와 같은 다른 방법을 사용하면 이를 피할 수 있습니다(22).

당화알부민(GA) 및 프럭토사민과 같은 대체 혈당 지표는 CKD에서 자체적인 한계가 있습니다. 세포외 GA는 세포내 헤모글로빈보다 당화에 더 민감합니다(23). 또한 GA는 HbA1c에 영향을 줄 수 있는 CKD 환자에게 자주 사용되는 철 요법 및 ESA와 같은 요인의 영향을 받지 않습니다(21). 알부민의 짧은 반감기로 인해 GA는 2-3주 동안 지속되는 최근 혈당 조절을 반영합니다. 그러나 GA는 알부민 대사에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 알부민 상태가 낮거나 만성 염증으로 인해 단백질 회전율이 증가한 환자의 경우 GA가 거짓으로 낮거나 높을 수 있습니다(24). 단백질 손실이 증가한 복막 투석(PD) 치료를 받은 환자의 경우 GA 값이 실제 혈당을 과소평가할 수 있습니다(25). GA는 실제 분포를 반영하도록 혈청 알부민에 대해 교정될 수 있지만(26), GA는 산화 및 요독 환경뿐만 아니라 진행된 당화 최종 생성물의 신장 제거 감소에 의해 영향을 받을 수 있어 긍정적인 편향을 초래할 수 있습니다(27).

프럭토사민은 알부민과 기타 덜 풍부한 혈청 단백질의 당화에 의해 형성된 케토아민입니다(28). 이 바이오마커는 더 넓은 범위의 당화 단백질을 포함하지만, 프럭토사민은 비정상적인 알부민 대사와 CKD 환자의 단백질 손실 증가로 인해 GA와 유사한 편향을 겪습니다. CKD가 없고 혈청 알부민 수치가 정상인 당뇨병 환자의 경우, 알부민뇨 증가는 낮은 프럭토사민 수치와 관련이 있었습니다. 게다가, 프럭토사민은 면역글로불린과 저분자량 분자의 혈청 수준 변동에 민감합니다(29). CKD 환자의 경우 면역글로불린 수치가 변경된 요독 환경이 프럭토사민 수치에 영향을 줄 수 있습니다(30).

CGM 개요

소개지속적인 혈당 모니터링(CGM)은 CKD 환자의 보다 신뢰할 수 있고 포괄적인 혈당 평가를 위한 대안을 제공합니다. 손가락을 찔러야 하는 불편함 때문에 자가 혈당 측정(SMBG) 준수가 어려운 경우가 많습니다. 중국에서 실시된 조사에서는 환자의 40%만이 권장 SMBG 빈도를 준수했습니다(31). 대부분의 상업적으로 이용 가능한 CGM 장치는 간질액에서 포도당을 측정하기 위해 작은 필라멘트를 피하 조직에 삽입하여 최소 침습적입니다. 농도 구배에 따른 확산으로 인해 간질 포도당과 혈당 사이에는 동적 평형이 있습니다. 간질 포도당은 모세관 작용에 의해 CGM 장치의 필라멘트로 흡수됩니다. 간질 포도당의 농도는 센서(32)의 전기화학 반응에 의해 결정됩니다. 분 단위의 간질혈당 수치는 판독기나 스마트폰 앱과 같은 모바일 장치로 전송되어 표시됩니다.

일반적으로 CGM 시스템은 작동 원리와 임상 용도에 따라 세 가지 범주로 분류될 수 있습니다. 전문 CGM 장치의 경우 판독값은 주로 사용자에게 맹검 또는 맹검 해제될 수 있는 임상 실험 환경에서 의료 전문가의 혈당 평가에 사용됩니다. 실시간 CGM(rt-CGM) 장치는 판독값을 사용자에게 지속적으로 표시하고 저혈당 또는 고혈당 경고 및 추세 예측을 통합할 수 있습니다. 간헐적으로 스캔되거나 플래시되는 CGM 장치는 사용자가 송신기를 스캔할 때만 판독값을 사용자에게 표시합니다(33). 실시간 CGM과 플래시 CGM은 당뇨병의 자가 모니터링을 촉진하기 위해 인기를 얻고 있습니다. 일부 국가에서는 투석 중인 환자를 포함한 제1형 당뇨병 환자와 집중 인슐린 치료를 받는 일부 제2형 당뇨병 환자를 위해 CGM 장치가 공중 보건 시스템에서 상환되거나 자금을 지원받습니다(34).

고급 CKD 및 투석에서 CGM 센서의 성능

CGM 센서의 성능은 다중 간섭을 받을 수 있는 효소 전기화학 반응에 따라 달라집니다(그림 1). 초기 CGM 장치에서는 포도당 산화효소-과산화효소 방법으로 간질 포도당을 검출했습니다(36). 이 방법은 센서의 작은 크기와 빠른 응답 시간으로 인해 일부 CGM 시스템에서 계속 사용됩니다. 그러나 전극을 효소 표면에 부착하려면 전처리가 필요한 경우가 많습니다. 장기간의 화학 반응은 변환기 표면을 오염시키고 전기화학적 반응에 영향을 미칠 수 있습니다(37). 내인성 물질과 외인성 물질 모두 산화효소 과산화효소 반응의 전기화학적 감지를 방해할 수 있습니다.

