백신은 SARS-CoV-2 Omicron에 대해 고도로 보존된 세포 면역성을 유도합니다
Nov 16, 2023
고도로 돌연변이된 SARS-CoV-2 Omicron(B.1.1.529) 변종은 WA1/2020 스파이크 단백질을 인코딩하는 현재 백신에 의해 유발되는 중화 항체 반응의 상당 부분을 회피하는 것으로 나타났습니다1. 세포 면역 반응, 특히 CD8+ T 세포 반응은 아마도 심각한 SARS-CoV-2 감염으로부터 보호하는 데 기여할 것입니다2-6. 여기서 우리는 SARS-CoV-2에 대한 현재 백신에 의해 유도된 세포 면역이 SARS-CoV-2 Omicron 스파이크 단백질에 고도로 보존된다는 것을 보여줍니다. Ad26.COV2.S 또는 BNT162b2 백신을 접종받은 개인은 내구성 있는 스파이크 특이적 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응을 보였으며, 이는 다음을 포함하여 Delta 및 Omicron 변종 모두에 대해 광범위한 교차 반응성을 보였습니다. 중앙 및 효과기 기억 세포 하위 집단에서. Omicron 스파이크 특이적 CD{26}} T 세포 반응 중앙값은 WA1/2020 스파이크 특이적 CD{32}} T 세포 반응의 82~84%였습니다. 이러한 데이터는 중화 항체 반응이 크게 감소했음에도 불구하고 현재 백신이 SARS-CoV-2 Omicron 변종을 사용하여 심각한 질병에 대해 여전히 강력한 보호를 보여준다는 관찰에 대한 면역학적 맥락을 제공합니다7,8.
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최근 연구에 따르면 백신 유발 중화항체(NAbs)가 고도로 돌연변이된 SARS-CoV-2 Omicron 변종1으로 실질적으로 감소하는 것으로 나타났습니다. SARS-CoV-2 Omicron 변종에 대한 백신 유발 세포 면역 반응의 교차 반응성을 평가하기 위해 우리는 백신 접종을 받은 47명의 개인을 대상으로 CD{8}} 및 CD{9}} T 세포 반응을 평가했습니다. 미국 매사추세츠주 보스턴의 아데노바이러스 벡터 기반 Ad26.COV2.S 백신9(Johnson & Johnson; n=20) 또는 mRNA 기반 BNT162b2 백신10(Pfizer; n=27) 1 번 테이블).
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체액성 면역 반응
모든 개인은 역사적으로 SARS-CoV-2 경험이 없었으며 뉴클레오캡시드에 대한 항체 반응도 음성이었습니다(확장 데이터 그림 1). BNT162b2 백신 접종 후 1개월차에 높은 WA1/2020-특이적 pseudovirus NAb 반응을 관찰한 후 8개월차에 급격히 감소했습니다(P < 0.0001, 양측 Mann-Whitney 테스트), 예상대로11,12(그림 1a). Ad26.COV2.S 백신 접종 후 1개월차에 초기에 상당히 낮은 WA1/2020-특정 슈도바이러스 NAb 반응이 있었지만 이러한 반응은 8개월차에 더 지속적이고 지속되었습니다(참조 11,13). 1a). 그러나 두 백신 모두에서 최소한의 교차 반응성 Omicron-특이적 NAb가 관찰되었으며(양측 Mann-Whitney 테스트 모두에서 P < 0.0001)(그림 1a), 이는 추가 부스팅이 없는 경우의 최근 데이터와 일치합니다1. 수용체 결합 도메인 특이적 결합 항체의 반응은 ELISA로 평가되었으며 최소 교차 반응성 Omicron 수용체 결합 도메인 특이적 결합 항체를 사용하여 유사한 경향을 보였습니다(그림 1b, 확장 데이터 그림 2).
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세포 면역 반응
항체 반응과 대조적으로, 풀링된 펩타이드 IFN ELISPOT 분석에 의해 평가된 스파이크 특이적 세포 면역 반응은 Omicron에 대한 실질적인 교차 반응성을 보여주었습니다(확장 데이터 그림 3, 보충 표 1). 다음으로 세포내 사이토카인 염색 분석을 통해 스파이크 특이적 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응을 평가했습니다(확장 데이터 그림 4, 5, 보충 표 1). Ad26.COV2.S는 0.061%, 0.062% 및 {의 평균 스파이크 특이적 IFN CD8+ T 세포 반응을 유도했습니다. {30}}.0백신 후 8개월째에 WA1/2020, Delta 및 Omicron에 대해 각각 51%(그림 2a). BNT162b2는 백신 접종 후 8개월째에 WA1/2020 및 Omicron에 대해 각각 0.028% 및 0.023%의 중간 스파이크 특이적 IFN CD8+ T 세포 반응을 유도했습니다(그림 2a). 이러한 데이터는 중앙값 Omicron 특이적 CD8+ T 세포 반응이 WA1/2020-특이적 CD8+ T 세포 반응과 82~84% 교차 반응했음을 시사합니다(P 값은 유의하지 않았습니다). , 양측 Mann-Whitney 테스트). Ad26.COV2.S에 의해 유발된 스파이크 특이적 IFN CD4+ T 세포 반응은 WA1/2020, Delta 및 Omicron에 대해 각각 중앙값 0.026%, 0.030% 및 0.029%였으며 BNT162b2는 중앙값이었습니다. 8개월차에 WA1/2020 및 Omicron에 대해 각각 0.033% 및 0.027%로, Omicron 특이적 CD{67}} T 세포 반응 중앙값이 WA1/2020-와 교차 반응하는 것이 82~100%임을 나타냅니다. 특정 CD4+ T 세포 반응(P 값은 중요하지 않았습니다. 양측 Mann-Whitney 테스트)(그림 2b). 이러한 데이터는 Omicron에 대한 상당한 CD8+ 및 CD4+ T 세포 교차 반응성을 보여 주지만 반응은 특정 개인에게 더 많은 영향을 미칠 수 있습니다(그림 3a). 스파이크 특이적 IFN 분비, TNF 분비 및 IL-2-분비 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응에 대해서도 상당한 Omicron 교차 반응이 관찰되었습니다(확장 데이터 그림 6). .
그림 1|Omicron에 대한 체액성 면역 반응. Ad26.COV2.S(n=20) 또는 BNT162b2(n=27)로 최종 백신 접종 후 1개월과 8개월에 항체 반응. a 루시퍼라제 기반 슈도바이러스 중화 분석에 의한 중화 항체(NAb) 역가. b, ELISA에 의한 수용체 결합 도메인(RBD) 특이적 결합 항체 역가. SARS-CoV-2 WA1/2020(WA), B.1.617.2(델타), B.1.351(베타) 및 B.1.1.529(Omicron) 변종에 대한 반응을 측정했습니다. 중앙값(빨간색 막대)이 표시되고 수치로 표시됩니다.
대조적으로, 백신을 접종받지 않고 감염되지 않은 개인은 무시할 수 있는 스파이크 특이 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응을 보였습니다(그림 2a, b). 두 시점(R=0 .78, P < 0.0001, 기울기=0.75) 및 BNT162b2 백신(R=0.56 , P < 0.0001, 기울기=0.81), 두 명의 개인이 감지할 수 없는 Omicron 특정 CD를 가지고 있었지만8+ BNT162b2 백신 접종 후 T 세포 반응(그림 3b). 마찬가지로 Omicron 특이적 CD4+ T 세포 반응은 Ad26.COV2.S 백신(R= 0) 모두에 대한 WA1/2020-특이적 CD{34}} T 세포 반응과 상관관계가 있었습니다. 79, P < 0.00{{80}}1, 기울기=0.83) 및 BNT162b2 백신(R {{45 }}.90, P < 0.0001, 기울기=0.88)(그림 3c). Ad26.COV2.S에 의해 유도된 스파이크 특정 IFN CD8+ 및 CD4+ T 세포 중심(CD45RA− CD27+ ) 및 효과기(CD45RA− CD27− ) 메모리 하위 모집단도 광범위한 것으로 나타났습니다. Delta 및 Omicron 변종에 대한 교차 반응성. 8개월째에 CD8+ T 세포 중심 기억 반응은 0.076%, 0.054% 및 0.075%였고, CD8+ T 세포 이펙터 기억 반응은 0.168%, 0.143% 및 0.146%였습니다. CD{{ 77}} T 세포 중심 기억 반응은 WA1/202, Delta 및 Omicron에 대해 각각 0.030%, 0.035% 및 0.038%였으며 CD4+ T 세포 이펙터 기억 반응은 각각 0.102%, 0.094% 및 0.083%였습니다( 그림 4).