진행성 CKD 환자의 경우, 저산소증 또는 과산소증은 포도당 산화효소 연쇄 반응이 시작될 때 산소 농도를 변경하여 잘못된 센서 포도당 값을 유발할 수 있습니다(38). 포도당 탈수소효소 또는 포도당 산화효소 방법을 사용하는 혈당측정기의 포도당 판독값을 변경하는 데 있어 헤마토크리트의 영향에 대한 보고가 있었습니다(39). 요산, 요독증과 같은 내인성 물질은 센서 성능에 영향을 미칠 수 있습니다. Ogawaet al. 은 실험실 포도당 헥소키나제 기준과 비교하여 포도당 산화효소 방법을 사용하여 혈당계에 환원제인 요산의 상당한 간섭을 입증했습니다(40). 그러나 요산은 미세 투석 기반 CGM 시스템의 센서 성능을 크게 방해하지 않았습니다(41). ESKD의 CGM 센서 성능에 대한 pH의 영향을 평가하는 전용 연구는 없습니다. 중증 환자의 경우 극단적인 pH<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

외인성 물질 중에서 아스코르브산, 파라세타몰, 자일로스 및 에탄올은 포도당 산화효소 센서를 방해할 가능성이 있습니다. (45, 46) 말토스와 같은 다른 이코덱스트린 대사물질도 피롤로퀴놀린 퀴논(GDH- PQQ) 포도당에 대한 선택성이 부족하기 때문입니다(47). GDH-PQQ 혈당측정기를 사용하면 이코덱스트린 투석액을 사용하는 PD 환자의 혈당 수치가 잘못 상승할 수 있습니다. 반면, 포도당 산화효소 기반 모세혈관 혈당측정기는 대부분 icodextrin의 영향을 받지 않습니다(35). 대부분의 상업적으로 이용 가능한 CGM 시스템은 포도당 산화효소 센서를 사용하지만 이코덱스트린에 의한 CGM 센서의 간섭은 연구되지 않았습니다.

시판되는 효소 기반 CGM 시스템의 성능은 소수의 투석 환자를 대상으로 검증되었습니다. 예를 들어, Yajima et al. 두 CGM 시스템인 Freestyle Libre Pro와 Enlite™ 센서가 탑재된 Medtronic iPro2™의 정확도를 HD를 겪고 있는 환자의 모세혈관 혈당과 비교하여 평가했습니다. Freestyle Libre의 경우 판독값의 49%가 Parkes Error Grid 구역 A에 속했고 51%가 구역 B에 속했습니다. Medtronic Ipro2™ 센서는 판독값의 93%가 구역 A 내에서, 구역 B에서 6.3%로 임상적으로 간주되는 작은 편차를 나타냈습니다. 허용됩니다. MARD(평균 절대 상대차)는 Freestyle Libre의 경우 19.5% ± 13.2%, Medtronic iPro2의 경우 8.1% ± 7.6%였습니다(48). 12명의 혈액투석 환자를 대상으로 Freestyle Libre의 정확도와 모세혈관 혈당을 비교한 3주간의 연구에서 MARD는 ESKD가 없는 사람들보다 더 높은 것으로 나타났습니다(49). 단 한 건의 연구에서만 PD 환자 40명을 대상으로 Enlite™ 센서가 장착된 Medtronic iPro2™의 정확성을 평가했습니다. 모세혈관 혈당과 비교했을 때 MARD는 14%-19%(50)였습니다. 혈액투석 시 Dexcom 센서의 정확성은 진행 중인 시험에서 조사되고 있습니다(NCT04217161). 다양한 투석 요법을 받는 환자의 경우 표준 실험실 분석기로 측정한 값에 대한 센서 포도당에 대한 대규모 평가 연구가 필요합니다.

CKD의 혈당 평가에 CGM 지표 사용

여러 연구에서 HbA1c, 프럭토사민, GA 및 평균 센서 포도당 간의 상관관계를 분석했습니다.다양한 CKD 단계(표 2). 일반적으로 HbA1c와 평균 센서 포도당 값 사이의 상관관계는 CKD 단계 G4-5에서 떨어지는 경향이 있으며, 부분적으로는 철분, ESA 및 혈액 헤모글로빈 사용의 차이로 인해 혼란스럽습니다. Lo와 동료들은 eGFR 30-59 ml/min/1.73m2 환자에서 HbA1c(r= 0.79)와 평균 CGM-포도당의 좋은 상관관계를 보고했지만 감소(r=0.34)했습니다. eGFR이 30ml/min/1.73m2 미만인 참가자(n=43)(51). 당뇨병 환자 25명을 대상으로 한 또 다른 연구에서 저자는 eGFR 환자의 평균 CGM-포도당과 HbA1c 사이에 약한 상관관계(r=0.38)가 있음을 보고했습니다.<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1.73m2 (n=80) 및 다음의 경우 0.76<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c were less reliable (12). (Table 1).

환자가 고혈당증 또는 저혈당증 범위에서 보낸 시간의 비율을 설명하는 시간 범위를 사용하는 것이 더 중요하지는 않지만 동일하게 중요합니다. 2019년에는당뇨병을 위한 첨단 기술 및 치료(ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 및<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10mmol/L),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).

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