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논의
우리의 데이터는 Ad26.COV2.S 및 BNT162b2가 Omicron을 포함한 SARS-CoV-2 변종에 대해 광범위한 교차 반응성 세포 면역을 유도한다는 것을 보여줍니다. 두 가지 서로 다른 백신 플랫폼 기술(바이러스 벡터 및 mRNA)에 대한 이러한 관찰의 일관성은 이러한 발견의 일반화 가능성을 시사합니다. Omicron 특이적 CD8+ 및 CD{10}} T 세포 반응의 광범위한 교차 반응성은 Omicron 특이적 항체 반응의 현저한 감소와 뚜렷한 대조를 이룹니다. 이러한 데이터는 SARS-CoV-2 알파, 베타 및 감마 변종14에 대한 체액성 면역 반응보다 백신 유발 세포 면역 반응의 더 큰 교차 반응성을 보여준 이전 연구와 일치합니다. T 세포 반응은 스파이크 단백질의 여러 영역을 표적으로 하며 이는 Omicron6,14에 대한 대부분 보존된 세포 면역 반응과 일치합니다. Omicron에 대한 CD8+ T 세포 반응의 82-84% 교차 반응성은 Omicron 돌연변이에 기초한 이론적 예측과도 일치합니다. 우리 연구의 한계에는 세포 내 사이토카인 염색 분석에서 보조자극이 있는 고용량의 펩타이드를 사용하고 항원 처리에 대한 돌연변이의 영향을 평가하지 못하는 것이 포함됩니다. 전임상 연구에 따르면 CD{24}} T 세포는 특히 항체 반응이 차선일 때 붉은털원숭이의 SARS-CoV-2에 대한 보호에 기여하는 것으로 나타났습니다5. 지속적인 CD8+ 및 CD4+ T 세포 반응은 감염 및 예방접종 후에도 보고되었습니다2-4,6,11,13,15,16. 바이러스 감염 제거에서 CD{37}} T 세포의 역할을 고려할 때 세포 면역이 심각한 SARS-CoV-2 질병에 대한 백신 보호에 실질적으로 기여할 가능성이 높습니다. 이는 중화 항체 반응을 극적으로 회피하는 Omicron과 특히 관련이 있을 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 Ad26.COV2.S 및 BNT162b2는 남아프리카에서 Omicron 변종으로 인한 입원을 각각 85% 및 70% 보호하는 것으로 나타났습니다7,8. 우리의 데이터는 중화 항체 반응이 크게 감소했음에도 불구하고 현재 백신이 SARS-CoV-2 Omicron 변종으로 인한 심각한 질병에 대해 여전히 강력한 보호를 제공한다는 관찰에 대한 면역학적 맥락을 제공합니다.
그림 2|Omicron에 대한 세포 면역 반응. Ad26.COV2.S(n = 20) 또는 BNT162b2(n = 27)로 최종 백신 접종 후 1개월과 8개월에 T 세포 반응. a, b, 세포내 사이토카인 염색 분석에 의한 풀링된 펩타이드 스파이크 특이적 IFN CD{10}} T 세포 반응(a) 및 CD{11}} T 세포 반응(b). SARS-CoV-2 WA1/2020, B.1.617.2(Delta) 및 B.1.1.529(Omicron) 변종에 대한 반응을 측정했습니다. 백신 접종을 받지 않은 감염되지 않은 5명의 개인에 대한 반응도 표시됩니다. 특정 값에서 미디어 배경을 뺍니다. 중앙값(빨간색 막대)이 표시되고 수치로 표시됩니다.
그림 3|변종 특이적 및 WA1/2020-특이적 세포 면역 반응의 상관관계.a, Omicron 대 WA1/2020 CD8+(상단) 및 CD4+(하단) T 세포 반응의 비율 개인 참가자. b, c, 로그 WA1/2020-특이적 CD8+ T 세포 반응(b) 및 CD4+ T 세포 반응(c)에 대한 로그 델타 특이적 및 Omicron 특이적 상관 관계 세포내 사이토카인 염색 분석. 선형 회귀 상관관계에 대한 조정되지 않은 양측 P 및 R 값이 표시되고, 가장 적합한 선과 기울기가 표시됩니다.
그림 4|Omicron에 대한 세포 면역 기억 하위 집단. 풀링된 펩타이드 스파이크 특이적 IFN CD8+ 및 CD4+ 중심 기억(CD45RA− CD27+ ) 및 효과기 기억(CD45RA− CD27− ) 수개월에 걸친 세포내 사이토카인 염색 분석에 의한 T 세포 반응 Ad26.COV2.S(n=20)로 최종 백신 접종 후 1 및 8. SARS-CoV-2 WA1/2020, B.1.617.2(Delta) 및 B.1.1.529(Omicron) 변종에 대한 반응을 측정했습니다. 중앙값(빨간색 막대)이 표시되고 수치로 표시됩니다.
온라인 콘텐츠
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모든 방법, 추가 참조, Nature Research 보고 요약, 소스 데이터, 확장 데이터, 보충 정보, 감사의 말, 동료 검토 정보 저자 기여 및 경쟁 이해관계에 대한 세부정보 데이터 및 코드 가용성에 대한 설명은 https://doi.org/10.1038/s41586-022-04465-y에서 확인할 수 있습니다.
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